一种具有胃黏膜损伤保护作用的组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于中药技术领域，具体涉及一种具有胃粘膜损伤保护作用的组合物及其制备方法。


背景技术：

2.随着现代社会生活节奏的加快，人们承受社会、心理和工作的压力越来越大导致胃黏膜疾病的发生率相应增高。而快节奏的生活方式，紧张的工作和学习，以及过度饮酒等导致胃黏膜损伤的常见原因。作为一种世界性疾病，无论在发达国家，还是在发展中国家，其发病率都居高不下。据报道，在我国社会人口中，超过10％的人患胃溃疡，约25％的人患有各种胃炎，全国胃病患者总人数将近3亿人。
3.胃黏膜防御机制是一个多角度、多层次、多性质的复杂体系，主要分为四级。第一级防御是黏液
‑
碳酸氢盐
‑
磷脂屏障，第二级则是由粘膜上皮细胞构成的胃黏膜屏障，第三级防御依靠粘膜微循环，粘膜免疫系统则构成了第四级防御。此外，还有胃黏膜的自我修复、胃黏膜血流等其他防御。从中医角度分析胃粘膜损伤病机为：中气不足则会至纳运失常，生化之源缺乏，使得气机舒展不畅，积而久之会导致脉络自痹，血气运行受阻，从而导致胃失濡养，进一步发展就会变生肠化、癌变等。
4.目前市场上针对胃粘膜损失治疗药物有制酸剂(碳酸氢钠等)，胃粘膜保护剂(前列腺素及其衍生物、铝剂、铋剂、替普瑞酮、伊索拉定、瑞巴派特等)，抗幽门螺旋菌药物等。但这些药物多有副作用，长期服用人体易出现耐受，疗效下降，存在反复发作，治标不治本的问题，而中药以养护为主，重疗养，治标且治本。因此，寻找高效的具有胃黏膜损伤保护作用的中药组合物成为一个重要和迫切的任务。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种对胃粘膜损伤有保护作用的中药组合物及其制备方法和应用，该中药组合物对胃粘膜损伤具有显著的作用，无毒副作用。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.一种具有胃粘膜损伤保护作用的组合物，以重量份计，由以下组分组成：
8.组分重量份数猴头菇提取物50
‑
70份羊肚菌提取物40
‑
60份白及提取物30
‑
50份佛手提取物20
‑
40份沙棘油260
‑
340份蜂蜡10
‑
30份
9.进一步的，上述具有胃粘膜损伤保护作用的组合物，以重量份计，由以下组分组成：
10.组分重量份数猴头菇提取物55
‑
65份羊肚菌提取物45
‑
55份白及提取物35
‑
45份佛手提取物25
‑
35份沙棘油280
‑
320份蜂蜡15
‑
25份
11.进一步的，上述具有胃粘膜损伤保护作用的组合物，以重量份计，由以下组分组成：
12.组分重量份数猴头菇提取物58
‑
62份羊肚菌提取物47
‑
53份白及提取物37
‑
43份佛手提取物28
‑
32份沙棘油290
‑
310份蜂蜡17
‑
23份
13.作为优选，在本发明的一个实施方案中，一种具有胃粘膜损伤保护作用的组合物，以重量份计，由以下组分组成：
14.组分重量份数猴头菇提取物60份羊肚菌提取物50份白及提取物40份佛手提取物30份沙棘油300
‑
310份蜂蜡20
‑
25份
15.作为优选，在本发明的另一个实施方案中，一种具有胃粘膜损伤保护作用的组合物，以重量份计，由以下组分组成：
16.组分重量份数猴头菇提取物60份羊肚菌提取物50份白及提取物40份佛手提取物30份沙棘油305份蜂蜡22份
17.上述组合物中猴头菇提取物、羊肚菌提取物、白及提取物、佛手提取物可以由陕西嘉禾生物科技股份有限公司提供，也可以采用其他提取方法制备。
18.所述的组合物，其剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、口服液，优选软胶囊剂。
19.本发明另一方面是提供上述具有胃粘膜损伤保护作用的组合物的制备方法。
20.一种具有胃粘膜损伤保护作用的组合物的制备方法，包括如下步骤：
21.1)按重量分别取猴头菇提取物50
‑
70份、羊肚菌提取物40
‑
60份、白及提取物30
‑
50份、佛手提取物20
‑
40份、混合均匀，备用。
22.2)加热配制胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水。
23.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油260
‑
340份、蜂蜡10
‑
30份混合均匀。
24.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.1
‑
0.5g，制备得到中药软胶囊。
25.进一步的，所述的步骤4)中，每个软胶囊中芯材重量优选0.2g。
26.本发明的对胃粘膜损伤有辅助保护功能的中药组合物中，各组分的药理作用如下：
27.猴头菇为齿菌科植物猴头菌hericium erinaceus(bull.ex fr.)pers.的子实体，是一种名贵的食、药兼用菌。性平，味甘，归脾、胃经，具有补益脾胃、软坚化瘕的功效，含有有机酸及其酯、皂甙类、糖类等多种成份，用于胃及十二指肠溃疡，神经衰弱，乙型肝炎，慢性胃炎，消化道肿瘤。现代药理研究表明，猴头菇多糖能增加胃膜黏膜血流量,从而治疗应激性胃黏膜损伤。并且对胃黏膜组织中的多种因子产生了催化加强作用,进而增强防御能力,起到保护胃黏膜、抗溃疡的目的。猴头菇可减少冰醋酸造成慢性胃粘膜损伤模型的胃溃疡面积、体积，提示猴头菇提取物对胃粘膜损伤有辅助保护作用。猴头菇子实体多糖能降低乙醇所致胃粘膜损伤指数、降低消炎痛所致胃溃疡指数、降低醋酸所致胃溃疡指数，同时提高胃液ph值，降低胃蛋白酶活力。以上结果说明猴头菇子实体多糖及菌丝体多糖对幽门结扎致大鼠急性溃疡及乙酸致大鼠慢性溃疡具有明显的抑制作用，对乙醇和消炎痛所致胃粘膜损伤有保护作用，同时能降低胃酸、胃蛋白酶活性，对慢性胃粘膜损伤有保护作用。
28.羊肚菌是一种珍稀食用菌品种,因其菌盖表面凹凸不平、状如羊肚而得名。《新华本草纲要》记载羊肚菌有和胃消食，化痰理气的功能。现代医学研究表明，羊肚菌水提液对幽门结扎胃溃疡模型、乙酸灼烧胃溃疡模型、乙醇致胃溃疡模型和水浸应激胃溃疡模型均有明显的效果，溃疡指数(面积)的降低，胃液量的减少说明羊肚菌水提液对由胃酸、化学性和应激条件引起的胃溃疡均有很好的治疗和预防作用。此外，研究证实羊肚菌水提液既能加强正常小鼠胃肠蠕动，有类似胃肠促动药的作用，又能抑制小鼠因新斯的明负荷引起的胃肠功能亢进。
29.白及为兰科植物白及bletilla striata(thunb.)reichb.f.的干燥块茎。归肺、肝、胃经，具有活血止血、生肌护膜的功效。白及的化学成分主要有糖苷类、双苄类、菲类、醌类、联苯类、二氢菲类、花青素、甾体、三萜、酚酸类等。现代药理实验研究证明，白及可减轻阿司匹林致大鼠胃溃疡模型，乙酸性胃溃疡，幽门结扎性溃疡，实验性胃溃疡大鼠胃粘膜的损伤。白及多糖对大鼠乙酸性胃溃疡有明显治疗作用，其治疗机制与增强胃粘膜抗氧化能力，抑制自由基生成，促进溃疡局部胃粘膜上皮细胞增生，加强损伤组织修复。临床试验表明，白及显著调节患者的红细胞沉降率及c反应蛋白水平，对溃疡性结肠炎患者具有免疫调节作用；白及当归粉具有止血养血、抗菌消炎及镇痛的作用，治疗上消化道出血的效果显著。以上结果表明，白及具有收敛、止血、生肌、散结逐腐的功能,胃溃疡患者因其溃疡处黏膜屏障已被破坏,而白及因具有高黏性,易在胃内形成一定厚度的膜状物,附着在溃疡面上,阻止胃酸、胃蛋白酶及其他理化因素对溃疡的进一步侵袭,有利于溃疡的愈合及修复,
同时发挥其收敛、止血、生肌疗效。
30.佛手芸香科柑橘属植物，根、茎、叶、花、果均可入药，辛、苦、甘、温、无毒；入肝、脾、胃三经，有理气化痰、止呕消胀、舒肝健脾、和胃等多种药用功能。佛手当中含有的特有物质佛手挥发油和黄酮类物质可以促进胃黏液的增加，保持胃酸的平衡，从而抑制胃溃疡的形成。
31.沙棘油含有不饱和脂肪酸、多种维生素、微量元素等具有很高的营养价值。现代研究表明沙棘籽油对四氯化碳引起的肝损伤具有保护作用,还可通过刺激近端小肠释放多种胃肠激素的综合作用来保护胃黏膜。
32.本发明的中药组合物，可以添加包括糊精、麦芽糊精、β
‑
环状糊精、可溶性淀粉、赤藓糖醇、罗汉果甜苷、异麦芽酮糖醇等的一种或者几种作为辅料，并按照现代中药产品或者食品的生产方法制备成为片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、散剂、丸剂或者口服液等形式的产品。
33.与现有技术相比，本发明根据中医药理论，针对病机脾胃中气不足，气血不畅，创造性地将猴头菇提取物、羊肚菌提取物、白及提取物、佛手提取物形成中药组合物，方中猴头菇提取物补益脾胃，尤善入于脾胃经，为君药。羊肚菌和胃消食，化痰理气；白及收涩生肌，散结逐瘀，二者消食化积、生肌逐腐、理气散结，共为臣药，增加胃粘膜的流血量，促进供氧，增强抵抗力，并使胃粘膜血行通畅使机体气血舒畅。佛手为佐药，具有行气、补肝、暖胃、健脾、止呕等功效，其性柔和而又不乏力度，兼治肝脾而不伤正，在本方中灵活得宜，发挥良好的佐辅之功。
34.本发明的中药组合物对胃粘膜损伤的治疗效果明显优于与单一的猴头菇提取物或者其他组分组合物的治疗效果，具有意想不到的技术效果。
35.本发明提供具有胃粘膜损伤保护作用的作用明显，无毒副作用：(1)小鼠急性毒性试验:最大耐受量法试验结果显示，本发明提供的药物组合物对两种性别小鼠的mtd均大于20.0g/kg.bw；根据急性毒性分级标准，该样品属无毒级。(2)遗传毒性试验：ames试验结果为阴性；小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果为阴性；小鼠精子畸变试验结果为阴性；大鼠30d喂养试验结果表明该样品30d喂养对大鼠各项观察指标未见毒性作用。
具体实施方式
36.本发明公开了一种具有胃粘膜损伤保护作用的组合物及制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合中药的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
37.为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本技术中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
38.以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
39.本技术所使用的猴头菇提取物、羊肚菌提取物、白及提取物、佛手提取物均由陕西
嘉禾生物科技股份有限公司提供。也可以采用本发明制备例的方法制备。
40.制备例1：猴头菇提取物
41.1)取干燥猴头菇，粉碎，过120目筛，得猴头菇干燥粉末；
42.2)将猴头菇干燥粉末加入去离子水中煮沸30
‑
45min，煮沸过程中不断搅拌，离心，分离上清液a；
43.3)向沉淀物中加入去离子水煮沸30
‑
45min，煮沸过程中不断搅拌，离心，分理出上清液b；
44.4)将上清液a和上清液b混合并浓缩，冷冻干燥以获得猴头菇提取物。
45.制备例2：羊肚菌提取物
46.1)取羊肚菌，将其洗净烘干，粉碎过100目筛，得粉末，向粉末中加入0.1
‑
1％粉末重量的5`
‑
磷酸二酯酶液，于50℃，ph值为5
‑
6的条件下酶解2h，然后灭酶处理，过滤，得羊肚菌第一酶解液和第一滤渣；
47.2)向第一滤渣中加入1
‑
5％第一滤渣重量的木瓜蛋白酶液，于45℃，ph值为4.5
‑
5.5的条件下酶解1.5h，然后灭酶处理，过滤，得羊肚菌第二酶解液和第二滤渣；
48.3)再向第二滤渣中加入0.1
‑
0.5％第二滤渣重量的5`
‑
磷酸二酯酶液，于50
‑
55℃，ph值为6
‑
7的条件下酶解2h，然后灭酶处理，过滤，得羊肚菌第三酶解液，
49.4)将三种酶解液混合并冷冻干燥，制得羊肚菌提取物。
50.制备例3：白及提取物：
51.将白及粗品粉碎，过80
‑
100目筛，称取过筛后的白及粉末加入8
‑
10倍质量的95％乙醇回流提取3
‑
5次，每次提取0.5
‑
1h，合并提取液后冷冻干燥，得干燥粉末状的白及提取物。
52.制备例4：佛手提取物：
53.1)浸泡：取佛手干燥果实，中药粉碎机粉碎成粉末，以80％乙醇作为提取溶剂，按照料液比为1：20，浸泡一周。
54.2)冷冻干燥：将浸泡后的样品抽滤取出滤液，冷冻干燥，得到佛手提取物。
55.实施例1：组合物
56.一、组成：
57.组分份数备注猴头菇提取物60份制备例1羊肚菌提取物50份制备例2白及提取物40份制备例3佛手提取物30份制备例4沙棘油305份
‑
蜂蜡22份
‑
58.二、制备方法：
59.1)按重量分别取猴头菇提取物60份、羊肚菌提取物50份、白及提取物40份、佛手提取物30份、混合均匀，备用。
60.2)加热配置软胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水。
61.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油305份、蜂蜡22份混合均匀。
62.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.2g，制备得到中药软胶囊。
63.实施例2：组合物
64.一、组成：
65.组分份数备注猴头菇提取物50份陕西嘉禾生物羊肚菌提取物40份陕西嘉禾生物白及提取物30份陕西嘉禾生物佛手提取物20份陕西嘉禾生物沙棘油260份
‑
蜂蜡10份
‑
66.二、制备方法：
67.1)按重量分别取猴头菇提取物50份、羊肚菌提取物40份、白及提取物30份、佛手提取物20份、混合均匀，备用。
68.2)加热配制胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水；.
69.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油260份、蜂蜡10份混合均匀。
70.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.2g，制备得到中药软胶囊。
71.实施例3：组合物
72.一、组成：
73.组分份数备注猴头菇提取物60份制备例1羊肚菌提取物48份制备例2白及提取物42份制备例3佛手提取物30份制备例4沙棘油298份
‑
蜂蜡22份
‑
74.二、制备方法：
75.1)按重量分别取猴头菇提取物60份、羊肚菌提取物48份、白及提取物42份、佛手提取物30份、混合均匀，备用。
76.2)加热配制胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水.
77.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油298份、蜂蜡22份混合均匀。
78.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.3g，制备得到中药软胶囊。
79.实施例4：组合物
80.一、组成：
81.组分份数备注猴头菇提取物60份制备例1羊肚菌提取物53份制备例2白及提取物37份制备例3佛手提取物28份制备例4
沙棘油302份
‑
蜂蜡20份
‑
82.二、制备方法：
83.1)按重量分别取猴头菇提取物60份、羊肚菌提取物53份、白及提取物37份、佛手提取物28份、混合均匀，备用。
84.2)加热配制胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水.
85.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油302份、蜂蜡20份混合均匀。
86.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.4g，制备得到中药软胶囊。
87.实施例5：组合物
88.一、组成：
89.组分份数备注猴头菇提取物58份陕西嘉禾生物羊肚菌提取物53份陕西嘉禾生物白及提取物43份陕西嘉禾生物佛手提取物28份陕西嘉禾生物沙棘油290份
‑
蜂蜡23份
‑
90.二、制备方法：
91.1)按重量分别取猴头菇提取物58份、羊肚菌提取物53份、白及提取物43份、佛手提取物28份、混合均匀，备用。
92.2)加热配制胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水.
93.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油290份、蜂蜡23份混合均匀。
94.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.5g，制备得到中药软胶囊。
95.实施例6：组合物
96.一、组成：
97.组分份数备注猴头菇提取物62份制备例1羊肚菌提取物47份制备例2白及提取物37份制备例3佛手提取物32份制备例4沙棘油310份
‑
蜂蜡17份
‑
98.二、制备方法：
99.1)按重量分别取猴头菇提取物62份、羊肚菌提取物47份、白及提取物37份、佛手提取物32份、混合均匀，备用。
100.2)加热配制胶囊壁材，原料为明胶、甘油、水.
101.3)将步骤1)所得中药粉和沙棘油310份、蜂蜡17份混合均匀。
102.4)压制软胶囊：每个软胶囊中芯材重量为0.2g，制备得到中药软胶囊。
103.对比例1：组合物
104.一、组成：
105.组分份数备注猴头菇提取物60份制备例1沙棘油305份
‑
蜂蜡22份
‑
106.二、制备方法：同实施例1。
107.对比例2：组合物
108.一、组成：
109.组分份数备注猴头菇提取物60份制备例1羊肚菌提取物50份制备例2沙棘油305份
‑
蜂蜡22份
‑
110.二、制备方法：同实施例1。
111.对比例3：组合物
112.一、组成：
113.组分份数备注猴头菇提取物60份制备例1白及提取物40份制备例3佛手提取物30份制备例4沙棘油305份
‑
蜂蜡22份
‑
114.二、制备方法：同实施例1。
115.实施例7：本发明组合物对酒精造成的胃粘膜损伤保护作用的评价
116.1、材料和方法
117.1.1受试物：实施例1
‑
6的组合物，对比例1的猴头菇提取物，对比例2
‑
3的组合物。
118.1.2实验动物：spf级sd大鼠，雄性，体重180
‑
220g。
119.1.3实验方法：采用急性胃粘膜损伤酒精模型
120.1.3.l剂量分组及受试样品给予时间：实验设实施例1
‑
6组、对比例1
‑
3组、空白对照组和模型对照组，共11组，每组10只动物，每日灌胃1次，灌胃体积为l.0ml/100g，连续30天，空白对照组、模型对照组给予等体积生理盐水。
121.1.3.2实验操作：各组灌胃30天后，全部动物严格禁食24h(不禁水)，也不给予受试物，除空白对照组外，所有试验组动物给予无水乙醇1.0ml/只，1h后处死动物，暴露完整胃，结扎幽门，灌注适量10％甲醛溶液，固定20min，然后沿胃大弯剪开，洗净胃内容物，展开胃粘膜，用游标卡尺测量出血点或出血带的长度和宽度。评分标准为：胃损伤积分＝出血点个数 出血带长度 出血带宽度
×
2(因宽度所代表损伤的严重性远较长度大，故双倍积分)。
122.1.4数据处理：用多个实验组和对照组间均数的两两比较方法进行统计。
123.2、结果：实验结果见表1。
124.表1：本发明组合物对酒精造成的胃粘膜损伤结果表
125.实验组动物只数胃损伤评分空白对照组100.00
±
0.00模型对照组1027.73
±
5.59实施例11015.73
±
5.66**
##
实施例21015.12
±
5.00**
##
实施例31016.94
±
5.69**
#
实施例41017.43
±
5.27**
#
实施例51018.45
±
6.34**
#
实施例61018.47
±
5.02**
#
对比例1组1022.92
±
6.99*对比例2组1022.36
±
5.49*对比例3组1022.12
±
5.11*
126.注：*p<0.05；**p<0.01与模型对照组比较，
127.#
p<0.05，
##
p<0.01，与对比例1比较。
128.结论：用急性胃粘膜损伤模型评价了本发明药物组合物对胃粘膜损伤保护的作用，结果显示，与模型对照组相比，本发明提供的药物组合物能显著的减少胃粘膜损伤，具有非常显著的差别(p<0.01)；与对比例1单独使用猴头菇提取物相比，本发明提供的药物组合物能显著的减少胃粘膜损伤，具有显著的差别(p<0.05)或非常显著的差别(p<0.01)。表明本发明提供的药物组合物对胃粘膜损伤有保护作用，猴头菇提取物、羊肚菌提取物、白及提取物、佛手提取物等具有协同作用，显著的减少胃粘膜的损伤。
129.实施例8：人体试食试验
130.1、试食试验对象：选择浅表性胃炎患者为受试对象，诊断标准为：病程迁延，有不同程度的消化不良、上腹痛、烧心、嗳气、反酸、腹胀等临床症状，可有上腹部轻度压痛。根据受试者的症状轻重随机分为实施例1组、对照组，分组时兼顾考虑病程、年龄、性别等因素，各组均采用自身对照及两组间对照设计。试验结束时资料齐全的的效例数共103例，其中本发明药物组合物组51例，对照组52例。
131.2、试验方法：受试者要受试期间保持平日的生活和饮食习惯，本发明药物组合物组服用实施例1制备的样品，每日2次，每次3例(0.5g/粒)，对照组服用胃吉安胶囊(济南桐君山生物工程有限公司)，每次2次，每次4粒，连续服用1个月。
132.3、评价指标
133.3.1症状积分：胃痛、嗳气、反酸、腹胀、食欲不振、少食等临床症状。按症状轻重统计积分(重症3分，中度2分，轻度1分)。
134.症状轻重分级表
[0135][0136]
4、结果
[0137]
(1)本发明药物组合物组与对照组的症状积分、病程、年龄、性别、血压无显著性差异，组间均衡可比。
[0138]
(2)对试食者精神、睡眠、饮食、大小便情况进行了问诊调查、两组试食前后一般情况比较均无显著性差异。
[0139]
(3)试食前后本发明药物组合物组和对照组症状积分情况见表2，试食前两组积分无显著性差异，试食后本发明药物组合物组和对照组积分差异显著(p<0.05)，本发明药物组合物试食前后积分自身比较有显著性差异(p<0.05)，积分下降显著好于对照组。
[0140]
表2：试食前后症状积分变化
[0141][0142]
注；*p<0.05，与试食前比较；
#
p<0.05，与对照组比较。