专利名称：新的噻唑烷酮衍生物含有这些衍生物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明是关于新的通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，
其中，R表示氢或C1-4烷基;Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
通式(Ⅰ)化合物具有有效的抑制胃酸分泌的作用。由于患有胃或十二指肠溃疡的病人的数量无论从相对还是绝对意义上都在不断增加，所以这些化合物具有很高的治疗价值。
结构上类似于通式(Ⅰ)并起着类似的抑制胃酸分泌作用的化合物已经公开于匈牙利专利说明书198，915中。由于连在芳核上的它们的取代基的性质使本发明范围内的化合物基本上不同于已知物质。
根据本发明的另一方面，提供了通式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其中R表示氢或C1-4烷基;Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基，该方法包括使通式(Ⅱ)化合物与2-噻唑烷酮反应，
其中R和Y如上所定义，X代表卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
本发明的方法的反应是在溶剂中，优选在C3-8酮如甲基异丁基酮，或在含水的酮，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在酸结合剂的存在下，优选在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行的。在用水滤出或洗去无机沉淀物之后，由反应所得到的产品经过滤而分离，或除去溶剂之后，将产品通过重结晶或柱色谱法提纯。
用作起始化合物的2-噻唑烷酮为已知的，并且可以按照文献(J.Am.Chem.Soc.，78，5349(1956);和J.Chem.Soc.1952，3094〕制备出来。
对于通式(Ⅱ)化合物，含X为卤素的物质是市场上可买到的精细化学药品(参看Aldrich的有关目录单);含X为甲磺酰氧基的物质可以用匈牙利专利说明书163，399中描述的方法由相应的醇来制备。
基于药理学的研究，3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮是通式(Ⅰ)这类化合物的一个突出的代表。该化合物对所谓Shay的鼠〔ShayGastroenterolagy 5，43(1945)〕显示出抑制胃酸分泌的作用，其口服的ED50值为1.7mg/kg。该化合物甚至对消炎痛诱发的胃溃疡也是有效的，其口服的ED50值为1.2mg/kg;它对含酸乙醇诱发的胃损伤也是有效的〔RobertGastroenterology 77，761(1979)〕，即它显示出所谓的细胞保护作用，其口服的ED50值为3.7mg/kg。
基于我们的初步研究，上述本发明的化合物被预期的人的日剂量为每个病人10-100mg。
本发明的新化合物的制备通过下文所述的一般方法来加以说明将0.033mol卤代甲苯或通式(Ⅱ)的苯甲醇甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的衍生物加到含有3.09g(0.03mol)的2-噻唑烷酮，11.2g的碳酸钾，1.8g的碳酸氢钾，0.5ml的水和30ml甲基异丁基酮的混合物中，然后在回流下使混合物沸腾，直到起始原料2-噻唑烷酮完全消耗为止，这是通过薄层色谱法(TLC)用10∶3∶1的苯/甲醇/冰醋酸为展开系统来监测的。冷却下来之后用30ml水将反应混合物搅拌30分钟。最后把剩下的不溶部分过滤掉，用水洗，干燥并通过重结晶来纯化。第二代滤液可以用下列方法进行再分离在水作用下出现两个清晰的相时，分离出有机相，用30ml水洗，将有机相干燥并蒸发。残余物用柱色谱(用Kieselgel 60，230-400目，用三氯甲烷或乙酸乙酯作洗脱液)或重结晶来纯化。
如上所述制备的化合物及其最重要的特征概括在表Ⅰ中，这些实例对本发明的范围没有任何限制。
在表Ⅰ中所列举的化合物的化学名称如下1)3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮2)3-(4-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮3)3-(3-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮4)3-(1-苯基-1-乙基)-2-噻唑烷酮5)3-(3-苯氧基苯基甲基)-2-噻唑烷酮6)3-(4-苄氧基苯基甲基)-2-噻唑烷酮7)3-(4-三氟甲基苯基甲基)-2-噻唑烷酮8)3-(2-三氟甲基苯基甲基)-2-噻唑烷酮9)3-(3-三氟甲基苯基甲基)-2-噻唑烷酮表Ⅰ化合物 实验式 产率 熔点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) Cm-1ppm1. C11H10N2OS 52 116-117 2240 3.2-3.9/m，4H，2CH2/(乙醇) 1665 4.8/s，2H，CH2/218，26 1250 7.6/m，4H，ArH/2. C11H10N2OS 45 84-85 2240 3.2-3.8/m，4H，2CH2/(乙醇) 1665 4.6/s，2H，CH2218，26 1410 7.6/q，4H，ArH/
表Ⅰ(续)化合物 实验式 产率 熔点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) Cm-1ppm3. C11H10N2OS 48 77-78 2240 3.1-3.8/m，4H，2CH2/(异丙醇) 1670 4.5/s，2H，CH2/750 7.6/s，4H，ArH/4. C11H13NOS 44 油＊1665 1.5/d，3H，CH3/1405 2.9-3.7/m，4H，2CH2/207，28 1240 5.4/q，1H，CH/788 7.3/s，5H，ArH/5. C16H15NO2S 42 54-55 1660 3.0-3.7/m，2H，2CH2/1250 4.5/s，2H，CH2/285，36 782 6.7-7.5/m，9H，ArH/
表Ⅰ(续)化合物 实验式 产率 溶点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) Cm-1ppm6. C17H17NO2S 61 98-99 1660 2.9-3.6/m，4H，2CH2/1252 4.4/s，2H，CH2/299，38 788 5.0/s，2H，CH2/760 7.1/q，4H，ArH/7.4/s，5H，ArH/7. C11H10F3NOS 73 41-45 1665 3.0-37/m，4H，2CH2/1330 4.6/s，2H，CH2/1240 7.5/q，4H，ArH/8. C11H10F3NOS 56 41-45 1670 3.1-3.7/m，4H，2CH2/1417 4.7/s 2H，CH2/1311 7.2-7.8/m，4H，ArH/
表Ⅰ(续)化合物 实验式 产率 熔点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) cm-1ppm9. C11H10F3NOS 61 油＊1673 3.1-3.7/m，4H，2CH2/1408 4.6/s，2H，CH2/1331 7.6/s，4H，ArH/＊用三氯甲烷作洗脱液通过柱色谱来纯化。
用下述非限制性的实施例对本发明加以详细说明。
实施例13-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮的制备将含有3.09g(0.03mol)的2-噻唑烷酮，11.2g(0.081mol)的碳酸钾，1.8g(0.018mol)的碳酸氢钾，0.5ml(0.027mol)的水和6.47g(0.033mol)的2-溴甲基苯基氰的混合物在30ml的甲基异丁基酮中回流5小时，然后冷却下来。加入30ml水之后将混合物搅拌30分钟，将不溶的沉淀物滤出，每次用10ml水洗涤两次，并干燥。用20ml乙醇重结晶4.71g粗产物，同时用活性炭纯化后，得到3.39g(51.8%)白色晶状标题化合物，m.p116-117℃。
实施例2含有3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮作为活性成分的药物组合物的制备成分 g3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮 40乳糖 80淀粉 67滑石粉 6聚乙烯吡咯烷酮 4硬脂酸镁 2胶体硅酸 1由上述组合物可以制成1000片直径为8mm每片重量为200mg的药片。
权利要求
1.通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基、三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
2.3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮。
3.一种制备通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物的方法
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基，该方法包括使通式(Ⅱ)化合物与2-噻唑烷酮反应
其中R和Y如上所定义，X代表卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
4.权利要求3要求的方法，它包括在有机溶剂中，优选在酮型溶剂中，在酸结合剂和水存在下进行反应。
5.权利要求4要求的方法，它包括用碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐作为酸结合剂并在反应混合物中用其量为3-5%(按体积计)的水。
6.一种药物组合物，它包括作为活性成分的通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物与在制药工业中常用的载体和/或添加剂的混合物，
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
7.一种药物组合物，它包括作为活性成分的3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮与在制药工业中常用的载体和/或添加剂的混合物。
8.一种药物组合物的制备方法，它包括将作为活性成分的通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物与在制药工业中常用的载体和/或添加剂混合并将它们转变为药物组合物，其通式(Ⅰ)中的R和Y如权利要求3所定义，并按照权利要求3的方法制备。
全文摘要
本发明是关于新的通式(I)化合物其中R表示氢或C本发明的化合物显示出抑制胃酸分泌的作用，因此它们可用于治疗胃和十二指肠溃疡。此外，它们对例如由消炎痛或含酸乙醇所诱发的胃损伤起着细胞保护作用。
文档编号C07D277/14GK1052480SQ9011035
公开日1991年6月26日 申请日期1990年11月23日 优先权日1989年11月24日
发明者伊斯特宛·扎伯德凯, 克尔曼·哈桑尼, 阿格尼斯·扎伯·尼·莱波特, 贝拉·贺杰德斯, 艾莱么·泽, 朱迪特·马塔斯, 拉兹洛·茨帕尼, 克拉林·萨吉, 吉奥吉·哈杰斯, 艾帝拉·策赫, 加伯·巴洛格 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明是关于新的通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，
其中，R表示氢或C1-4烷基;Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
通式(Ⅰ)化合物具有有效的抑制胃酸分泌的作用。由于患有胃或十二指肠溃疡的病人的数量无论从相对还是绝对意义上都在不断增加，所以这些化合物具有很高的治疗价值。
结构上类似于通式(Ⅰ)并起着类似的抑制胃酸分泌作用的化合物已经公开于匈牙利专利说明书198，915中。由于连在芳核上的它们的取代基的性质使本发明范围内的化合物基本上不同于已知物质。
根据本发明的另一方面，提供了通式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其中R表示氢或C1-4烷基;Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基，该方法包括使通式(Ⅱ)化合物与2-噻唑烷酮反应，
其中R和Y如上所定义，X代表卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
本发明的方法的反应是在溶剂中，优选在C3-8酮如甲基异丁基酮，或在含水的酮，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在酸结合剂的存在下，优选在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行的。在用水滤出或洗去无机沉淀物之后，由反应所得到的产品经过滤而分离，或除去溶剂之后，将产品通过重结晶或柱色谱法提纯。
用作起始化合物的2-噻唑烷酮为已知的，并且可以按照文献(J.Am.Chem.Soc.，78，5349(1956);和J.Chem.Soc.1952，3094〕制备出来。
对于通式(Ⅱ)化合物，含X为卤素的物质是市场上可买到的精细化学药品(参看Aldrich的有关目录单);含X为甲磺酰氧基的物质可以用匈牙利专利说明书163，399中描述的方法由相应的醇来制备。
基于药理学的研究，3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮是通式(Ⅰ)这类化合物的一个突出的代表。该化合物对所谓Shay的鼠〔ShayGastroenterolagy 5，43(1945)〕显示出抑制胃酸分泌的作用，其口服的ED50值为1.7mg/kg。该化合物甚至对消炎痛诱发的胃溃疡也是有效的，其口服的ED50值为1.2mg/kg;它对含酸乙醇诱发的胃损伤也是有效的〔RobertGastroenterology 77，761(1979)〕，即它显示出所谓的细胞保护作用，其口服的ED50值为3.7mg/kg。
基于我们的初步研究，上述本发明的化合物被预期的人的日剂量为每个病人10-100mg。
本发明的新化合物的制备通过下文所述的一般方法来加以说明将0.033mol卤代甲苯或通式(Ⅱ)的苯甲醇甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的衍生物加到含有3.09g(0.03mol)的2-噻唑烷酮，11.2g的碳酸钾，1.8g的碳酸氢钾，0.5ml的水和30ml甲基异丁基酮的混合物中，然后在回流下使混合物沸腾，直到起始原料2-噻唑烷酮完全消耗为止，这是通过薄层色谱法(TLC)用10∶3∶1的苯/甲醇/冰醋酸为展开系统来监测的。冷却下来之后用30ml水将反应混合物搅拌30分钟。最后把剩下的不溶部分过滤掉，用水洗，干燥并通过重结晶来纯化。第二代滤液可以用下列方法进行再分离在水作用下出现两个清晰的相时，分离出有机相，用30ml水洗，将有机相干燥并蒸发。残余物用柱色谱(用Kieselgel 60，230-400目，用三氯甲烷或乙酸乙酯作洗脱液)或重结晶来纯化。
如上所述制备的化合物及其最重要的特征概括在表Ⅰ中，这些实例对本发明的范围没有任何限制。
在表Ⅰ中所列举的化合物的化学名称如下1)3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮2)3-(4-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮3)3-(3-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮4)3-(1-苯基-1-乙基)-2-噻唑烷酮5)3-(3-苯氧基苯基甲基)-2-噻唑烷酮6)3-(4-苄氧基苯基甲基)-2-噻唑烷酮7)3-(4-三氟甲基苯基甲基)-2-噻唑烷酮8)3-(2-三氟甲基苯基甲基)-2-噻唑烷酮9)3-(3-三氟甲基苯基甲基)-2-噻唑烷酮表Ⅰ化合物 实验式 产率 熔点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) Cm-1ppm1. C11H10N2OS 52 116-117 2240 3.2-3.9/m，4H，2CH2/(乙醇) 1665 4.8/s，2H，CH2/218，26 1250 7.6/m，4H，ArH/2. C11H10N2OS 45 84-85 2240 3.2-3.8/m，4H，2CH2/(乙醇) 1665 4.6/s，2H，CH2218，26 1410 7.6/q，4H，ArH/
表Ⅰ(续)化合物 实验式 产率 熔点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) Cm-1ppm3. C11H10N2OS 48 77-78 2240 3.1-3.8/m，4H，2CH2/(异丙醇) 1670 4.5/s，2H，CH2/750 7.6/s，4H，ArH/4. C11H13NOS 44 油＊1665 1.5/d，3H，CH3/1405 2.9-3.7/m，4H，2CH2/207，28 1240 5.4/q，1H，CH/788 7.3/s，5H，ArH/5. C16H15NO2S 42 54-55 1660 3.0-3.7/m，2H，2CH2/1250 4.5/s，2H，CH2/285，36 782 6.7-7.5/m，9H，ArH/
表Ⅰ(续)化合物 实验式 产率 溶点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) Cm-1ppm6. C17H17NO2S 61 98-99 1660 2.9-3.6/m，4H，2CH2/1252 4.4/s，2H，CH2/299，38 788 5.0/s，2H，CH2/760 7.1/q，4H，ArH/7.4/s，5H，ArH/7. C11H10F3NOS 73 41-45 1665 3.0-37/m，4H，2CH2/1330 4.6/s，2H，CH2/1240 7.5/q，4H，ArH/8. C11H10F3NOS 56 41-45 1670 3.1-3.7/m，4H，2CH2/1417 4.7/s 2H，CH2/1311 7.2-7.8/m，4H，ArH/
表Ⅰ(续)化合物 实验式 产率 熔点℃ IR NMR序号分子量 % (结晶溶剂) cm-1ppm9. C11H10F3NOS 61 油＊1673 3.1-3.7/m，4H，2CH2/1408 4.6/s，2H，CH2/1331 7.6/s，4H，ArH/＊用三氯甲烷作洗脱液通过柱色谱来纯化。
用下述非限制性的实施例对本发明加以详细说明。
实施例13-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮的制备将含有3.09g(0.03mol)的2-噻唑烷酮，11.2g(0.081mol)的碳酸钾，1.8g(0.018mol)的碳酸氢钾，0.5ml(0.027mol)的水和6.47g(0.033mol)的2-溴甲基苯基氰的混合物在30ml的甲基异丁基酮中回流5小时，然后冷却下来。加入30ml水之后将混合物搅拌30分钟，将不溶的沉淀物滤出，每次用10ml水洗涤两次，并干燥。用20ml乙醇重结晶4.71g粗产物，同时用活性炭纯化后，得到3.39g(51.8%)白色晶状标题化合物，m.p116-117℃。
实施例2含有3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮作为活性成分的药物组合物的制备成分 g3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮 40乳糖 80淀粉 67滑石粉 6聚乙烯吡咯烷酮 4硬脂酸镁 2胶体硅酸 1由上述组合物可以制成1000片直径为8mm每片重量为200mg的药片。
权利要求
1.通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基、三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
2.3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮。
3.一种制备通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物的方法
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基，该方法包括使通式(Ⅱ)化合物与2-噻唑烷酮反应
其中R和Y如上所定义，X代表卤素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
4.权利要求3要求的方法，它包括在有机溶剂中，优选在酮型溶剂中，在酸结合剂和水存在下进行反应。
5.权利要求4要求的方法，它包括用碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐作为酸结合剂并在反应混合物中用其量为3-5%(按体积计)的水。
6.一种药物组合物，它包括作为活性成分的通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物与在制药工业中常用的载体和/或添加剂的混合物，
其中R表示氢或C1-4烷基，Y代表氰基，三氟甲基，芳氧基或芳(C1-4烷基)氧基。
7.一种药物组合物，它包括作为活性成分的3-(2-氰基苯基甲基)-2-噻唑烷酮与在制药工业中常用的载体和/或添加剂的混合物。
8.一种药物组合物的制备方法，它包括将作为活性成分的通式(Ⅰ)2-噻唑烷酮衍生物与在制药工业中常用的载体和/或添加剂混合并将它们转变为药物组合物，其通式(Ⅰ)中的R和Y如权利要求3所定义，并按照权利要求3的方法制备。
全文摘要
本发明是关于新的通式(I)化合物其中R表示氢或C本发明的化合物显示出抑制胃酸分泌的作用，因此它们可用于治疗胃和十二指肠溃疡。此外，它们对例如由消炎痛或含酸乙醇所诱发的胃损伤起着细胞保护作用。
文档编号C07D277/14GK1052480SQ9011035
公开日1991年6月26日 申请日期1990年11月23日 优先权日1989年11月24日
发明者伊斯特宛·扎伯德凯, 克尔曼·哈桑尼, 阿格尼斯·扎伯·尼·莱波特, 贝拉·贺杰德斯, 艾莱么·泽, 朱迪特·马塔斯, 拉兹洛·茨帕尼, 克拉林·萨吉, 吉奥吉·哈杰斯, 艾帝拉·策赫, 加伯·巴洛格 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
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