通过导管输送植入物的装置和方法与流程

通过导管输送植入物的装置和方法
1.本技术是申请日为2017年6月1日，申请号为201710404540.x，发明名称为“通过导管输送植入物的装置和方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
2.本公开总体涉及一种通过导管输送植入物(implant)的装置和方法。


背景技术：

3.通常，经皮手术涉及通过皮肤中的小切口进入内部器官或组织的医学过程，而不是使内部器官或组织暴露的更具侵入性的方法。经皮方法通常用于血管手术(例如血管成形术和支架置入术)中。术语“经皮”具体指借此通过针或导管将医学装置引入患者血管中的医学过程的进入模式。
4.功能性二尖瓣和/或三尖瓣反流是最常见的瓣膜病变类型并通常与二尖瓣病变(mvd)相关联。目前，大多数二尖瓣和/或三尖瓣反流的患者都需要手术治疗，但是由于与侵入性手术(例如开心手术)相关联的高风险和复杂性，大部分人群不接受这种治疗。
5.为满足这种需求，正在开发微创经皮治疗术。这种方法的一般特点是可以通过导管治疗结构性心脏疾病以减少开心手术干预的发生率。这不仅提供了更安全和更高效的治疗，并且还可以提供唯一的特别是对高风险病人有效的可行的治疗。


技术实现要素：

6.本技术公开了用于治疗二尖瓣和/或三尖瓣反流的微创经皮手术的输送系统和方法。输送系统包括一套机构，其被构造成引入植入物、启动植入物功能、在靶部位内操纵植入物、将植入物与解剖结构(anatomy)对齐、在植入物与解剖结构之间产生紧密接触、在靶部位内释放植入物以及安全取回输送系统。
7.输送系统可包括可操纵套(steerable sheath)，其被构造成提供进入心脏的经皮通道并输送植入物；球结合机构，其被构造成将输送系统连接至允许操作者将输送系统固定在患者周围空间内并在靶部位内的不同方向上操纵输送系统的输送站；操纵机构，其被构造成操纵并定向心脏内的植入物，操纵机构被构造成通过旋转操纵轮来拉动操纵缆以便使可操纵套操纵；主旋钮组件，其被构造成使多腔(multilumen)组件前进和退回；稳定工具，其包括多个叉部(prong)，其被构造成接合心脏内的植入物以利用稳定部和舌组件与心脏组织紧密接触结合；后部组件，其被构造成控制启动机构、缝合线布线机构(suture routing mechanism)、尖端锁定机构；以及后盖，其被构造成保护所有缝合线。
8.操纵机构可包括：一个或多个操纵模块，其被构造成通过旋转操纵轮拉动操纵缆以使可操纵套操纵；操纵轴，其包括多个平坦表面，其被构造成连接操纵模块并确保旋转对齐；主旋钮，其被构造成使多腔在输送系统内前进和退回；以及锁定机构。启动机构可包括：多个启动旋钮，其被构造成沿一个或多个通道移动；以及一个或多个弹簧，其被构造成保持缝合线的张力。缝合线布线机构可包括被构造成使缝合线分离的缝合线切割部。尖端手柄
可被构造成连接冲洗引导线并向引导线提供通道的冲洗口。
附图说明
9.参照下文的说明书、所附权利要求、以及附图，本文描述的实施例的方面、特征、益处和优点将变得显而易见。在附图中：
10.图1描绘根据实施例的示例性输送系统的透视图。
11.图2描绘根据实施例的输送系统的示例性部分的详细视图。
12.图3描绘根据实施例的示例性可操纵套的详细视图。
13.图4描绘根据实施例的可操纵套的近端的横截面视图。
14.图5描绘根据实施例的可操纵套的示例性近端密封的横截面视图。
15.图6描绘根据实施例的可操纵套的远端的横截面视图。
16.图7描绘根据实施例的示例性拉环的横截面视图。
17.图8描绘根据实施例的示例性操纵机构的透视图。
18.图9描绘根据实施例的示例性球结合部的详细视图。
19.图10描绘根据实施例的示例性球结合板的详细视图。
20.图11描绘根据实施例的示例性操纵部分的透视图。
21.图12描绘根据实施例的示例性操纵模块的详细视图。
22.图13描绘根据实施例的示例性操纵轴的详细视图。
23.图14描绘根据实施例的示例性多腔(ml)轴的详细视图。
24.图15描绘根据实施例的安装在输送系统上的示例性植入物的详细视图。
25.图16描绘根据实施例的输送系统的示例性植入物接合部的详细视图。
26.图17和图18描绘根据实施例的示例性稳定部和示例性舌组件的详细视图。
27.图19描绘根据实施例的示例性稳定工具的详细视图，
28.图20描绘根据实施例的示例性稳定工具附件的详细视图。
29.图21描绘根据实施例的示例性多腔螺纹的详细视图。
30.图22描绘根据实施例的示例性植入物前进旋钮的详细视图。
31.图23和图24描绘根据实施例的示例性分离锁机构的详细视图。
32.图25描绘根据实施例的示例性主旋钮的详细视图。
33.图26描绘根据实施例的主旋钮的示例性锁定机构的详细视图。
34.图27和图28描绘根据实施例的示例性稳定工具手柄和示例性锁定部的详细视图。
35.图29描绘根据实施例的示例性多腔密封部和冲洗部的详细视图。
36.图30描绘根据实施例的示例性密封板的视图。
37.图31描绘根据实施例的示例性密封板的视图。
38.图32描绘根据实施例的示例性密封隔片(septum)的视图。
39.图33
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图35描绘根据实施例的示例性稳定工具附件的透视图。
40.图36描绘根据实施例的输送系统的示例性后部组件的透视图。
41.图37描绘根据实施例的输送系统的示例性后部模块的详细视图。
42.图38描绘根据实施例的后部模块的示例性近端的详细视图。
43.图39描绘根据实施例的示例性缝合线布线部的详细视图。
44.图40描绘根据实施例的示例性后部组件的详细视图。
具体实施方式
45.因为系统、装置和方法可以变化，所以本公开不限于描述的特定的系统、装置和方法。在说明书中使用的术语仅用于描述特定的文本或实施例的目的，而无意限制保护范围。
46.如本文中所使用的，除非上下文另有明确限定，否则单数形式的“一”、“一个”和“该(所述)”包括复数引用。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的意思。本公开的任何内容都不应被解释为承认本公开描述的实施例由于在先发明而不享有先于这样的公开的权利。如本文中所使用的，术语“包括”的意思是“包括但不限于”。
47.输送系统可包括：可操纵套，其被构造成提供进入心脏的经皮通道并输送植入物；球结合机构，其被构造成将输送系统连接至允许操作者将输送系统固定在患者周围空间内并在靶部位内的不同方向上操纵输送系统的输送站；操纵机构，其被构造成操纵并定向心脏内的植入物，操纵机构被构造成通过转动操纵轮来拉动操纵缆以便操纵可操纵套；主旋钮组件，其被构造成使多腔组件前进和退回；稳定工具，其包括多个叉部，其被构造成接合心脏内的植入物以使用稳定部和舌组件与心脏组织紧密接触；后部组件，其被构造成控制启动机构、缝合线布线机构、尖端锁定机构；以及后盖，其被构造成保护所有缝合线。
48.在一些实施例中，如图1和2中所示，输送系统1000可包括：植入物100、可操纵套200、操纵机构300、球结合部400、主旋钮组件500、止血器600、尖端锁定机构700、后部组件750以及稳定工具810。本文结合详细附图对这些特征中的每一个进行详细讨论。
49.如图3所示，可操纵套200被构造成在两个平面或四个方向上操纵。可操纵套200可沿套轴线、结合轴线的结合处和/或前后轴线移动或围绕套轴线、结合轴线的结合处和/或前后轴线旋转植入物。在一些实施例中，操纵方向可以相互垂直。套230可在近端220处连接至输送系统。套230可包括被构造成在临床手术期间冲洗套管以防止凝血的冲洗孔210。
50.操纵可通过拉动附接至套230的远端的一个或多个操纵缆270来实现。旋转操纵轮331(图11和图12)使拉动各操纵缆的操纵线驱动部332(图12)移动。当操作者施用力时，导管朝力的方向偏转。植入物可由于有弯曲半径围绕上文所描述的轴中的一个旋转或沿上文所描述的轴中的一个移动。
51.垂直操纵可通过添加利用特定图案的金属线编织的非常坚硬的元件来实现。在实施例中，垂直操纵可通过绕导管卷绕线和/或编织线或利用被构造成仅朝特定方向操纵的特定激光切割图案在套230的外表面上添加海波管(hupotube)来实现。
52.操纵还可通过使用多个柔性段和多个刚性段实现。两个柔性段诸如251和252和/或两个刚性段诸如240和260的位置和其间的距离可在向特定方向的行程(stroke)和绕与力垂直的轴线旋转之间成比例变化。例如，在特定方向上拉动操纵缆/线可使导管操纵到该特定方向。在这样的实施例中，植入物可基本上同时执行三个动作：向特定方向的行程、下级(inferior)移动以及绕垂直于特定方向的轴线旋转。
53.图4和图5描绘用于将套连接至输送系统手柄的密封和连接机构的实施例。连接基部225被构造成通过利用粘合剂粘合来紧固与输送系统的连接。o形环222可密封套230的端部以防止流体在内部id和在套内移动的导管之间泄露。在可选实施例中，可使用密封基部
221和内部导管之间的摩擦来密封套230。在另一实施例中，可使用隔片密封套230。在本公开的基础上，用于密封套230的可选装置对于本领域中的普通技术人员而言将显而易见。
54.连接基部225可(诸如例如通过压力、粘合和/或焊接)附着至主管223。套挤压部226可例如通过压力或粘合附接至主管223。例如，主管223可由不锈钢、不锈钢/钴铬合金、形状记忆材料(例如镍钛合金)或任意金属制成。可机器加工和/或激光切割管223上的图案且可使用机械表面处理诸如转筒(tumbler)向轮和/或化学/电气表面处理诸如蚀刻和/或电抛光处理表面。套挤压部226可以是具有多个腔的多腔挤压部。在实施例中，套挤压部226可包括用于操纵缆270的至少八个腔。八个小腔中的每一个可被构造成承受例如1000牛(n)的施力而不会撕裂腔。一些腔可包括例如包含另一种材料以增加材料强度的附加内部腔。在某些实施例中，可使用聚酰亚胺腔。
55.在一些实施例中，操纵缆270可包括一个或多个线、缆、缝合线、杆(rod)、条或将操纵模块330和340(图8)的位移平移到套230(图6)远端处的拉环231(图6)的其它机构元件。在某些实施例中，套230(图6)可包括被构造成提供没有凸起、孔或锐边的光滑表面的热收缩部224和/或涂层。热收缩部224可由疏水材料/涂层制成以防止在套部件上形成凝血和血栓。
56.图6和图7描绘了套230的远端的实施例。在实施例中，操纵缆/线270(图1)可以允许施加非常大的力例如1000牛(n)而不使套弯曲的方式附接至套230。在实施例中，操纵力可被施加到拉环231。操纵缆270(图1)可通过对应的孔从套230向拉环231延伸。拉环231可倾斜抵靠套的主管223、260。可使用热收缩部224防止血液在主管223和挤压部226之间泄露。在实施例中，可使用胶模(例如环氧树脂、紫外线固化和/或硅酮)232密封套管230的远端。
57.图8描绘具有成列组装且沿轴线相互90度旋转的一个或多个操纵模块330、340的操纵机构300的示例实施例。操纵机构300可包括用于每一期望的操纵平面和/或方向的操纵模块330、340。可操纵套200可连接至操纵机构310的远端。操纵机构310的远端可附着至作为输送站接合部的球结合部400。申请号为62/367,190的美国临时专利申请描述了说明性输送站，该临时专利申请的全部内容通过引用并入本技术。
58.图9和图10描绘球结合部的实施例。如图9所示，球结合部400允许操作者在靶部位例如心脏内操纵输送系统的定向。球结合部400可包括手柄410。球结合板403和404可包括被构造成在操纵轴的远端容纳球以提供平稳运动的圆锥面405和406。球结合部400可包括允许平稳运动的材料，例如，用于球401(图8)的不锈钢以及对于球结合板403、404的铝/塑料。
59.如图11和图12所示，操纵模块330、340通过旋转操纵轮331拉动操纵缆270(图3)。操纵轮331可启动操纵螺杆336以使线驱动部332拉动操纵缆270(图3)。侧壁337可防止线驱动部332旋转。这样，基于操纵轮331的旋转方向，缆可仅朝远端或近端移动。引导部件333可从操纵轴361(图8)引导操纵缆270(图3)并确保操纵缆的路径中不出现锐边或大角度变化。
60.图13描绘说明性操纵轴361。在实施例中，操纵轴可包括被构造成准确定位操纵模块330和340(图8)并确保操纵模块间旋转对齐的多个平坦表面365。在一些实施例中，相邻平坦表面365之间的距离可在约30mm到约150mm之间。相邻平坦表面365之间的距离可影响操纵机构300(图8)的长度和操纵行程。平坦表面之间的相对定向可确定拉动缝合线的方向
使得一个或多个操纵模块330、340(图8)中的每一个可被定位在任何需要的相对定向上。操纵轴361可包括被构造成确保缝合线从套安全通过至要求的操纵模块330和340(图8)的四个缆通道366。
61.图14描绘ml轴900的示例实施例。ml轴900可以是移动通过套200(图1和2)和操纵机构300(图1和2)的导管。ml轴900可在远端950处与植入物连接并在近端960处与启动机构759(图37)连接。
62.图15示出当植入物被安装并处于展开结构时ml轴的远端950的实施例。ml轴的远端950可包括与用于结构刚度的金属支柱940一起的多腔挤压部以及包括稳定部938(图16)、舌组件930以及稳定工具800的接合组件。
63.图16、图17和图18示出稳定部938和舌组件930的示例实施例。在实施例中，稳定部938和舌组件930可安装在ml轴的远端950。稳定部938可被构造成在启动期间向植入物100(图1和2)提供稳定性。舌组件930可提供与植入物100(图1和2)的连接接合。稳定部938和舌组件930可通过ml头932附接，其中ml头可以是金属/塑料加工部件、模塑部件和/或印刷部件。作为ml头932的一部分的ml台939被构造成向稳定部938提供机械附接。用于销钉937的口被构造成通过ml头932将舌组件930附接到稳定部938。销钉937可通过例如过盈连接、粘合、和/或焊接附着至舌组件930和/或稳定部938。稳定部938可通过与ml挤压部941和金属支柱940粘合而附接至多腔部，从而提供连续的金属结构。
64.舌组件930可包括一个或多个舌部。在一些实施例中，舌组件930可由镍钛合金或任何其他金属材料制成。舌部可通过例如机械附件、粘合和/或焊接附着至另一舌部。在各个实施例中，舌组件930可包括在远端935和936处的不同几何结构以实现弹簧效应。当接合植入物时，舌组件930的远端935和936可与销钉重叠。一旦线被移除，舌部935因为弹簧效应弹出销钉外，且舌部936可容易地从销钉释放。在其它实施例中，舌部935和936可包括相同或不同尺寸的孔以实现舌部从销钉容易释放。在特定实施例中，舌部936可具有比销钉直径更大的孔直径。在一些实施例中，舌部935可包括间隙孔以牢固地保持销钉并将基于弹簧效应被释放。在各个实施例中，舌部935可具有被构造成支撑期望的几何图形和弹簧效应的强度的厚度。
65.图19和图20示出稳定工具810和多个稳定工具附件819的示例实施例。稳定工具810可包括多个叉部。稳定工具810可被构造成接合心脏内的植入物以与心脏组织紧密接触同时朝特定方向操纵和固定植入物。稳定工具810的远端可通过利用特定图案激光切割制造并可通过热处理工艺成型。在一些实施例中，稳定工具810可包括软材料815，例如，使用模塑或其他粘合工艺的硅胶。稳定工具可由包括例如不锈钢、钴铬合金、镍钛合金、形状记忆合金、以及其他生物相容性材料的各种材料通过机械加工、激光切割和/或模塑制造。
66.稳定工具附件819可以是机械结合、粘合和/或焊接的组合以提供材料强度。稳定工具附件819可通过杆831的远端附接至杆830。杆831的远端可被机械加工或激光切割为与稳定工具近端811上对应的槽和附加板820相互作用的形状。在一些实施例中，组合稳定工具近端811、稳定工具的杆830的远端以及板820可在不依赖粘合和/或焊接的情况下提供最大强度。稳定工具830的杆831可包括允许多腔操纵而不会降低套操纵性能的柔性段835。
67.图21描绘多腔960的近端的实施例。多腔960的近端可包括具有主旋钮组件500(图22)的接合部。多腔960的近端可包括支柱940和螺纹管920。在一些实施例中，螺纹管920可
通过激光切割、机械加工、粘合和/或焊接至支柱940而单独制造。在实施例中，所有部件可由一块材料制成。螺纹管920可包括被构造成将支柱940与操纵机构300(图8)以及与输送系统对齐的锁结特征(keying feature)925、926。
68.图22至图26示出用于输送系统的主旋钮520的多个实施例。主旋钮520被构造成在输送系统内前进和退回植入物。典型地，主旋钮520处于常闭构造以确保操作者不能意外地移动多腔螺纹。锁定机构505可包括被构造成通过将主旋钮锁定销511按入主旋钮520的槽521中以锁定主旋钮520的锁定按钮510。槽521可被构造成在不连续的位置锁定主旋钮520。在一些实施例中，可通过产生摩擦力等执行锁定主旋钮520。锁定力可由弹簧512确定。多腔900(图4)的前进由从主旋钮520突出的一个或多个销525来完成。销525可通过螺纹、粘合和/或焊接附着至主旋钮520，且突出部的高度可根据设计变化。
69.图27至图35示出示例性ml推车部(cart)676的多个实施例。ml推车部676可以是被构造成控制稳定工具800并实现多腔900导管的密封和冲洗的子组件。ml推车部676可包括密封机构665、稳定工具手柄670、稳定工具锁定轨675以及用于稳定工具手柄670的一个或多个ml推车部轨677。稳定工具手柄670可包括被构造成通过锁定机构打开和锁定针对ml推车部676的手柄的启动旋钮671。锁定可通过将锁块674上的锁芯673推动抵靠在稳定工具锁定轨675上实现。可使用启动旋钮671的锁定轮廓672以改变锁定和释放启动旋钮所需的力的大小。一个或多个ml推车部677可通过向前和向后引导手柄670实现稳定工具800的平稳移动。
70.在各个实施例中，密封机构665可被构造成实现导管中的所有腔的冲洗以及(例如，通过止血器)防止血液在手术期间向后渗出。密封机构665可位于多腔基部660内。隔片679可被两个金属板680压缩。金属板680可使穿过隔片679和板中的孔的缝合线、杆和/或线集中。此外，金属板680可在隔片679上提供均匀的压力以实现最佳密封。ml螺钉678可在金属板680上施加压力并且可包括被构造成被紧固或松动的一个或多个孔687。在一些实施例中，ml基部660可包括可附接于止血器686的冲洗口685。在实施例中，金属板680可包括如图31所示防止金属板的旋转以及对穿过板和隔片的缝合线上施加剪切力的锁结特征。
71.ml推车部676可在稳定工具850的近端处附接至稳定工具组件800。在各个实施例中，稳定工具组件800可包括可机械加工或激光切割的特定图案851。图案851可被构造成使用双脚架盖690实现杆与ml推车部676的机械附接。在一些实施例中，双脚架盖690可包括与稳定工具组件800的图案851对应的图案691。一个或多个ml推车部轨677可包括低摩擦涂层和/或可由金属和/或塑料制成。在一些实施例中，可在一个或多个ml推车部轨677和ml推车部676之间添加低摩擦衬垫。
72.图36示出示例性后部组件的透视图。图37
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图40也示出输送系统的后部组件的示例性实施例。后部组件750可包括启动机构759、缝合线布线机构以及尖端锁定机构700。在一些实施例中，启动机构759可包括被构造成沿位于后部组件模块755内部的一个或多个通道763移动的多个启动旋钮762。在各个实施例中，一个或多个通道763可包括被构造成保持缝合线张力的一个或多个弹簧758。每个缝合线可从植入物通过多腔延伸、在缝合线旋转部760处颠倒方向并附接至启动机构759。缝合线路径可以或可以不包括实现缝合线对之间的分离的缝合线切割部757。
73.每个启动部可包括从启动机构759通过多腔到植入物延伸并通过相同路径返回的
一根缝合线。若操作者意欲只切断缝合线的一端，则缝合线路径可通过将一端穿过多个孔765和自由路径766中对应的端部以防止错误地切断缝合线。后盖756可被构造成一起或分开保护所有的缝合线。在其它实施例中，后盖756可包括能够分开和处理一些缝合线的若干子部件。
74.一些实施例可包括被构造成将尖端锁顶部767锁定在后部组件750的近端处的尖端锁定机构700。尖端锁定手柄761将通过尖端锁定机构700和稳定工具800延伸的尖端锁定部767从输送系统的近端锁定到远端，并将尖端连接到尖端锁定部。在其它实施例中，冲洗口可被放置在尖端锁定部767的近端处。冲洗口可被构造成冲洗尖端腔并向引导线提供通道。
75.在上文的详细说明中，参照形成其一部分的附图。在附图中，除非另有说明，否则相似的符号通常标识相似的部件。在具体实施方式中描述的示例实施例、附图以及权利要求并不意味着限制。在不脱离本文呈现的主题的精神或范围的情况下，可以使用其它实施例，且可以做出其它改变。将容易理解的是，本公开的各方面，如在本文中一般性描述以及在图中示出的，可以各种各样的不同配置进行排列、取代、组合、分离和设计，所有这些都被本文明确考虑。
76.本公开不限于在本技术中描述的特定实施例，这些实施例旨在作为各方面的说明。在不脱离其精神和范围的情况下，可以进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员将是显而易见的。除了本文列举的那些之外，在本公开的范围内的功能上等同的方法和设备对于本领域技术人员而言将从前述描述中变得显而易见。这样的修改和变化旨在落在所附权利要求的范围内。本公开将仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所要求保护的等同物的全部范围的限制。应当理解，本公开不限于一定可以变化的特定方法、试剂、化合物、组合物或生物系统。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而无意限制。
77.关于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，只要适用于上下文和/或应用，本领域技术人员能将复数形式转换为单数形式和/或将单数形式转换为复数形式。为了清楚起见，本文可明确阐述各种单数/复数排列。
78.本领域技术人员将会理解，通常本文，特别是所附权利要求(例如，所附权利要求的主体)中使用的术语通常旨在作为“开放”术语(例如，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”等等)。虽然各种组合物、方法和装置以“包括”各种组分或步骤(意思被解释成“包括但不限于”)来描述，但组合物、方法和装置也可以用“基本上由
……
组成”或“由
……
组成”，这些术语应被解释为限定实质上是封闭的成员的组。本领域技术人员将进一步理解，若介绍的权利要求列举的具体数量是预期的，权利要求中将清楚地列举这样的预期，而在不存在这样的列举的情况下，这样的预期不存在。
79.为便于理解，举例来说，所附权利要求可包含介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用，以介绍权利要求列举。然而，使用这些短语不应被解释成意指由不定冠词“一”或“一个”介绍的权利要求列举将包含这样介绍的权利要求列举的任何特定权利要求限制在仅包含这一列举的实施例中，即便同一权利要求包括介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”以及不定冠词例如“一”或“一个”(例如，“一”和/或“一个”应被解释成表示“至少一
个”或“一个或更多”)；对于用于介绍权利要求列举的定冠词的使用也是如此。
80.此外，即使明确列举了介绍的权利要求列举的具体数量，本领域技术人员将认识到，这样的列举应被解释成表示至少列举的数量(例如，“两个列举”的不带有其它修饰直白列举，表示至少两个列举，或两个或多个列举)。进一步地，在使用了类似于“a、b和c中的至少一个等”的惯例的情况下，通常，对能明白这种惯例(例如，“具有a、b、和c中至少一个的系统”会包括但不限于仅有a、仅有b、仅有c、有a和b、有a和c、有b和c、和/或有a、b和c的系统，等等)的本领域技术人员而言，这样的结构是预期的。在使用了类似于“a、b和c中的至少一个等”的惯例的情况下，通常，对能明白这种惯例(例如，“具有a、b和c中至少一个的系统”会包括但不限于仅有a、仅有b、仅有c、有a和b、有a和c、有b和c和/或有a、b和c的系统，等等)的本领域技术人员而言，这样的结构是预期的。本领域技术人员将进一步理解，实际上，无论在说明书、权利要求或附图中，任何提出两个或更多替代术语的分隔词和/或短语都应被理解为考虑包括术语中之一、两个术语中之一或两个术语两者的可能性。例如，短语“a或b”将被理解成包括“a”或“b”或“a和b”的可能性。
81.另外，在本公开的特征或方面根据马库什群体(markush group)描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什群体的任何个体构件或子组构件进行了描述。
82.如本领域技术人员将理解的是，对于任意和所有目的，例如在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还包括任意和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为足够的描述，并使相同的范围被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员也将理解的是，诸如“上至”、“至少”等的所有语言包括所述的数量并且指的是可以随后分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的是，范围包括各单独的构件。因此，举例来说，具有1
‑
3个细胞的基团是指具有1、2或3个细胞的基团。类似地，具有1
‑
5个细胞的基团是指具有1、2、3、4或5个细胞的基团，等等。
83.各种上述公开的和其它的特征和功能、或它们的替代方案可以组合到许多其它不同的系统或应用中。本公开的各种目前无法预见的或无法预期的替代方案、修改、变化或改进可在之后由本领域技术人员做出，其中的每一个也旨在被所公开的实施例包括。