当在EWOD仪器中对接时的EWOD仓盒位置感测的制作方法

当在ewod仪器中对接时的ewod仓盒位置感测
1.相关申请
2.本技术要求于2019年3月11日提交的第16/298,063号美国申请的权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明涉及液滴微流体装置，更具体地涉及有源矩阵电介质上电润湿(am
‑
ewod)装置，以及am
‑
ewod操作方法以调整反应方案(reaction protocol)或脚本以解决am
‑
ewod仓盒(cartridge)相对于am
‑
ewod仪器的错位。


背景技术：

4.电介质上电润湿(ewod)是一种众所周知的用于通过施加电场来操控流体液滴的技术。有源矩阵ewod(am
‑
ewod)是指在包含晶体管的有源矩阵阵列中实现的ewod，例如通过使用薄膜晶体管(tft)。因此，它是用于芯片实验室技术的数字微流体的候选技术。该技术的基本原理的介绍可以在“digital microfluidics:is a true lab
‑
on
‑
a
‑
chip possible？”(r.b.fair，microfluid nanofluid(2007)3:245
‑
281)中找到。
5.图1是描绘示例性基于ewod的微流体系统的图。在图1的示例中，微流体系统包括读取器32和仓盒34。仓盒34可以包含微流体装置(例如am
‑
ewod装置36)以及(未示出)进入装置的流体输入端口和常规的电连接。流体输入端口可以执行将流体输入到am
‑
ewod装置36中并在装置内产生液滴的功能，例如通过由电润湿控制的输入储存器分配。如下文进一步详述，微流体装置包括被配置为接收输入的流体液滴的电极阵列。
6.微流体系统还可以包括控制系统，该控制系统被配置为控制施加到微流体装置的电极阵列的激励电压以对流体液滴执行操控操作。例如，读取器32可以包含被配置为控制电子器件38的这种控制系统和可以存储任何应用软件和与系统相关联的任何数据的存储装置40。控制电子器件38可以包括诸如cpu、微控制器或微处理器之类的合适的电路和/或处理装置，所述电路和/或处理装置被配置为执行与对am
‑
ewod装置36的控制相关的各种控制操作。
7.在图1的示例中，提供外部传感器模块35以用于感测液滴特性。例如，本领域已知的光学传感器可以用作用于感测液滴特性的外部传感器，其可以并入可以位于ewod装置附近的探针中。合适的光学传感器包括相机装置、光传感器、电荷耦合器件(ccd)和类似的图像传感器等。传感器附加地或备选地可以被配置为作为每个阵列元件中的驱动电路的一部分而合并的内部传感器电路。这种传感器电路可以通过检测阵列元件处的电特性(例如阻抗或电容)来感测液滴特性。
8.图2是以透视图描绘示例性am
‑
ewod装置36的附加细节的图。am
‑
ewod装置36具有下基板组件44，其中薄膜电子器件46设置在下基板组件44上。薄膜电子器件46被布置为驱动阵列元件电极48。多个阵列元件电极48布置成电极或元件二维阵列50，具有n行
×
m列的阵列元件，其中n和m可以是任何整数。可以包括任何极性液体并且通常可以是水性的液滴
52被封闭在由间隔件56隔开的下基板44和上基板54之间，但是应当理解可以存在多个液滴52。
9.图3是描绘穿过图2的示例性am
‑
ewod 36装置的一些阵列元件的横截面的图。在图3所示的am
‑
ewod装置的部分中，该装置包括以横截面示出的一对阵列元件电极48a和48b，所述一对阵列元件电极可以用于图3的am
‑
ewod装置36的电极或元件阵列50中。am
‑
ewod装置36还包括设置在下基板44上的薄膜电子器件46，下基板44通过间隔件56与上基板54隔开。下基板44的最上层(可以认为是薄膜电子层46的一部分)被图案化，使得实现多个阵列元件电极48(例如，阵列元件电极的具体示例是图3中的48a和48b)。术语元件电极48在下文中可以用来指代与特定阵列元件相关联的物理电极结构48，以及直接连接到该物理结构的电路的节点。图3中示出的参考电极58设置在上基板54上，但是参考电极可以备选地设置在下基板44上以实现面内参考电极几何形状。术语参考电极58在下文中也可以被用来指代物理电极结构两者或之一，还指代直接连接到该物理结构的电路的节点。
10.在am
‑
ewod装置36中，可以使用非极性流体60(例如油)来占据未被液滴52占据的体积。绝缘层62可以设置在下基板44上，绝缘层62将导电元件电极48a和48b与第一疏水涂层64分开，液滴52以由θ表示的接触角66位于第一疏水涂层64上。疏水涂层由疏水材料(通常但不一定是含氟聚合物)形成。上基板54上是第二疏水涂层68，液滴52可以与该第二疏水涂层接触。参考电极58插入在上基板54和第二疏水涂层68之间。
11.液滴的接触角θ如图3所示限定，并且由固
‑
液(γ
sl
)、液
‑
气(γ
lg
)和非离子流体(γ
sg
)界面之间的表面张力分量的平衡来确定，并且在不施加电压的情况下满足杨氏定律，等式由下式给出：
[0012][0013]
在操作中，称为ew驱动电压的电压(例如图3中的v
t
、v0和v
00
)可以从外部施加到不同的电极(例如分别为参考电极58、元件电极48a和48b)。所产生的设置的电力有效地控制疏水涂层64的疏水性。通过安排施加到不同的元件电极(例如48a和48b)的不同的ew驱动电压(例如v0和v
00
)，液滴52可以在两个基板之间的横向平面中移动。
[0014]
图4a示出了在当存在液滴52的情况下元件电极48和参考电极58之间的电负载70a的电路表示。液滴52通常可以被建模为并联的电阻器和电容器。通常，液滴的电阻将相对较低(例如，如果液滴包含离子)并且液滴的电容将相对较高(例如，因为极性液体的相对介电常数相对较高，例如，如果液滴为水溶液则为约80)。在许多情况下，液滴电阻相对较小，使得在电润湿关注的频率下，液滴52可以有效地起到电短路的作用。疏水涂层64和68具有可以被建模为电容器的电特性，并且绝缘体62也可以被建模为电容器。元件电极48和参考电极58之间的总阻抗可以由电容器近似，该电容器的值通常由绝缘体62和疏水涂层64和68的贡献支配，并且对于典型的层厚度和材料，电容器的值可以约为微微法拉。
[0015]
图4b示出了在不存在液滴的情况下元件电极48和参考电极58之间的电负载70b的电路表示。在这种情况下，液滴组件由代表占据上基板和下基板之间的空间的非极性流体60的电容的电容器代替。在这种情况下，元件电极48和参考电极58之间的总阻抗可以由电
容器近似，该电容器的值由非极性流体的电容支配并且通常很小，约为毫微微法拉。
[0016]
出于驱动和感测阵列元件的目的，电负载70a/70b总体上起到电容器的作用，该电容器的值取决于给定元件电极48处是否存在液滴52。在存在液滴的情况下，电容相对较高(通常为微微法拉级)，而如果不存在液滴，则电容较低(通常为毫微微法拉级)。如果液滴部分地覆盖给定的电极48，则电容可以近似地表示元件电极48被液滴52覆盖的程度。
[0017]
us 7,163,612(sterling等人，2007年1月16日公布)描述了如何使用基于tft的薄膜电子器件以通过使用与有源矩阵显示技术中采用的电路布置非常相似的电路布置来控制对ewod阵列的电压脉冲寻址。us 7,163,612的方法可以称为“有源矩阵电介质上电润湿”(am
‑
ewod)。使用基于tft的薄膜电子器件来控制ewod阵列有几个优点，即：
[0018]
·
电子驱动电路可以集成到下基板上。
[0019]
·
基于tft的薄膜电子器件非常适合am
‑
ewod应用。它们生产成本低廉，因此可以以相对较低的成本生产相对较大的基板面积。
[0020]
·
采用标准工艺制造的tft可以设计为在比采用标准cmos工艺制造的晶体管高得多的电压下工作。这很重要，因为许多ewod技术需要施加超过20v的电润湿电压。
[0021]
图5是描绘图2的示例性am
‑
ewod装置36中的薄膜电子器件46的示例性布置的图。薄膜电子器件46位于下基板44上。元件阵列50的每个阵列元件51包含用于控制对应元件电极48的电极电位的阵列元件电路72。集成行驱动器74和列驱动器76电路也实现在薄膜电子器件46中以向阵列元件电路72提供控制信号。阵列元件电路72还可以包含用于检测阵列元件的位置中液滴的存在或不存在的传感器能力。集成传感器行寻址78和列检测电路80还可以在薄膜电子器件中实现，用于对每个阵列元件中的传感器电路进行寻址和读出。
[0022]
还可以提供串行接口82来处理串行输入数据流并促进对阵列50中的元件电极48的所需电压的编程。电压供应接口84提供对应的供应电压、上基板驱动电压和其他必要的电压输入(本文将进一步描述)。即使对于大阵列尺寸，下基板44与外部控制电子器件、电源和任何其他部件之间的连接线86的数量也可以制作得相对较少。可选地，串行数据输入可以部分并行化。例如，如果使用两条数据输入线，则第一条数据输入线可以为列1到x/2提供数据，第二条数据输入线可以为列(1 x/2)到m提供数据，其中对列驱动器电路76稍作修改。以这种方式可增加将数据编程到阵列的速率，这是液晶显示器驱动电路中使用的标准技术。
[0023]
图6是描绘存在于每个阵列元件51中的阵列元件电路72的示例性布置的图，阵列元件电路72可以用作图5的薄膜电子器件的一部分。阵列元件电路72可以包含激励电路88，激励电路88具有输入enable、data和actuate，以及与元件电极48连接的输出。阵列元件电路72还可以包含液滴感测电路90，液滴感测电路90可以与元件电极48电连通。通常，液滴感测电路90的读出可以由一个或多个寻址线(例如rw)控制，该寻址线可以为阵列的同一行中的元件所共有，并且液滴感测电路90还可以具有一个或多个输出，例如out，该输出可以为阵列的同一列中的所有元件所共有。
[0024]
阵列元件电路72通常可以执行以下功能：
[0025]
(i)通过向阵列元件电极提供电压来选择性地激励元件电极48。因此，存在于阵列元件51处的任何液滴可以被电润湿效应激励或去激励。
[0026]
(ii)感测在阵列元件51的位置处是否存在液滴。感测装置可以是电容装置或阻抗
装置、光学装置、热装置或一些其他装置。使用集成阻抗传感器电路作为阵列元件电路的一部分，可以方便且有效地采用电容或阻抗感测。
[0027]
已经描述了控制am
‑
ewod装置以感测液滴和执行所需的液滴操控的各种方法。例如，us2017/0056887(hadwen等人，2017年3月2日公开)描述了使用电容检测来感测试剂的动态特性，作为用于确定测定输出的一种方式。这种公开包含集成阻抗传感器电路，该电路被具体合并到每个阵列元件的阵列元件电路中。因此，已经尝试将图6的集成阻抗感测电路90优化到阵列元件结构中，并且具体地作为阵列元件电路72的一部分。描述了具有集成激励和感测电路的am
‑
ewod装置的示例，例如，在如下申请人共同转让的专利文件中：us8,653,832(hadwen等人，2014年2月18日公布)；us2018/0078934(hadwen等人，2018年3月22日公开)；us2017/0076676(hadwen，2017年3月16日公开)；以及us8,173,000(hadwen等人，2012年5月8日公布)。当前申请中描述的增强的操作方法可以与包括任何合适的集成阻抗感测电路90的任何合适的阵列元件电路72结合使用。
[0028]
上述阻抗或电容传感器元件阵列非常适合用于感测元件阵列上的液滴以用于液滴操控操作的目的，但这些公开中没有任何内容教导传感器阵列感测am
‑
ewod仓盒外部的物体的任何基础。在触控面板传感器技术领域，可以使用有源矩阵tft阵列来执行对远程物体(例如触控笔)的感测，例如在us2014/0168539(kim等人，2014年6月19日公开)中描述的。然而，这些原理尚未应用于微流体装置的背景下，例如特别是am
‑
ewod装置。
[0029]
在许多am
‑
ewod装置配置中，包括元件阵列和薄膜电子器件在内的一次性am
‑
ewod仓盒被插入到更广泛的am
‑
ewod仪器中，该am
‑
ewod仪器控制并提供激励电压、读取传感器信息和相关输出信号、输入和提取流体，并提供操作员界面。因此，将am
‑
ewod仓盒在针对所需的反应方案或脚本进行了优化的位置处正确地对接到am
‑
ewod仪器并与其进行对准非常重要。am
‑
ewod仪器和/或am
‑
ewod仓盒通常包括对接特征件，但是这样的特征件可能仅提供am
‑
ewod仓盒相对于相关am
‑
ewod仪器部件的相对粗略的定位。对于许多应用，机械对准的高精度是必需的或有益的，因为单个阵列元件的像素尺寸可以为约0.2毫米或更小。在一些am
‑
ewod仓盒中，像素尺寸可以为约0.1毫米或0.05毫米，这需要更高的对准精度。作为一个示例，对精确仓盒对准的要求可以涉及位于am
‑
ewod仪器中的仪器磁体相对于电极阵列的对准，例如与基于磁珠的清洗操作有关。磁体相对于电极阵列的高精度对准是基于磁珠的清洗可靠和有效的要求。除了与磁体对准之外，作为另一个示例，仓盒与am
‑
ewod仪器中的光学和/或热部件对准也可能很重要。
[0030]
然而，给定机械部件的累积公差堆叠，可能难以实现精确的机械仓盒对准，特别是对于较小范围的阵列元件(像素)尺寸。例如，来自仓盒基板的玻璃切割、am
‑
ewod仪器的塑料外壳内的玻璃基板的对准、仪器磁体相对于用于仓盒的机械对接特征件的对准等的公差贡献可以组合以累积总体公差范围，该总体公差范围可能不排除针对某些高精度应用出现严重错位。常规配置没有解决am
‑
ewod仓盒相对于am
‑
ewod仪器部件的这种错位的可能性。


技术实现要素：

[0031]
因此，本领域需要一种用于am
‑
ewod装置操作的改进系统和方法，其可以解决可能不适合某些高精度装置操作的机械公差范围。本发明通过感测位于am
‑
ewod仓盒外部的am
‑
ewod仪器的部件，并以考虑am
‑
ewod系统的机械公差的方式修改液滴操作的反应方案或脚
本，来解决传统配置的此类缺陷。为了实现这样的结果，阵列元件的阵列元件电路内的传感器电路可以执行双重功能，即感测位于am
‑
ewod仓盒内部的液滴以及感测可以位于更广泛的am
‑
ewod仪器内但在am
‑
ewod仓盒外部的外部定位器。传感器电路的输出可以用于调整作为反应方案或脚本的一部分的液滴操控操作的位置，以解决am
‑
ewod系统内的机械错位，特别是am
‑
ewod仓盒相对于am
‑
ewod仪器的部件的错位。
[0032]
如上所述，每个am
‑
ewod阵列元件都包含集成到阵列元件电路中的阻抗或电容传感器功能。通常，该感测电路用于感测与液滴操控操作相关的液滴位置，但是根据本发明的实施例，感测电路还被配置为：当这种定位器靠近或接触am
‑
ewod仓盒的玻璃基板的外表面时，感测位于am
‑
ewod仪器内的导电定位器的位置。例如，导电定位器可以是用于基于磁珠的清洗的仪器中的磁体之一。定位器的电导率仅需要足以通过定位器传导电信号以执行所描述的感测功能。由于在所述实施例中通过定位器传导的电流很小，定位器仅需要稍微导电，例如具有1mohm或更小的电阻。
[0033]
在示例性实施例中，向仪器中的磁体元件施加电压信号。基于阵列元件感测电路的输出来生成传感器图像，并且传感器图像示出磁体元件的换能位置。在备选的实施例中，可以实施无源布置，其中没有施加到定位器的电信号，由此在没有向定位器施加电压信号的情况下高灵敏感测电路能够检测定位器。
[0034]
阵列元件的感测电路因此能够检测am
‑
ewod仪器内的定位器(例如上面提到的仪器磁体)相对于电极阵列的位置。可以检测两个或更多个定位器点以解决元件阵列平面内的旋转和平移错位。错位由am
‑
ewod控制系统确定，并且基于错位的程度，控制系统可以通过调整反应方案或脚本来补偿错位。例如，控制系统可以控制激励电压以相对于阵列元件轻推或略微移动液滴的质心，从而相对于仪器磁体或其他期望的仪器部件，质心变得最佳地定位。
[0035]
本发明的一个优点是通过调整反应方案或脚本解决错位放宽了对仓盒/仪器对准的机械公差要求，这可以使仓盒和/或仪器的生产更容易且更便宜。另一个优点是可以通过精确的液滴位置调整进行更准确的对准来提高清洗操作或其他液滴操作的功效，这可以减少磁珠周围的上清液的体积，或者以其他方式可以减少反应方案所需的样品或试剂流体。
[0036]
因此，本发明的一个方面是一种微流体系统和相关操作方法，其通过确定微流体仪器的定位器部件的位置，并且以补偿错位的方式修改液滴操控操作的反应方案或脚本，来解决am
‑
ewod仓盒相对于微流体仪器(即控制微流体仓盒的仪器)的错位。在示例性实施例中，所述微流体系统包括：电介质上电润湿(ewod)仓盒，该ewod仓盒包括被配置为接收液滴的元件阵列，所述元件阵列包括多个单独的阵列元件，每个单独的阵列元件包括阵列元件电路，所述阵列元件电路包括集成到所述阵列元件电路中的感测电路；微流体仪器，被配置为接收ewod仓盒并且具有位于所述ewod仓盒外部的导电定位器；以及控制系统，被配置为通过控制施加到元件阵列的激励电压以对元件阵列上存在的液滴执行操控操作，来执行电润湿操作。所述控制系统还被配置为：读取来自感测电路的输出，基于所述输出确定所述定位器相对于元件阵列的位置，以及基于定位器的位置来确定ewod仓盒相对于微流体仪器的错位。所述微流体系统还可以包括向定位器施加电压扰动的电压源，并且所述控制系统响应施加到定位器的电压扰动来读取来自感测电路的输出。所述控制系统还可以被配置为调整液滴操控操作以补偿所确定的错位。所述控制系统可以通过执行存储在非暂时性计算
机可读介质上的程序代码来执行这样的操作。
[0037]
参考以下描述和附图，本发明的这些和进一步的特征将是清楚的。在描述和附图中，本发明的特定实施例已经被详细公开以指示可以采用本发明的原理的一些方式，但是应当理解，本发明在范围上不受相应限制。相反，本发明包括落入所附权利要求的精神和条款内的所有变化、修改和等同方案。相对于一个实施例描述和/或图示的特征可以在一个或多个其他实施例中以相同方式或类似方式使用和/或与其他实施例的特征组合或代替其他实施例的特征。
附图说明
[0038]
图1是描绘示例性基于ewod的微流体系统的图。
[0039]
图2是以透视图描绘示例性am
‑
ewod装置的图。
[0040]
图3是描绘穿过图2的示例性am
‑
ewod装置的一些阵列元件的横截面的图。
[0041]
图4a是描绘当存在液滴时存在于元件电极处的电负载的电路表示的图。
[0042]
图4b是描绘当不存在液滴时存在于元件电极处的电负载的电路表示的图。
[0043]
图5是描绘图2的示例性am
‑
ewod装置中的薄膜电子器件的示例性布置的图。
[0044]
图6是描绘用于am
‑
ewod装置的示例性阵列元件电路的图。
[0045]
图7是描绘根据本发明实施例的示例性基于am
‑
ewod的微流体系统的透视图的图。
[0046]
图8是描绘图7的微流体系统的横截面图的图。
[0047]
图9是描绘图7和图8的示例性微流体系统的操作部分的框图的图。
[0048]
图10是描绘基于使用仪器磁体的具有磁珠分离的示例性清洗操作的图。
[0049]
图11是描绘根据本发明实施例的示例性微流体系统的一部分的图。
[0050]
图12是描绘包括用于体现申请人的先前设计的am
‑
ewod装置的示例性阵列元件电路在内的元件的二维阵列的图。
[0051]
图13是根据本发明实施例的用于感测定位器的图12的电路的操作的时序图。
[0052]
图14是描绘与微流体仪器的定位器相关的am
‑
ewod仓盒的示例性部分的图。
[0053]
图15是描绘当向定位器施加电压扰动时根据从元件阵列测量的输出电流导出的输出图像的图。
[0054]
图16是描绘图11的实施例的变型的图，其中am
‑
ewod仓盒的示例性部分相对于微流体仪器的多个定位器定位。
[0055]
图17是描绘与定位器相关的图16的元件电极阵列的俯视图的图。
[0056]
图18是描绘图11和图16的实施例的变型的图，其中am
‑
ewod仓盒的示例性部分相对于多个定位器定位并且定位器可以相对于元件阵列定位在不同距离处。
[0057]
图19是描绘了根据从如图18所示的元件阵列测量的输出电流导出的输出图像的图。
[0058]
图20是描绘图8的实施例的变型的图，其中am
‑
ewod仓盒的示例性部分相对于微流体仪器的磁体阵列定位。
[0059]
图21是描绘根据本发明的实施例执行的示例性补偿操作的图。
[0060]
图22是描绘图8的示例性微流体系统的变型的示意图，其中微流体仪器包括自动输入/提取部件。
[0061]
图23是描绘图22的示例性微流体系统的变型的示意图，其中微流体仪器包括光学仪器。
具体实施方式
[0062]
现在将参考附图描述本发明的实施例，其中贯穿全文使用相同的附图标记来表示相同的元件。应当理解，这些图不一定按比例绘制。
[0063]
本发明涉及一种用于am
‑
ewod装置操作的改进的系统和方法，所述系统和方法可以解决机械公差范围内可能不适合某些高精度装置操作的部件错位。本发明通过感测am
‑
ewod仓盒外部的am
‑
ewod仪器的部件并以考虑am
‑
ewod系统的机械公差的方式修改液滴操控的反应方案或脚本来操作。为了实现这样的结果，阵列元件的阵列元件电路内的传感器电路可以执行双重功能，即感测位于am
‑
ewod仓盒内部的液滴以及感测可以位于更广泛的am
‑
ewod仪器内但在am
‑
ewod仓盒外部的外部定位器。传感器电路的输出可以用于调整液滴操控操作的位置，作为反应方案或脚本的一部分，以解决am
‑
ewod系统内的机械错位，特别是am
‑
ewod仓盒相对于am
‑
ewod仪器的部件的错位。
[0064]
因此，阵列元件的感测电路能够检测am
‑
ewod仪器内的定位器(例如上面提到的仪器磁体)相对于电极阵列的位置。可以检测两个或更多个定位器点以解决元件阵列的平面内的旋转和平移错位。错位由am
‑
ewod控制系统确定，并且基于错位的程度，控制系统可以通过调整反应方案或脚本来补偿错位。例如，控制系统可以控制激励电压以相对于阵列元件轻推或略微移动液滴的质心，从而质心变得相对于仪器磁体或其他期望的仪器部件最佳地定位。
[0065]
图7是描绘根据本发明实施例的示例性基于am
‑
ewod的微流体系统100的透视图的图。图8是描绘图7的微流体系统100的横截面图的示意图。微流体系统100包括微流体仓盒102(其通常是一次性的并且旨在用于一次性使用)以及微流体仪器104，微流体仓盒102与微流体仪器104对接。如本文所用，术语微流体仪器通常是指控制微流体仓盒的控制装置或控制单元。微流体仓盒102被配置用于ewod或am
‑
ewod操作，并且因此通常包括薄膜晶体管(tft)玻璃基板106、上基板108和塑料外壳110，玻璃基板嵌入到该塑料外壳110中。塑料外壳可以包含用于将部件固定到位的粘合剂，以及用于分隔和密封两个玻璃基板的内部间隔元件。微流体仓盒102还包括第一电连接器112，用于以允许电信号在微流体仓盒102和微流体仪器104之间交换的方式配合到微流体仪器104。如上所述，微流体仓盒102被配置用于ewod或am
‑
ewod操作，因此tft基板106和相关部件可以包括如上文参考图1至图6所述的阵列元件、阵列元件电路和控制信号线。
[0066]
微流体仪器104被配置为接收微流体仓盒102并且被设计为使用户直接插入和移除微流体仓盒。微流体仪器104包括与第一电连接器112配合以允许电信号在微流体仓盒102和微流体仪器104之间交换的第二电连接器114。微流体仪器104还包括对接特征件116a和116b，用于在插入和移除期间机械地支撑和定位微流体仓盒102。对接特征件可以与微流体仓盒102的外壳特征件118相互作用以帮助微流体仓盒102在微流体仪器104内的插入、移除和定位。应当理解，可以使用对接特征件和协作外壳特征件的任何合适配置。对接可以通过滑动插入、夹紧或适合于将微流体仓盒定位在仪器内的任何其他机械方式来实现。
[0067]
微流体仪器104可以具有例如被设计用于分析实验室的台式形式。微流体仪器104
还可以被小型化为例如适合于医疗设施中的即时护理应用的手持形式。微流体仪器104包括允许控制微流体仓盒102以通过am
‑
ewod操作执行各种化学和生化反应方案和脚本的部件。因此，微流体仪器104可以包括以下部件：用于提供电压源和用于控制am
‑
ewod阵列元件的激励和去激励的定时信号的控制电子器件；用于加热am
‑
ewod阵列元件的部分以控制液滴的温度(这是某些反应方案所期望或要求的)的加热元件120；测量am
‑
ewod元件阵列上的液滴的光学特性的光学部件或传感器122；用于向液滴和am
‑
ewod元件阵列施加磁场的磁体元件124；以及用于液体输入或提取的特征件(feature)，例如合并到微流体仪器中的移液器。光学部件122可以包括用于照明液滴的光源，例如发光二极管(led)或激光二极管，以及检测元件，例如用于检测从液滴返回的光信号的光电二极管或其他图像传感器。液滴的光学测量可以采用感测技术，例如吸光度、荧光、化学发光等。对于磁体124，许多反应方案采用在液滴内使用磁珠来执行纯化或“清洗”步骤。通过使用从微流体仪器中的磁体施加的磁场，磁珠可以聚集在一起或被释放并移动通过液滴的主体以执行这样的清洗步骤。
[0068]
微流体仓盒102包括阵列元件的二维有源矩阵阵列，阵列元件具有操控液滴的电极，例如上面关于图1至图6所描述的。控制施加到各个电极的激励模式以执行上文结合图1至图6所述的各种液滴操控。典型的电极宽度为200um、100um，或可能小至50um。液滴可以具有对应的尺寸并且可以在x
‑
y空间中定位到阵列元件尺寸精度以用于执行液滴操控操作。
[0069]
图9是描绘图7和图8的示例性微流体系统100的操作部分的框图的图。与关于图1描述的类似，微流体仪器104可以包括经由数据链路130控制仪器电子器件128的基于计算机的控制系统126。在这种控制下，仪器电子器件提供激励数据信号132，并经由仪器/仓盒电连接器接口136(例如，包括图8的电连接器112和114)读出传感器数据信号134。控制系统126可以包括存储装置138，该存储装置可以存储任何应用软件和与系统相关联的任何数据。控制系统126和仪器电子器件128可以包括诸如cpu、微控制器或微处理器之类合适的电路和/或处理装置，该电路和/或处理装置被配置为执行与微流体仓盒102的控制相关的各种控制操作。微流体仓盒102包括与上述类似的单个阵列元件142的元件阵列140，可以通过根据激励数据信号132激励和去激励一个或多个阵列元件来在该元件阵列上分配液滴144以执行液滴操控操作。传感器数据信号134还可以通过微流体仓盒102的电路输出到仪器电子器件128。
[0070]
因此，控制系统126可以执行存储在存储装置138内的体现为控制应用的程序代码。计算机编程领域的普通技术人员，特别是电子控制装置的应用编程领域的普通技术人员将明白，如何对控制系统进行编程以操作和执行与存储的控制应用相关联的逻辑功能。因此，为了简洁起见，省略了关于特定编程代码的细节。存储装置138可以被配置为非暂时性计算机可读介质，例如随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可编程只读存储器(eprom或闪存)、或任何其他合适的介质。此外，虽然根据示例性实施例可以由控制系统126执行代码，但是在不脱离本发明的范围的情况下，这种控制系统功能也可以经由专用的硬件、固件、软件或其组合来执行。
[0071]
控制系统可以配置为执行以下部分或全部功能：
[0072]
·
定义适当的定时信号以操控am
‑
ewod仓盒元件阵列上的液滴。
[0073]
·
解释表示由与am
‑
ewod仓盒相关联的传感器或传感器电路测量的传感器信息的输入数据，包括计算am
‑
ewod元件阵列上的液滴的位置、尺寸、质心、周长和微粒成分。
[0074]
·
使用计算出的传感器数据来定义适当的定时信号以操控am
‑
ewod仓盒上的液滴，即以反馈模式起作用。
[0075]
·
提供图形用户界面(gui)的实现，由此用户可以对诸如液滴操作(例如移动液滴)、测定操作(例如执行测定)之类的命令进行编程，并且gui可以将这些操作的结果报告给用户。
[0076]
控制系统126，例如经由仪器电子器件128，可以提供和控制施加到微流体仓盒102的电极阵列的激励电压，例如用于执行液滴操控操作和感测am
‑
ewod元件阵列上的液滴所需的电压和定时信号。控制系统还可以执行应用软件以生成并输出用于液滴感测和执行感测操作的控制电压。
[0077]
本文描述的与增强的微流体操作有关的各种方法可以使用关于图1至图6描述的am
‑
ewod结构和装置来执行，该am
‑
ewod结构和装置包括例如任何控制电子器件和电路、感测能力和控制系统，控制系统包括执行存储在非暂时性计算机可读介质上的计算机应用代码的任何处理设备。包括液滴操控操作的串联和/或并行组合的反应方案通常根据形成脚本的软件指令进行，该脚本可以包括专用于由液滴执行的特定反应方案的脚本。反应方案通常也使用反馈进行，由此来自液滴尺寸和液滴位置的传感器的信息被反馈到软件，并且在时间和/或空间上调整液滴操控操作的顺序。
[0078]
为了在需要与微流体仪器部件(例如磁体、光学部件或加热器)交互的液滴操控操作中实现高精度，微流体仓盒必须在微流体仪器内很好地对准。因此，磁体、加热器或光学部件需要相对于元件电极阵列可靠且可重复地定位，使得通常仪器特征件(例如磁体的位置)相对于液滴共同定位在一个像素精度的范围内。然而，如上所述，给定机械部件的累积公差堆叠，可能难以实现精确的机械仓盒对准，特别是对于较小范围的阵列元件(像素)尺寸。例如，来自仓盒基板的玻璃切割、am
‑
ewod仪器的塑料外壳内的玻璃基板的对准、仪器磁体相对于仓盒的机械对接特征件的对准等的公差贡献可以组合以累积总体公差范围，该总体公差范围可能不排除某些高精度应用出现严重错位。
[0079]
对于微流体仪器磁体，精确对准的需要可能特别重要。基于磁珠的操作(例如液滴清洗操作)要求与阵列元件电极对准的激励模式与磁体位置相关联，以达到最佳效果。在申请人的us9,492,824(jacobs等人，2017年11月15日公布)中描述了这种清洗方法的示例。液滴被操控成精确的形状，并且磁珠通过液滴中形成的狭窄颈部移动。如果磁体相对于液滴错位，则清洗操作可能不会成功。对于使用相对小液滴的反应方案，特别是清洗操作，高精度对准变得更加重要，例如使用直径为约一个阵列元件(像素)的液滴。
[0080]
例如，图10是描绘基于使用仪器磁体的具有磁珠分离的示例性清洗操作的图。在该示例中，液滴144被分配到单个阵列元件142的元件阵列140上。磁珠被合并到液滴144中，磁珠在由一个或多个仪器磁体(未示出)生成的磁场下形成磁珠团块146。如图10的部分的进程所示，由于磁体相对于液滴144的位置，在清洗过程之后可以执行分离操作，由此将聚集的磁珠146与液滴144分离。如从图10的进程中可以看出，包含磁珠146的液滴144通过元件阵列140上的电润湿力如图中箭头所示移动。通过将仪器磁体定位成靠近元件阵列来产生高磁场区域。如图所示，液滴内的磁珠一起聚集在高磁场梯度区域。通过继续移动液滴，磁珠146(和周围的小液体壳)与液滴144分离，发生分裂。在该示例中，如果仪器磁体相对于液滴的位置和移动错位，则分离操作不能按图10所示预期工作。
[0081]
本发明增强了微流体仓盒的am
‑
ewod元件阵列上的液滴操控操作的实现。这是通过确保在元件阵列上的与微流体仪器的部件最佳对准的位置处执行操控操作来实现的。增强型系统和方法的实施例操作以基于微流体仪器的定位器部件的位置来测量微流体仓盒相对于微流体仪器的对准，并调整软件反应方案或脚本以相应地控制液滴操控操作的位置。
[0082]
因此，本发明的一个方面是一种微流体系统和相关操作方法，其通过确定微流体仪器的定位器部件的位置并以补偿错位的方式修改液滴操控操作的反应方案或脚本来解决am
‑
ewod仓盒相对于微流体仪器的错位。在示例性实施例中，微流体系统包括：电介质上电润湿(ewod)仓盒，包括被配置为接收液滴的元件阵列，该元件阵列包括多个单独的阵列元件，每个单独的阵列元件包括阵列元件电路，该阵列元件电路包括集成到阵列元件电路中的感测电路；微流体仪器，被配置为接收ewod仓盒并具有位于ewod仓盒外部的导电定位器；以及控制系统，被配置为通过控制施加到元件阵列的激励电压以执行与元件阵列上存在的液滴有关的操控操作，来执行电润湿操作。所述控制系统还被配置为：读取来自感测电路的输出，基于该输出确定定位器相对于元件阵列的位置，以及基于定位器的位置来确定ewod仓盒相对于微流体仪器的错位。所述微流体系统还可以包括向定位器施加电压扰动的电压源，并且所述控制系统响应施加到定位器的电压扰动来读取来自感测电路的输出。所述控制系统还可以被配置为调整液滴操控操作以补偿所确定的错位。所述控制系统可以通过执行存储在非暂时性计算机可读介质上的程序代码来执行这样的操作。
[0083]
图11是描绘根据本发明实施例的示例性微流体系统150的一部分的横截面示意图。微流体系统150包括具有元件阵列153的微流体仓盒152，该元件阵列插入到如前所述的微流体仪器154中。为简单起见，仪器对接特征件156被示出，为了说明的目的而从图中省略了其他仪器部件。在该示例性实施例中，微流体仪器154包括导电定位器158，电压源160经由任何合适的电连接162向该导电定位器施加电信号。导电定位器158被定位或可以在微流体仪器内移动，以便被定位成紧邻或接触微流体仓盒152的与tft基板相对应的下表面。
[0084]
定位器158可以是微流体仪器154中的现有特征件，例如磁体、光学部件、加热器等。在优选实施方式中，当定位器158是与期望精确对准以执行液滴操控操作的仪器部件相同的仪器部件时，例如，用于清洗操作的仪器磁体、用于温控反应步骤的加热器、用于光学照明或光学感测操作的光学部件等，可以最佳地获得精确的结果。因此，定位器158是微流体仓盒152外部的微流体仪器154的部件。另外，不同的仪器部件潜在地可以充当定位器，控制系统从潜在的定位器中选择特定的定位器取决于要在反应方案或脚本中的给定点或步骤处执行的操作。
[0085]
在操作中，微流体仓盒152在相对于定位器158的插入位置处(例如可以由仪器对接特征件156指示)插入到微流体仪器154中。如上所述，元件阵列153中的每个阵列元件具有集成到阵列元件电路中的集成阻抗或电容感测电路。在液滴操控操作期间，感测电路用于感测液滴位置，并且根据本发明的实施例，感测电路还被配置为当定位器158接近或接触位于微流体仪器154内的am
‑
ewod仓盒152的玻璃基板之一的外表面时感测定位器158的位置。在该实施例中，电压信号通过电连接的电压源160施加到定位器158。基于来自相关联阵列元件的感测电路的输出信号，仪器电子器件和控制系统读出传感器图像，该传感器图像示出定位器158相对于微流体仓盒152的元件阵列153的换能位置(transduced position)。
通过控制系统对传感器图像的分析来确定错位。通常，可以检测两个或更多个定位器点以说明沿元件阵列的旋转以及二维平移错位。基于任何错位的程度和性质，控制系统通过调整反应方案或脚本来补偿错位。例如，控制系统可以控制激励电压以相对于元件阵列轻推或稍微移动液滴的质心，从而质心变得相对于微流体仪器中的导电定位器最佳地定位以用于执行期望的操作。
[0086]
可以使用任何合适的阵列元件电路来执行上述错位补偿。例如，图12是描绘包括用于体现申请人的先前设计的am
‑
ewod装置的示例性阵列元件电路的元件的二维阵列的图。图12描绘了2
×
2元件阵列，但可以理解，类似的原理适用于任何阵列尺寸。该基本阵列元件电路具有三个薄膜晶体管(tft t1、t2和t3)和两个电容器(c1和c2)，并且与七条寻址线相关联。像素的边界由虚线表示。行寻址线和列寻址线被示出分别沿水平方向和垂直方向穿过像素。原则上可以以行线或列线提供的电源连接由短水平线示出(例如图12中的vcca)。连接线用焊点表示，并且在没有焊点的情况下，交叉线不连接。r
drop
和c
drop
表示装置上的从参考(上)电极tp到液滴可以位于的疏水涂层的电阻和电容，并且合并到装置中的任何其他绝缘体层由电容ci表示。r
drop
和c
drop
的值将基于液滴的存在或不存在而变化，如上文关于图4a和图4b所述。在申请人共同转让的us8,653,832(hadwen等人，2014年2月18日公布)和us2018/0078934(hadwen等人，2018年3月22日公开)中描述了具有这种基本电路设计的示例am
‑
ewod装置。
[0087]
如此类先前专利文件中所述，图12的电路通常针对每个阵列元件如下操作。为了通过向阵列元件写入电压数据来对阵列元件进行编程，要编程的电压被加载到寻址线sl上，并且脉冲被施加到适合被编程的行的栅极线gl。这导通了驱动晶体管t1，并且连接到电极的电路节点被充电到编程电压。当gl被拉低时，该电压被保留，存储在存储电容器c1上。通常，c1比第二电容器或传感器电容器c2大至少约一个数量级。为了执行感测，在复位步骤中，复位晶体管t2由rst信号导通，因此传感器读出晶体管t3的栅极充电到vcca。在常规配置中，vcca是选择低于t3的阈值电压的复位电位，从而使t3保持关断并且任何先前的电压被清除。在感测步骤中，rst信号被设置为低使得传感器读出晶体管t3的栅极不被驱动并且寻址线rws被脉冲化。在rws脉冲的持续时间内，电极电位被扰动到更高的电压。实现的电压变化主要是电容器c1与电极处总电容之比的函数，其中包括与液滴存在与否相关联的负载。扰动通过传感器电容器c2耦合到t3的栅极，并且晶体管t3相应地导通到由耦合时的脉冲幅度确定的程度。像素电压源vpix提供电压输入以生成通过t3的输出电流，该输出电流也取决于耦合到t3的栅极的电压。所得电流通过t3并沿传感器输出列线col下沉，然后可以被列底部的检测电路(未示出)感测。
[0088]
根据本发明的实施例，可以修改该驱动方案以感测导电定位器。图13是根据本发明实施例的用于感测定位器的图12的电路的操作的时序图。通常，在液滴感测操作中，扰动电压被施加到诸如rws的寻址线。为了感测导电定位器，如图13所示，rws线改为保持在直流电压，并将扰动电压直接施加到定位器(loc)，这在图11中通过电压源160到定位器158的电连接示意性地示出。所得扰动耦合到定位器附近的阵列元件的元件电极。如图13进一步所示，元件电极电位的扰动幅度根据与定位器的接近程度而变化。与离定位器较远的元件电极电位的扰动幅度相比，靠近定位器的元件电极电位的扰动幅度更大。电极扰动的幅度可以通过测量沿输出列线col产生的输出电流来测量。相应地，与从离定位器较远的元件电极
测得的输出电流的幅度相比，从靠近定位器的元件电极测得的输出电流的幅度更大。
[0089]
应当理解，对驱动方案的类似修改可以应用于任何合适的阵列元件电路配置，包括在本技术的背景技术部分中引用的专利文件中描述的各种电路配置。
[0090]
上述操作在图14中进一步示出，图14是描绘与微流体仪器的定位器164相关的am
‑
ewod仓盒163的示例性部分的图。与以上结合其他附图描述的类似，微流体仓盒163包括限定通道168的第一疏水涂层165和第二疏水涂层166，液滴和填充流体(例如，油)可以分配到该通道168中。仓盒163还可以包括tft玻璃基板170，在tft玻璃基板上图案化了元件电极172的阵列。在该示例中示出了四个元件电极172a
‑
d，但是类似的原理适用于任何尺寸的电极阵列。元件电极172a
‑
d通过离子屏障174与第一疏水涂层165间隔开，并且参考电极176可以沉积在与通道168相对的第二疏水涂层166上。
[0091]
图14描绘了向导电的定位器164施加电压的状态。施加到定位器164的电压扰动通过玻璃基板电容地耦合到电极阵列172，如代表性场线178所示。所得电场在最靠近定位器164的元件电极处最强，在该示例中该元件电极是元件电极172b。元件电极172a和172c处的电场较弱，并且在元件电极172d处基本上可以忽略电场。以这种方式，改进的驱动方法使元件阵列用作电容阵列传感器，该电容阵列传感器可以检测微流体仓盒163外部的导电定位器164的位置和接近度。
[0092]
图15是描绘当电压扰动施加到定位器164时根据从元件阵列172测量的输出电流导出的输出图像180的图。定位器与元件阵列的电相互作用由输出图像指示，该示例中的阴影表示阵列元件与定位器的接近程度，其中最暗的图像部分182对应于最靠近定位器的阵列元件。与距定位器较远的阵列元件相对应的图像部分用较少的暗阴影表示，其中阴影暗度随着距定位器的距离而减小。以此方式，定位器相对于元件阵列的位置可检测到大约一个阵列元件(像素)的分辨率。这种分辨率是通过am
‑
ewod装置中的任何常见尺寸的像素实现的，例如电极宽度为200um、100um或50um。输出图像180可以由控制系统生成，并且基于输出图像180，控制系统可以修改反应方案或脚本以调整液滴定位以保证液滴的最佳定位以用于液滴操控操作。
[0093]
在图12至图15的示例中，定位器感测被认为是有源感测，因为输出图像是通过测量响应于施加到定位器的电压扰动的输出电流而导出的。对于高灵敏度的阵列元件电路，如果这种电路足够灵敏以检测没有施加电信号或扰动的无源导电定位器，导电定位器的无源感测就足够了。在申请人于2018年12月3日提交的申请序列号16/207,789中描述了这种高灵敏度电路的示例，其内容通过引用并入本文。在这样的示例中，通过增强对非常小的电容变化的灵敏度来改进感测电路，对于本发明，即使不对定位器施加电压扰动，这也可以与定位器定位相关联。作为高灵敏度电路的非限制性示例，为了在'789申请的电路设计中实现这种增强的灵敏度，应用了预充电效应，由此改变阵列元件中的传感器读出晶体管以在感测阶段导通传感器读出晶体管。例如，可以跨传感器读出晶体管的栅极和源极施加正预充电电压以导通所述晶体管，或者可以跨p型传感器读出晶体管的栅极和源极施加负电压以导通传感器读出晶体管。元件阵列可以在自电容或互电容模式下运行，如'789申请中所述。定位器靠近元件阵列的定位导致以与图14中所示类似的方式与电场分布相互作用，这导致在阵列内的电极处测量为“存在”的电容发生变化。
[0094]
因此，本发明提供了一种测量微流体仪器/微流体仓盒对准的方法。对准信息随后
被控制系统用来执行补偿操作，该补偿操作包括对测量位置信息进行反馈以对准液滴操控操作，以及调整反应方案或脚本以相对于微流体仓盒外部的相关微流体仪器部件(例如仪器磁体、加热器或光学部件(它们也可以作为补偿方法中的定位器))最佳地对准液滴操控操作。实际上，这可以通过以下操作来实现：控制系统控制激励电压以相对于元件阵列轻推或稍微移动液滴的质心，从而使液滴质心相对于相关仪器部件处于最佳位置。
[0095]
本发明的一个优点是通过调整反应方案或脚本解决错位放宽了对仓盒/仪器对准的机械公差要求，这可以使仓盒和/或仪器的生产更容易且更便宜。另一个优点是可以通过精确的液滴位置调整进行更准确的对准来提高清洗操作或其他液滴操控操作的功效，这在清洗操作的情况下尤其可以减少珠粒周围的上清液(supernatant fluid)的体积，否则可能会减少反应方案所需的样品或试剂流体的量。结果是提高了需要关键或精确对准的液滴操控操作的性能，例如基于磁珠的液滴操作(需要精确对准仪器磁体)、光学照明和感测(需要精确对准光学元件)和热控制(需要精确对准加热元件)。
[0096]
图16是描绘图11的实施例的变型的横截面图，其中am
‑
ewod仓盒150的示例性部分相对于多个定位器(例如微流体仪器154的第一定位器158和第二定位器159)定位。图17是描绘与定位器158和159相关的图16的元件电极阵列153的俯视图的图。定位器158和159分别定位在相对于元件阵列153的位置a和b。通过测量元件阵列153相对于多个定位器的位置，可以在相对于元件阵列的x
‑
y平面的二维中测量仓盒153相对于微流体仪器的位置。通过这样的测量，可以实现对位置误差的反应方案或脚本的补偿，解决平面x
‑
y和旋转错位。
[0097]
图18是描绘图11和图16的实施例的变型的图，其中am
‑
ewod仓盒150的示例性部分相对于多个定位器定位，例如，微流体仪器的第一定位器158和第二定位器159，并且定位器可以定位在与元件阵列153隔开或相对于元件阵列153的不同距离处。如上所述，定位器可以对应于用于某些操作的仪器部件，例如用于基于磁珠清洗的磁体、用于热控制的加热器、用于照明和进行光学测量的光学部件等。特别是对于磁体，当执行基于磁珠的清洗时，希望将磁体移动到靠近或几乎接触仓盒基板，并且在不执行清洗时将磁体远离仓盒基板，以排除来自磁场的任何不期望的影响。使用这样的系统，关于相对于元件阵列位于不同距离处的多个定位器(特别是仪器磁体)的位置测量可以提供相对于定位器的仓盒位置的增强测量，以帮助确定平面x
‑
y或旋转错位。
[0098]
在这点上，图19是描绘当电压扰动施加到第一定位器158和第二定位器159时根据从元件阵列153测量的输出电流导出的输出图像184的图。如图18所示，第一定位器158基本上接触或接近接触仓盒基板并且第二定位器159与仓盒基板间隔得更远。与图15的输出图像180中所示类似，对于图19的输出图像184，定位器与元件阵列的电相互作用用表示阵列元件与定位器的接近程度的阴影示出，其中较暗图像部分对应于最靠近定位器的阵列元件。在该示例中，图像部分186最暗，因为其对应于最靠近第一定位器158的阵列元件，该第一定位器158基本上接触或接近接触仓盒基板。图像部分188对应于最靠近第二定位器159的阵列元件。因此，与图像部分186相比，图像部分188显得不那么暗，因为第二定位器159比第一定位器158更远离仓盒基板。基于相对于仓盒基板在不同距离处的定位器的这种测量可用于检测仓盒在垂直于电极阵列153的平面的“z”方向上的位置。因此，此类测量可以用于补偿由仪器执行的z对准很重要的功能，例如光源的强度(例如，当仓盒远离时，光强度增加)、用于流体输入或提取的移液管的定位、或用于检测光学器件(如相机)的焦距调整。
[0099]
图20是描绘图18的实施例的变型的横截面图，其中am
‑
ewod仓盒150的示例性部分相对于微流体仪器的磁体阵列190定位。在该实施例中，磁体阵列190包括可以充当多个定位器的多个磁体元件192。如在该图中所见，一些磁体元件可以位于基本上接触或接近接触仓盒基板的位置，而一些磁体元件可以与基板隔开并且可能处于不同的距离处。作为制造问题，磁体元件可以根据流体操作的需要朝向和远离仓盒基板移动，并且希望所有的磁体元件在处于“向上”位置以供使用时基本上接触仓盒基板。然而，基于机械公差，当磁体元件移动到使用位置时，定位可能有轻微的变化。在这个示例中，间距被夸大了，因为虽然由机械公差导致的间距的差异很小(大约几分之一毫米)，但仍然是可以测量到的。
[0100]
因此，形成磁体阵列190的磁体元件192将作为具有公共驱动机构的单个部件向上或向下移动。然而，当磁体元件被带到邻近仓盒基板的“向上”位置时，由于机械公差，并非所有磁体元件都将精确地接触仓盒基板。测量每个磁体位置的耦合强度可以用于确定哪些磁体正在接触、未接触磁体距离多远、以及该配置是否在必要的规格范围内。如果没有，则可以报告错误。以此方式，使用磁体元件作为定位器以用于测量仓盒定位可以用作质量控制功能以确保磁体元件或其他仪器部件的任何机械错位或偏差落入可接受的规格范围内。
[0101]
如上所述，通过测量一个或多个定位器的精确定位，可以通过调整反应方案或脚本来补偿微流体仓盒相对于微流体仪器的错位。图21是描绘根据本发明的实施例执行的示例性补偿操作的图。在图21中，单个阵列元件201的元件阵列200已经在其上分配液滴202，如箭头204所示，要对该液滴202执行操控操作(例如，移动液滴的位置)。该操作将与位于微流体仪器内的定位器206(例如磁体元件)相关地执行。
[0102]
图21的上方示出了基于微流体仓盒相对于微流体仪器的机械插入的定位器206相对于元件阵列200的预期位置。基于简单的机械断言，预期定位器与阵列元件208相邻，因此初始反应方案或脚本要求电润湿力移动液滴202以定位在阵列元件208处。然而，如图21的下方所示，由于机械公差，使用上述任一实施例测量的定位器206的实际位置与阵列元件210相邻。因此，在此示例中，存在从预期位置(基于图形的方向)向下一个像素和向右一个像素的错位。因此，如果遵循初始反应方案，则当移动液滴时液滴202将不会被最佳定位以执行所需的液滴操控操作，例如，使用磁体206进行基于磁珠的清洗，随后磁体分离，如图10所示。因此，为了补偿错位，将初始反应方案或脚本修改为调整后的反应方案或脚本，由此将液滴202的位置从阵列元件208修改为阵列元件210以补偿错位。
[0103]
更一般地，此类补偿方法可以用于任何合适的反应方案，其中应在固定位置处执行某些液滴操控操作。此类操作的示例(但不限于)包括流体输入和提取、基于磁珠的清洗、热控制、光学照明和感测等。在图21的示例中，对单个液滴操作调整位置。在备选的补偿方法中，对整个反应方案的位置进行调整。全面的位置调整可能是有利的，例如，当流体加载和/或提取由微流体仪器自动执行时，将流体端口与加载/提取仪器对准是有利的，因此，根据流体输入和/或提取位置来调整反应方案中的所有液滴操作将是有益的。
[0104]
图22是描绘图8的示例性微流体系统100的变型的横截面示意图，其中微流体仪器104包括自动输入/提取部件103。自动输入/提取部件103可以是集成到微流体仪器104中的自动移液装置，或者可以是与微流体仪器的接收微流体仓盒的部分分开的部件。使用自动输入/提取部件103，输入/提取元件105(例如移液管)在微流体仓盒102的元件阵列的平面之上的x
‑
y平面中的位置可以根据定位器(在该示例中是磁体124，尽管可以使用任何合适
的定位器)的所测量的位置进行调整。定位器的位置又用于测量微流体仓盒102的位置。微流体仓盒102包括可用于流体输入和/或提取的流体端口107，因此微流体仓盒的位置指示流体端口107相对于移液管105的位置。如果基于定位器位置的测量，微流体仓盒相对于微流体仪器有错位，则可以调整自动输入/提取部件103的位置以将移液管105与流体端口107最佳地对准。
[0105]
图23是描绘图22的示例性微流体系统100的变型的示意图，其中微流体仪器104包括光学仪器109。光学仪器109使用光学系统111实施光学照明和/或感测，光学系统111可以包括例如照明光源(例如，激光器、led)和/或光学传感器(例如光电二极管、雪崩光电二极管)，其中精确地确定光学仪器109相对于元件阵列的位置。光学仪器109可以集成为微流体仪器的一部分或为与微流体仪器的接收微流体仓盒的部分分开的部件。光学仪器109相对于微流体仓盒102的元件阵列的位置可以根据定位器的测量位置进行调整，在该示例中定位器同样是磁体124，但是可以使用任何合适的定位器。如果基于定位器位置的测量结果，微流体仓盒相对于光学仪器109错位，则可以调整光学仪器109的位置以将光学系统111与具有将被光学照明和/或感测的液滴的任何阵列元件最佳地对准。
[0106]
因此，本发明的一个方面是一种微流体系统和相关操作方法，其通过确定微流体仪器的定位器部件的位置，并以补偿错位的方式修改液滴操控操作的反应方案或脚本，来解决am
‑
ewod仓盒相对于微流体仪器(即控制微流体仓盒的仪器)的错位。在示例性实施例中，微流体系统包括：电介质上电润湿(ewod)仓盒，该ewod仓盒包括被配置为接收液滴的元件阵列，所述元件阵列包括多个单独的阵列元件，每个单独的阵列元件包括阵列元件电路，所述阵列元件电路包括集成到阵列元件电路中的感测电路；微流体仪器，被配置为接收ewod仓盒并具有位于ewod仓盒外部的导电定位器；以及控制系统，被配置为通过控制施加到元件阵列的激励电压以对元件阵列上存在的液滴执行操控操作，来执行电润湿操作。所述控制系统还被配置为：读取来自感测电路的输出；基于输出确定定位器相对于元件阵列的位置；以及基于所确定的定位器的位置来确定ewod仓盒相对于微流体仪器的错位。微流体系统可以单独地或组合地包括一个或多个以下特征。
[0107]
在微流体系统的示例性实施例中，所述系统还包括向定位器施加电压扰动的电压源，并且所述控制系统响应于施加到定位器的电压扰动来读取来自感测电路的输出。
[0108]
在微流体系统的示例性实施例中，所述定位器包括磁体元件。
[0109]
在微流体系统的示例性实施例中，所述定位器包括磁体阵列，所述磁体阵列包括相对于ewod仓盒可移动的多个磁体元件，并且所述控制器被配置为确定每个磁体元件相对于元件阵列的位置。
[0110]
在微流体系统的示例性实施例中，所述定位器包括多个定位器元件，并且所述控制器被配置为确定每个定位器元件相对于元件阵列的位置。
[0111]
在微流体系统的示例性实施例中，所述定位器包括磁体元件、加热器和光学部件中的一个或多个。
[0112]
在微流体系统的示例性实施例中，所述控制器还被配置为调整液滴的操控操作以补偿所确定的ewod仓盒相对于微流体仪器的错位。
[0113]
在微流体系统的示例性实施例中，所述控制器被配置为通过执行电润湿操作以将液滴移动到相对于在操控操作期间使用的微流体仪器的部件为最佳的位置，来调整操控操
作。
[0114]
在微流体系统的示例性实施例中，在操控操作期间使用的微流体仪器的部件包括定位器。
[0115]
本发明的另一方面是根据任一实施例的微流体系统的相关操作方法。在示例性实施例中，操作方法包括以下步骤：读取来自感测电路的输出；基于输出确定定位器相对于元件阵列的位置；基于定位器的位置来确定ewod仓盒相对于微流体仪器的错位；以及调整液滴的操控操作以补偿所确定的ewod仓盒相对于微流体仪器的错位。操作方法可以单独或组合地包括以下特征中的一个或多个。
[0116]
在操作方法的示例性实施例中，所述方法还包括向定位器施加电压扰动，并且响应于施加到定位器的电压扰动来读取来自感测电路的输出。
[0117]
在操作方法的示例性实施例中，所述方法还包括：确定ewod仓盒相对于在操控操作期间使用的微流体仪器的部件的错位；以及通过执行电润湿操作以将液滴移动到相对于在操控操作期间使用的微流体仪器的部件为最佳的位置，来调整操控操作。
[0118]
在操作方法的示例性实施例中，在操控操作期间使用的微流体仪器的部件包括定位器。
[0119]
在操作方法的示例性实施例中，所述定位器是磁体元件，并且所述操控操作是基于磁珠的清洗和分离操作。
[0120]
在操作方法的示例性实施例中，所述反应方案包括多个操控操作，并且所述方法还包括执行电润湿操作以将一个或多个液滴移动到相对于在作为反应方案的一部分的多个操控操作期间使用的微流体仪器的部件为最佳的相应位置。
[0121]
在操作方法的示例性实施例中，所述定位器包括多个定位器元件，并且所述方法还包括在对应于元件阵列的二维xy平面中确定ewod仓盒相对于微流体仪器的错位，和/或确定ewod仓盒相对于微流体仪器的旋转错位。
[0122]
在操作方法的示例性实施例中，所述定位器包括具有多个磁体元件的磁体阵列，该磁体阵列在最靠近ewod仓盒的第一位置和最远离ewod仓盒的第二位置之间可移动，所述方法包括以下步骤：将磁体阵列移动到第一位置；确定每个磁体元件与ewod仓盒的距离；确定距离是否满足规范；以及输出确定距离是否满足规范的结果。
[0123]
在操作方法的示例性实施例中，所述方法还包括基于来自感测电路的输出来生成指示定位器相对于元件阵列的位置的输出图像。
[0124]
本发明的另一方面是一种存储程序代码的非暂时性计算机可读介质，所述程序代码由用于控制微流体系统的处理装置执行，所述处理装置被配置为通过控制施加到元件阵列的激励电压以对元件阵列上存在的液滴执行操控操作，来执行电润湿操作。程序代码能够由处理装置执行以执行根据任何实施例的方法步骤。
[0125]
尽管已经相对于某个或多个实施例示出和描述本发明，但是本领域的其他技术人员在阅读和理解本说明书和附图后可以想到等效的改变和修改。特别是关于由上述元件(部件、组件、装置、组合物等)执行的各种功能，用于描述这些元件的术语(包括对“装置”的引用)旨在对应于(除非另有说明表示)执行所描述元件的指定功能的任何元件(即，即功能等效)，即使在结构上与在本文的示例性实施例或本发明的实施例中执行功能的所公开的结构不等效。此外，虽然本发明的特定特征可能已经在上面仅针对几个实施例中的一个或
多个进行了描述，但是这种特征可以与其他实施例的一个或多个其他特征组合，这对于任何给定的或特定的应用可能是期望的和有利的。
[0126]
工业适用性
[0127]
所描述的实施例可用于提供增强型am
‑
ewod装置。am
‑
ewod装置可以构成芯片实验室系统的一部分。此类装置可用于生物化学或生理材料的光学检测，例如用于细胞检测和细胞计数。应用包括医疗保健诊断测试、材料测试、化学或生化材料合成、蛋白质组学、生命科学和法医学研究工具。
[0128]
附图标记列表
[0129]
32
–
读取器
[0130]
34
–
仓盒
[0131]
35
–
外部传感器模块
[0132]
36
–
am
‑
ewod装置
[0133]
38
–
控制电子器件
[0134]
40
–
存储装置
[0135]
44
–
下基板组件
[0136]
46
–
薄膜电子器件
[0137]
48
–
阵列元件电极
[0138]
48a
–
阵列元件电极
[0139]
48b
–
阵列元件电极
[0140]
50
–
二维元件阵列
[0141]
51
–
阵列元件
[0142]
52
–
液滴
[0143]
54
–
上基板
[0144]
56
–
间隔件
[0145]
58
–
参考电极
[0146]
60
–
非极性流体
[0147]
62
–
绝缘层
[0148]
64
–
第一疏水涂层
[0149]
66
–
接触角
[0150]
68
–
第二疏水涂层
[0151]
70a
–
存在液滴的电气负载
[0152]
70b
–
不存在液滴的电气负载
[0153]
72
–
阵列元件电路
[0154]
74
–
集成行驱动器
[0155]
76
–
列驱动器
[0156]
78
–
集成传感器行寻址
[0157]
80
–
列检测电路
[0158]
82
–
串行接口
[0159]
84
–
电压供应接口
[0160]
86
–
连接线
[0161]
88
–
激励电路
[0162]
90
–
液滴感测电路
[0163]
100
–
am
‑
ewod微流体系统
[0164]
102
–
微流体仓盒
[0165]
103
–
自动输入/提取部件
[0166]
104
–
微流体仪器
[0167]
105
–
输入/提取元件
[0168]
106
–
薄膜晶体管(tft)玻璃基板
[0169]
107
–
流体端口
[0170]
108
–
上基板
[0171]
109
–
光学仪器
[0172]
110
–
塑料外壳
[0173]
111
–
光学系统
[0174]
112
–
第一电连接器
[0175]
114
–
第二电连接器
[0176]
116a
–
对接特征件
[0177]
116b
–
对接特征件
[0178]
118
–
外壳特征件
[0179]
120
–
加热元件
[0180]
122
–
光学元件或传感器
[0181]
124
–
磁体元件
[0182]
126
–
控制系统
[0183]
128
–
仪器电子器件
[0184]
130
–
数据链路
[0185]
132
–
激励数据信号
[0186]
134
–
传感器数据信号
[0187]
136
–
仪器/仓盒电连接器接口
[0188]
138
–
存储装置
[0189]
140
–
元件阵列
[0190]
142
–
单个阵列元件
[0191]
144
–
液滴
[0192]
146
–
磁珠团块
[0193]
150
–
微流体系统
[0194]
152
–
微流体仓盒
[0195]
153
–
元件阵列
[0196]
154
–
微流体仪器
[0197]
156
–
仪器对接特征件
[0198]
158
–
导电定位器
[0199]
159
–
第二定位器
[0200]
160
–
电压源
[0201]
162
–
电连接器
[0202]
163
–
am
‑
ewod仓盒
[0203]
164
–
定位器
[0204]
165
–
第一疏水涂层
[0205]
166
–
第二疏水涂层
[0206]
168
–
通道
[0207]
170
–
tft玻璃基板
[0208]
172
–
元件电极
[0209]
172a
‑–
元件电极
[0210]
172b
–
元件电极
[0211]
172c
–
元件电极
[0212]
172d
–
元件电极
[0213]
174
–
离子屏障
[0214]
176
–
参考电极
[0215]
178
–
代表性场线
[0216]
180
–
输出图像
[0217]
182
–
最暗的图像部分
[0218]
184
–
输出图像
[0219]
186
–
最暗的图像部分
[0220]
188
–
较暗的图像部分
[0221]
190
–
磁体阵列
[0222]
192
–
磁体元件
[0223]
200
–
元件阵列
[0224]
201
–
单个阵列元件
[0225]
202
–
液滴
[0226]
204
–
箭头
[0227]
206
–
定位器
[0228]
208
–
阵列元件
[0229]
210
–
阵列元件。