采用在膳食之前施用中链甘油三酯(MCT)以增加来自MCT的酮产量的方法与流程

采用在膳食之前施用中链甘油三酯(mct)以增加来自mct的酮产量的方法


背景技术：

1.本公开整体涉及在随后施用膳食之前施用中链甘油三酯(mct)，例如在膳食之前约三十分钟施用mct。
2.两种主要酮β
‑
羟基丁酸(bhb)和乙酰乙酸(aca)代表肝外组织如脑、心脏或骨骼肌的重要替代能量来源。此外，积累证据表明，酮也可具有直接或间接的信号传导作用。旨在增加血液酮的产品在若干病症中具有潜在的治疗有益效果，所述病症包括癫痫、神经疾病和神经退行性疾病、心力衰竭、糖尿病性心肌病、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、癌症、运动表现和非酒精性脂肪肝病(nafld)诸如非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
3.bhb和aca通过一元羧酸转运蛋白1(mct1)主动转运至大脑，导致大脑水平与其血液浓度成正比。因此，与使血液酮升高持续越来越短的时间跨度(较小的auc)的产物相比，预计提供更高且更持续的酮血浆水平的产物具有较强且较长的效应(曲线auc下的面积较大)。因此，使在血液酮中的暴露最大化是至关重要的。然而，驱动衍生自酮前体的酮等离子体auc的因素是未知的。
4.当通过口服推注施用时，中链甘油三酯(mct)是有效的酮前体。它们被快速消化，并且所得的游离中链脂肪酸(mcfa)被门静脉有效吸收以到达肝脏，在肝脏中它们被广泛代谢为酮，绕过正常的长链脂肪酸消化和吸收过程。它们的特定制剂可影响酮生成效率和胃肠道耐受性。
5.最近，已报道了各种mct制剂的人药代动力学(pk)表征，表明各种链长的mct的固有酮生产效率不同，并且8碳(c8)mct是最有效的。另外，据报道，在人类中，mct油的良好乳剂在口服后显示出比相同的非乳化油高得多的酮产量。
6.然而，通过口服mct得到的酮产量是可变的，并且不是最佳的。此外，在没有食物的情况下摄入mct通常会导致胃肠(gi)副作用，诸如腹泻。


技术实现要素：

7.就本发明人所知，在本专利申请之前尚未报告膳食的特定时机对mct生酮作用的影响。如本文稍后更详细地阐述，本发明人进行了一项研究，该研究令人惊讶且出乎意料地证明，与将mct乳剂与膳食一起施用(两者均提供较少量的血液酮)相比，在膳食之前施用mct乳剂提供了最大量的血液酮且没有gi副作用。具体地，膳食的相对时机大大地影响了mct乳剂的酮产量。
8.因此，在一个非限制性实施方案中，本公开提供了增加来自中链甘油三酯(mct)的酮产量的方法。该方法包括向个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
在一个实施方案中，个体是老年人。
9.例如，包含mct的组合物的口服施用可以在施用膳食之前约十分钟至施用膳食之前约一小时之间，优选在施用膳食之前至少约十五分钟并且在施用膳食之前约四十分钟内，最优选在施用膳食之前约三十分钟。优选地，个体在从施用包含mct的组合物开始到施用膳食结束的时间段内不食用除任选的水之外的任何食物产品。
10.该组合物可以提供至多约30g mct/份，例如约5g mct/份至约30g mct/份、约10g mct/份至约30g mct/份、或约15g mct/份至约30g mct/份的份量施用给个体。mct的至少一部分可包含辛酸或癸酸中的至少一者。由mct产生的酮的至少一部分可选自由β
‑
羟基丁酸、乙酰乙酸以及它们的混合物组成的组。
11.在一个实施方案中，通过在施用膳食之前施用包含mct的组合物(例如，在膳食之前约三十分钟施用mct)而实现的酮产量大于在与施用膳食大致相同的时间施用的相同配制的包含mct的组合物的酮产量。包含mct的组合物可以是提供不完全营养的口服营养补充剂(ons)。任选地，组合物还可包含除mct之外的一种或多种成分，例如选自由蛋白质、碳水化合物、脂质、维生素、矿物质、赋形剂、乳化剂、稳定剂以及它们的混合物组成的组的任选附加组分。最终制剂可为即食型液体形式，或为在使用前在水中重构的粉末形式。
12.在另一个实施方案中，包含mct的组合物被用于治疗或预防增加来自mct的酮产量对其有益的病症的方法中。该方法包括向有需要或处于风险中的个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
13.在一些实施方案中，包含mct的组合物用于治疗或预防选自由以下项组成的组的病症：癫痫、神经疾病、神经退行性疾病、心力衰竭、糖尿病性心肌病、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、癌症、脑能量缺乏病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍、双相障碍、精神分裂症以及它们的组合。
14.在另一个实施方案中，包含mct的组合物被用于改善或维持神经健康、认知功能或运动表现中的至少一者的方法中。该方法包括向个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
15.本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
16.图1是示出来自本文所公开的代谢研究的4小时内的增量平均总血浆酮浓度的图。t0对应于mct产品的摄入，并且大符号对应于早餐摄入的时间。
具体实施方式
17.定义
18.下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
19.所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的
‑
10％至 10％的范围内，优选该所提及数字的
‑
5％至 5％，更优选该所提及数字的
‑
1％至 1％，最优选该所提及数字的
‑
0.1％至 0.1％。
20.此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。使用“之间”定义的范围包括所提及的端点。
21.如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”包括提及多种此类成分或方法。在“x和/或y”的上下文中采用的术语“和/或”应被解释为“x”或“y”或“x和y”。类似地，“x或y中的至少一者”应被解释为“x”或“y”或“x和y两者”。
22.与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。“基本上由......组成”意指该实施方案或其组分包含超过50重量％的单独的所识别组分，优选至少75重量％的单独的所识别组分，更优选至少85重量％的单独的所识别组分，最优选至少95重量％的单独的所识别组分，例如至少99重量％的单独的所识别组分。
23.本文采用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
[0024]“动物”包括但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物，诸如羊、猪、牛和马；以及人类。在采用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物，例如受益于酮的动物。虽然本文中常用术语“个体”或“受试者”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”或“受试者”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
[0025]
相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的方法、具体地在施用膳食之前(例如，在膳食之前约三十分钟)施用包含mct的组合物相对于施用相同配制的包含mct的组合物但与膳食一起或在膳食之后(例如，在膳食之后约三十分钟)施用而言的效果。术语“保持”和“持续的”意指个体的特征，诸如神经健康、认知功能或运动表现，与前一周的平均水平、前一个月的平均水平或前一年的平均水平大致相同。
[0026]
如本文所用，术语“治疗”(“treat”和“treatment”)是指将本文所公开的组合物施用给患有病症的受试者以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
[0027]
术语“预防”(“prevent”和“prevention”)是指将本文所公开的组合物施用给没有显示该病症的任何症状的受试者以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。此外，“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。如本文所用，“有效量”是在个体中治疗或预防缺陷、治疗或预防疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
[0028]
如本文所用，“施用”包括另一个人向个体提供所提及的组合物，使得个体可食用该组合物，并且还仅包括个体自身食用所提及的组合物的行为。
[0029]
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的组合物。“食物”和其相关术语包括任何食物、饲料、小吃、食物补充剂、治疗物、膳食代替物或膳食替代品，无论是旨在用于人类还是其他动物。动物食物包括用于任何驯养物种或野生物种的食物或饲料。在优选的实施方案中，用于动物的食物表示粒状、挤出或干燥的食物，例如，挤出的宠物食物，诸如用于狗和猫的食物。
[0030]
本文所用的术语“份量”或“单位剂型”是可互换的，并且指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的包含mct的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。在一个实施方案中，单位剂型可以是容纳在诸如瓶的容器内的预定量的液体。
[0031]“口服营养补充剂”或“ons”是包含至少一种常量营养素和/或至少一种微量营养素的组合物，例如无菌液体、半固体或粉末的形式，并且旨在补充其他营养摄入量，诸如来自食物的营养摄入量。可商购获得的ons产品的非限制性示例包括和在一些实施方案中，ons可以是可在不进一步添加液体的情况下食用的液体形式的饮料，例如为一份组合物的一定量液体。
[0032]
如本文所用，“不完全营养”优选地是指不包含含量充足的常量营养素(蛋白质、脂
肪和碳水化合物)或微量营养素的营养产品，对于施用该营养产品的动物而言不足以作为唯一营养源。
[0033]“套盒”是指该套盒的多个组分在一个或多个容器中物理上相关联，或与一个或多个容器物理上相关联，而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒、纸盒、瓶、外包装、收缩包装、附连部件(例如，装订部件、粘附部件等)，任何类型、任何设计或任何材料的包装，或它们的组合。
[0034]
甘油三酯(也称为三酰基甘油或三酰基甘油酯)是来源于甘油和三种脂肪酸的酯。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(ffa)。
[0035]
中链甘油三酯(mct)为其中所有三个脂肪酸结构部分为中链脂肪酸结构部分的甘油三酯。如本文所定义，中链脂肪酸(mcfa)为具有6至12个碳原子的脂肪酸。具有8个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为c8脂肪酸或c8。具有10个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为c10脂肪酸或c10。
[0036]
术语“脂肪酸结构部分”是指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的mct的部分。在一个非限制性示例中，甘油与仅辛酸之间的酯化反应将产生具有辛酸结构部分的mct。在另一个非限制性示例中，甘油与仅癸酸之间的酯化反应将产生具有癸酸结构部分的mct。
[0037]
辛酸(也被称为亚羊脂酸)是式ch3(ch2)6cooh的饱和脂肪酸。
[0038]
癸酸(也被称为正癸酸)是式ch3(ch2)8cooh的饱和脂肪酸。
[0039]
实施方案
[0040]
本公开的一个方面是增加来自中链甘油三酯(mct)的酮产量的方法。该方法包括向个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。如本文所用，“随后”意指至少约五分钟后，优选十分钟后，更优选至少约十五分钟后，甚至更优选至少约二十分钟后，还更优选至少约二十五分钟后，最优选约三十分钟后。
[0041]
如本文所用，“膳食”是指基本上彼此同时食用的一种或多种食物产品；优选地使得通过食用该膳食来提供至少一种常量营养素和至少一种微量营养素；更优选地使得通过食用该膳食来提供一种或多种蛋白质、一种或多种碳水化合物、一种或多种脂肪、一种或多种维生素和一种或多种矿物质。优选地，膳食包括多种食物产品。在一个实施方案中，膳食向个体提供200kcal至1,000kcal，优选250kcal至900kcal，更优选300kcal至850kcal，并且最优选350kcal至800kcal。在一个实施方案中，膳食基本上不含mct(即，小于2.5重量％、优选小于2.0重量％、更优选小于1.0重量％、最优选小于0.5重量％的mct)或完全不含mct。
[0042]
包含mct的组合物的施用可以在施用膳食之前约十分钟至施用膳食之前约一小时之间，优选在施用膳食之前至少约十五分钟至施用膳食之前约四十分钟之间，诸如在施用膳食之前约三十分钟。优选地，个体在施用包含mct的组合物到施用膳食之间的时间段内不食用除任选的水之外的任何食物产品。
[0043]
在一些实施方案中，膳食是早餐。例如，可在早餐之前向个体施用包含mct的组合
物，然后可在施用包含mct的组合物之后向个体随后施用早餐。例如，早餐可在施用包含mct的组合物之后约十分钟至施用包含mct的组合物之后约一小时之间施用，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内施用，最优选在施用包含mct的组合物之后约三十分钟施用。
[0044]
如本文所用，“早餐”是个体在特定一天食用的第一餐。例如，早餐可根据个体的当地时间在中午之前、优选根据个体的当地时间在上午11:00之前、更优选根据个体的当地时间在上午10:00之前、最优选根据个体的当地时间在上午9:00之前，但在个体从睡眠中醒来之后和/或根据个体的当地时间在上午4:00之后、优选根据个体的当地时间在上午5:00之后、更优选根据个体的当地时间在上午6:00之后、最优选根据个体的当地时间在上午7:00之后食用。
[0045]
在一个实施方案中，将组合物以提供至少约5g mct，例如至少约10g mct，诸如至少约15g mct的份量施用于个体。在一些实施方案中，每份组合物施用至多30g mct。
[0046]
mct包含三个脂肪酸结构部分，每个脂肪酸结构部分独立地具有6
‑
12个、6
‑
11个、6
‑
10个、7
‑
12个、7
‑
11个、7
‑
10个、8
‑
12个、8
‑
11个或8
‑
10个碳原子。在一个实施方案中，mct的至少一部分包含一个或多个辛酸部分。在一个实施方案中，mct的至少一部分包含一个或多个癸酸部分。
[0047]
优选地，组合物包含提供mct的至少一部分的一种或多种天然源。mct的合适的天然来源的非限制性示例包括植物来源，诸如椰子、椰子油、棕榈仁和棕榈仁油，并且还包括动物来源，诸如乳。例如，癸酸和辛酸分别为椰子油的脂肪酸组合物的约5％至8％和4％至10％。
[0048]
附加地或另选地，mct的至少一部分还可以通过将甘油与一个或多个具有6至12个碳原子的尾部的中链脂肪酸(mcfa)进行酯化来合成。例如，包含各自具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质甘油三酯可通过甘油与c8脂肪酸(例如，辛酸)的酯化来合成，并且包含各自具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质甘油三酯可通过甘油与c10脂肪酸(例如，癸酸)的酯化来合成。
[0049]
在一个实施方案中，组合物包含具有至少一个辛酸结构部分或癸酸结构部分的mct，并且组合物不含或基本上不含任何其他甘油三酯。如本文所用，术语“不含任何其它甘油三酯”是指组合物不包含任何这样的甘油三酯，该甘油三酯不包含至少一个辛酸结构部分或癸酸结构部分。如本文所用，术语“基本上不含任何其它甘油三酯”是指组合物可包含痕量的其它甘油三酯，即小于5mol％，优选小于3mol％，更优选小于2mol％，甚至更优选小于1mol％，或最优选小于0.5mol％。
[0050]
在一些实施方案中，包含mct的组合物可以是营养组合物或营养补充剂的形式。术语“营养补充剂”是指旨在补充受试者的一般饮食的产品。例如，包含mct的组合物可以是提供不完全营养的口服营养补充剂(ons)。然而，ons还可包含除mct之外的一种或多种成分，例如选自由蛋白质、碳水化合物、脂质、维生素、矿物质以及它们的混合物组成的组的附加组分。此外，在一个另选的实施方案中，包含mct的组合物可以是完全营养产品的形式。术语“完全营养产品”是指能够成为受试者营养的唯一来源的产品。
[0051]
在一个优选的实施方案中，组合物包含在蛋白质、脂质或碳水化合物中的一种或多种的混合物中乳化的mct，并且任选地还包含膳食调味剂(例如，香草)。
[0052]
合适的蛋白质的非限制性示例包括动物蛋白，诸如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白；或植物蛋白，诸如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白、豌豆蛋白、玉米蛋白、芥花籽蛋白、燕麦蛋白、马铃薯蛋白、花生蛋白，以及来源于菜豆、荞麦或兵豆的任何蛋白质。乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白对于一些应用可以是优选的。如果蛋白质是乳蛋白或乳蛋白级分，则蛋白质可为例如甜乳清、酸乳清、α
‑
乳白蛋白、β
‑
乳球蛋白、牛血清白蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐、α
‑
酪蛋白、β
‑
酪蛋白和/或γ
‑
酪蛋白。
[0053]
合适的碳水化合物的非限制性示例包括单糖和/或二糖、缓慢消化的全热量碳水化合物、低聚糖或它们的混合物。具体的非限制性示例包括麦芽糖糊精、麦芽糖、高麦芽糖玉米糖浆、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖或它们的混合物。
[0054]
除mct之外的合适脂质的非限制性示例包括单酰基甘油(mag)、二酰基甘油(dag)、长链甘油三酯(lct)、短链脂肪酸(scfa)、支链脂肪酸(bcfa)、结构化mag、结构化dag、脂肪酸(游离的和/或结合的，例如酯化为甘油或作为乙酯)、磷脂、溶血磷脂、鞘磷脂、神经节苷脂、特异性促炎症消退介质(spm)或它们的混合物。游离的和/或结合的脂肪酸可包括亚油酸(18:2n
‑
6)、α
‑
亚麻酸(18:3n
‑
3)、二高γ亚麻酸(20:3n
‑
6)、γ
‑
亚麻酸(gla，18:3n
‑
6)、十八碳四烯酸(18:4n
‑
3)、二十二碳五烯酸(dpa，22:5n
‑
3)或它们的混合物中的一者或多者。脂质源可为动物、植物、发酵的、微藻、gmo、非gmo或它们的混合物中的一者或多者。
[0055]
包含mct的组合物的一个实施方案是还可包含蛋白质例如乳蛋白浓缩物的不完全液体ons。在该不完全液体ons的一个实施方案中，组合物可基本上由水、mct和蛋白质(例如，乳蛋白浓缩物)以及任选的调味剂组成。优选地，不完全液体ons为一“份”，例如具有约40ml至约400ml、更优选约50ml至约300ml、最优选约70ml的体积。优选地，不完全液体ons为提供至少约5g mct、更优选至少约10g mct、最优选至少约15g mct并且在一些实施方案中不大于30g mct的单位剂型。在一个特别优选的实施方案中，不完全液体ons为mct乳剂。
[0056]
蛋白质可为组合物的0重量％至约50重量％，优选地为组合物的约0.1重量％至约20重量％，更优选地为组合物的约1.0重量％至约10.0重量％，最优选地为组合物的约5.0重量％。蛋白质可为0g/份组合物至约30g/份组合物，优选地为约5g/份组合物至约30g/份组合物。
[0057]
包含mct的组合物的另一个实施方案是完全液体膳食替代物，其还可包含蛋白质(例如，乳清、酪蛋白、乳蛋白浓缩物中的一种或多种)、附加脂质(例如，长链甘油三酯(lct))和碳水化合物(乳糖和/或葡萄糖)。
[0058]
在该完全液体膳食替代物的一个实施方案中，组合物可基本上由水、mct、蛋白质、附加脂质、碳水化合物和任选的调味剂组成。优选地，完全液体膳食替代物为一“份”，例如具有约40ml至约400ml、更优选约50ml至约300ml、最优选约70ml的体积。优选地，完全液体膳食替代物为提供至少约5g mct、更优选至少约10g mct、最优选至少约15g mct并且在一些实施方案中不大于30g mct的单位剂型。在一个特别优选的实施方案中，完全液体膳食替代物为mct乳剂。
[0059]
mct产品的形式可包含赋形剂、乳化剂、稳定剂以及它们的混合物，并且最终制剂可为即食型液体或凝胶形式，或为在使用前在水中重构的粉末形式。
[0060]
mct可为约10g/l组合物至约120g/l组合物。蛋白质可为0g/l组合物至约200g/l组合物，优选地为约10g/l至约200g/l组合物。附加脂质可为0g/l组合物至约120g/l组合物，
优选地为约10g/l组合物至约200g/l组合物。碳水化合物可为0g/l组合物至约200g/l组合物，优选地为约10g/l组合物至约200g/l组合物。
[0061]
在一些实施方案中，包含mct的组合物以套盒提供，该套盒还提供膳食的至少一部分。例如，包含mct和膳食的至少一部分的组合物可以相对于彼此在单独的容器中提供，但是两者都容纳在较大的容器内。
[0062]
口服吸收之后，mct代谢为游离脂肪酸并进一步代谢为酮。游离脂肪酸最初被代谢为β
‑
羟基丁酸(bhb)，然后代谢为乙酰乙酸(aca)。根据所用的mct，mcfa和酮可以在体液中以不同的量生产，并且它们可以用作葡萄糖能量的可选的来源或补充葡萄糖产生的能量。
[0063]
酮可以通过例如单羧酸转运蛋白1(mct1)转运至脑，其中它们主要由神经元代谢。游离脂肪酸，诸如c8游离脂肪酸和c10游离脂肪酸，可通过扩散到达脑部，在这里它们主要由星形胶质细胞代谢。
[0064]
在一个实施方案中，向受试者口服施用组合物向该受试者的体液提供酮、c8脂肪酸或c10脂肪酸中的一者或多者。优选地是，酮是β
‑
羟基丁酸和/或乙酰乙酸。在一个实施方案中，通过在膳食之前(例如，在膳食之前约三十分钟)施用包含mct的组合物而实现的酮产量大于在与膳食大致相同的时间施用的相同配制的包含mct的组合物的酮产量。受试者暴露于酮可通过测量受试者血浆中酮的水平来定量，例如在口服施用后4小时内。受试者暴露于酮可通过在体液如血浆中的酮的浓度与时间(例如，4小时内)的曲线图中确定曲线下的面积(auc)来计算。在一个实施方案中，在分析之前，使用有机溶剂处理生物流体以沉淀蛋白质并且在酶分析法或质谱(ms)兼容溶剂中进行重构。可使用与高分辨率质谱(lc
‑
ms)耦合的标准酶分析法或液相色谱评估酮体的水平。具体地，使用外部校准方法对β
‑
羟基丁酸(bhb)和乙酰乙酸(aca)的浓度进行定量测量。
[0065]
包含mct的组合物还可包含一种或多种附加组分，诸如矿物质；维生素；盐：或功能添加剂，包括例如palatants、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其它防腐剂。适用于本文所公开的组合物的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒、铬、钼、氟化物以及它们的任意组合。适合用于本文所公开的组合物的维生素的非限制性示例包括水溶性维生素(诸如硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、泛酸(维生素b5)、吡哆醇(维生素b6)、生物素(维生素b7)、肌醇(维生素b8)、叶酸(维生素b9)、钴胺素(维生素b12)和维生素c)以及包括盐、酯或其衍生物的脂溶性维生素(诸如维生素a、维生素d、维生素e和维生素k)。在各种实施方案中可包括菊粉、牛磺酸、肉碱、氨基酸、酶、辅酶以及它们的任意组合。
[0066]
组合物还可以包含促进或维持一般的神经健康或进一步增强认知功能的一种或多种物质。此类物质的示例包括胆碱、磷脂酰丝氨酸、α
‑
硫辛酸、辅酶q10、乙酰基
‑
l
‑
肉碱、草药提取物(诸如银杏(gingko bilob)、假马齿苋(bacopa monniera)、旋花科田旋花(convolvulus pluricaulis)和夏雪片莲(leucojum aestivum))、ω
‑
3或ω
‑
6多不饱和脂肪酸(诸如二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸作为游离脂肪酸)、脂族酯(诸如乙酯、甘油三酯或甘油单酯形式)和鱼油提取物。
[0067]
受试者可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物或灵长类动物。优选地，个体是人类。在一个实施方案中，受试者是婴儿。婴儿可以例如是人类，诸如新生婴儿(即，28日龄以下的婴儿)或早产儿(即，在完成37周
妊娠期之前出生的婴儿)。
[0068]
在一个实施方案中，受试者是年老的受试者。例如，当受试者达到其可能寿命的40％、50％、60％、66％、70％、75％或80％时，受试者可能是年老的受试者。寿命的确定可以基于死亡率统计表、计算、或估计，并且可以考虑已知会对寿命造成正面或负面影响的过去、现在和未来的影响或因素。在确定寿命时，物种、性别、体型大小、遗传因素、环境因素和应激物，当前和过去的健康状态、过去和现在的营养状况、和应激物的考虑可以被纳入考虑中。例如，年老的受试者可以是例如40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁、95岁或100岁年龄段的人类受试者。
[0069]
另外，就这一点而言，在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
[0070]
本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。优选地，包含mct的组合物以提供治疗有效量或预防有效量的mct和/或提供一定量的被代谢成治疗有效量或预防有效量的酮的mct的份量或单位剂型施用。
[0071]
由mct产生的游离脂肪酸和酮可提供葡萄糖的替代能量源以补充或替代细胞中的能量，这些细胞为诸如星形胶质细胞、肌细胞、心肌细胞或神经元细胞。
[0072]
脑组织按其体积比例消耗大量能量。在平均健康的受试者中，大脑从葡萄糖的氧依赖性代谢中获得大部分能量。通常情况下，大部分大脑能量用于帮助神经元或神经细胞发送信号，其余能量用于保持细胞健康。脑能量缺乏(例如，由葡萄糖利用受损引起)可导致神经元活动过度、癫痫发作和认知损害。
[0073]
脑能量缺乏病症或疾病的示例包括：偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如1型葡萄糖转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
[0074]
如本文所用，术语“神经病症”是指神经系统障碍。神经病症可能是由于疾病或受伤而引起的对大脑、脊柱或神经的损伤。神经病症的症状的非限制性示例包括瘫痪、肌无力、协调性差、感觉丧失、癫痫、意识混乱、疼痛和意识水平改变。可以对触摸、压力、振动、肢体位置、热、冷和疼痛以及反射的响应进行评估，以确定受试者的神经系统是否受损。
[0075]
一些神经病症是终生的，并且可以在任何时候经历发作。其它神经病症，诸如脑瘫，从出生开始就存在。一些神经病症(诸如杜氏肌营养不良症)通常出现在儿童早期，其它神经病症(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)主要影响中老年人。一些神经病症由于受伤或疾病而突然发作，诸如头部受伤或中风，或者大脑和脊柱的癌症。
[0076]
在一个实施方案中，神经病症是对大脑的创伤性损伤的结果。除此之外或另选地，神经病症是大脑或肌肉中能量缺乏的结果。
[0077]
神经病症的示例包括偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如1
型葡萄糖转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
[0078]
偏头痛是伴有其它症状的剧烈头痛，诸如恶心(身体不适)、视觉障碍和对光或声音的敏感度增加。偏头痛可具有先兆；先兆的主要症状是视觉障碍，诸如视力模糊(聚焦困难)、盲点、光线闪烁或从中央视野向边缘移动的锯齿形图案。
[0079]
当大脑血流不畅导致细胞死亡时，中风(也被称为脑血管意外(cva)和脑血管侵害(cvi))发生。存在两种主要类型的中风：由于缺乏血流的缺血和由于出血的出血。中风导致部分大脑无法正常工作。中风的病征和症状可包括无法移动或感觉身体的一侧、理解或说话障碍、感觉世界正在旋转或者一侧视力丧失。病征和症状通常在中风发生后立即出现。
[0080]
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)(也被称为lou gehrig疾病、沙尔科病和运动神经元疾病)涉及负责控制随意肌的神经元的死亡。als的特征在于肌肉僵硬、肌肉抽搐并且由于肌肉萎缩而逐渐恶化无力；这会导致说话、吞咽和最终呼吸困难。
[0081]
多发性硬化症影响大脑和脊髓中的神经，引起各种各样的症状，包括肌肉运动问题、移动和平衡问题、麻木和麻刺感、视力模糊(通常一只眼睛视力下降)和疲劳。
[0082]
帕金森病是主要影响运动系统的中枢神经系统的退行性障碍。在疾病的早期阶段，最明显的症状与运动有关；这些包括静止性震颤、僵硬、运动缓慢以及步行和步态困难。在后来的疾病过程中可能会出现思考和行为问题，而痴呆通常发生在疾病的晚期。其它症状包括抑郁症、感觉、睡眠和情绪问题。
[0083]
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病。阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因。症状包括记忆力减退以及思考、解决问题或语言方面的困难。简易精神状态检查表(mmse)是用于诊断阿尔茨海默病的一种测试的示例。
[0084]
亨廷顿舞蹈病是一种遗传性病症，它会损害脑中的某些神经细胞。亨廷顿氏病影响肌肉协调并导致精神下降和行为症状。最早的症状往往是情绪或认知上的微妙问题。随之而来的大体是缺乏协调和不稳定的步态。随着该疾病的发展，不协调的、不平稳的身体运动变得更加明显，伴随着心理能力和行为症状的下降。体能逐渐恶化，直到协调运动变得困难。心理能力大体会衰退为痴呆。
[0085]
遗传性代谢障碍是由缺陷基因引起的一系列疾病。一般地，一个或多个缺陷基因导致了酶或转运蛋白中的缺陷，其导致以化合物被身体加工的方式阻断，使得该化合物存在毒性积聚。遗传性代谢障碍可影响任何器官，并且通常影响多于一种器官。症状常常倾向于非特异性，并且通常与主要器官功能障碍或衰竭有关。代谢障碍的发病和严重程度可以因环境因素诸如饮食和并发症而加剧。
[0086]
葡萄糖转运蛋白1型(glutl)缺乏综合征是一种遗传性代谢障碍，其涉及使葡萄糖穿过血脑屏障或从脑组织分离出微小血管的边界运输的glut1蛋白。最常见的症状是癫痫(癫痫症)，其通常在出生后头几个月内开始。可能发生的另外症状包括不同程度的认知损害和以共济失调、肌张力障碍和舞蹈病为特征的运动障碍。glutl缺乏综合征可以由产生glut1蛋白质的slc2a1基因中的突变引起。
[0087]
丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症(丙酮酸脱氢酶缺乏症或pdcd)是与线粒体代谢异常和碳水化合物代谢破坏相关的神经退行性障碍。pdcd的特征在于乳酸在身体内的积聚和各种神经问题。这种病症的体征和症状通常首先在出生后不久出现，并且它们在受影响的个
体之间可能差异很大。最常见的特征是可能危及生命的乳酸积聚(乳酸性酸中毒)，这可能引起恶心、呕吐、严重的呼吸问题和心跳异常。其它症状包括：神经问题；心智能力和运动技能的发展延迟，诸如坐立和行走；智力残疾；癫痫；肌张力减弱(张力减退)；协调性差和行走困难。一些受影响的个体具有异常的脑结构，诸如连接大脑的左半球和右半球的组织(胼胝体)发育不良，称为大脑皮层的脑外部分消失(萎缩)，或大脑的某些部位的受损组织(病变)斑块。
[0088]
pdcd是丙酮酸脱氢酶复合体(pdc)中蛋白质中的一个的缺陷。丙酮酸脱氢酶复合体包括三种被鉴定为e1、e2和e3的酶；e1酶含有被鉴定为α和β的亚基。pdcd最常见的形式是由位于x染色体上的e1α亚基(pdha1基因)中的异常基因引起的。一些pdcd病例是由丙酮酸脱氢酶复合体的另一个亚基诸如pdhx基因、pdhb基因、dlat基因、pdp1基因和dld基因中的基因突变引起的。
[0089]
双相障碍是一种引起情绪、能量、活动水平和执行日常任务能力异常改变的脑部障碍。双相障碍的特征在于情绪升高的周期和抑郁的周期。双相障碍可以使用指南“diagnostic and statistical manual of mental disorders”(dsm)或“world health organization's international statistical classification of diseases and related health problems”来诊断。
[0090]
精神分裂症是一种慢性的、严重的和致残的脑障碍，其中个人异常地解释现实。精神分裂症可导致幻觉、听觉声音、妄想以及极端混乱的思维和行为的某些组合。精神分裂症可以使用指南“diagnostic and statistical manual of mental disorders”(dsm)或“world health organization's international statistical classification of diseases and related health problems”来诊断。
[0091]
癫痫是一种神经障碍，其中脑中的神经细胞活动被破坏，从而引起癫痫发作或一段时间的异常行为、感觉和有时意识的丧失。
[0092]
糖尿病性心肌病(dcm)是一种在糖尿病患者中的心肌疾病。它可导致心脏不能有效地使血液循环通过身体，这是一种被称为心力衰竭的状态，其中流体积聚在肺或腿中。
[0093]
术语“认知损害”和“认知能力损害”是指引起认知受损的障碍，尤其是主要影响学习、记忆、知觉和/或解决问题的障碍。
[0094]
在重症监护之后，受试者可能会出现认知损害。作为老化过程的一部分，认知损害可能会发生。
[0095]
术语“认知能力”是指所有心理能力和过程的集合，包括知识、注意力、记忆和工作记忆、判断和评估、推理和“计算”、解决问题和决策、理解和语言的生成。本领域技术人员可以使用本领域已知的任何合适的神经学和认知测试，包括被设计用于评估信息处理速度、执行功能和记忆的认知测试来容易地评估认知能力的水平和改善。合适的示例性测试包括包括简易精神状态检查表(mmse)、剑桥神经心理测试自动成套测试(cantab)、阿尔茨海默病评估量表
‑
认知测试(adascog)、威斯康星卡片分类测验、词汇和图形的流畅性测验和连线测验、威斯康星记忆量表(wms)、即时和延迟视觉再现测试(trahan等人，neuropsychology,1988 19(3)，第173
‑
189页)、rey听觉词汇学习测试(ravlt)(ivnik,rj.等人，psychological assessment:a journal of consulting and clinical psychology,1990(2)，第304
‑
312页)、脑电图(eeg)、脑磁图(meg)、正电子发射断层显像
(pet)、单光子发射计算机断层扫描(spect)、磁共振成像(mri)、功能性磁共振成像(fmri)、计算机断层扫描和长期增强。
[0096]
eeg(脑的电活动的量度)是通过将电极放置在各种界标处的头皮上并记录极大放大的脑信号来完成的。meg与eeg类似，它测量与电场有关的磁场。meg用于测量自发性脑活动，包括神经系统中的同步波。
[0097]
pet提供了氧利用率和葡萄糖代谢的量度。在该技术中，施用放射性正电子发射示踪剂，并且脑摄取示踪剂与脑活动相关。这些示踪剂发射的伽玛射线由头部周围的传感器检测，从而得到脑激活的3d绘制图。一旦该示踪剂被脑摄取，则检测到的放射性就作为局部脑血流量的函数发生。在激活期间，脑血流量和神经元葡萄糖代谢的增加可以在数秒内被检测到。
[0098]
合适的分析也可以基于神经精神测试、临床检查和个体对认知能力功能丧失(如主观记忆丧失)的抱怨。合适的测试还可以基于对运动、记忆和注意力、癫痫易感性和社交互动和/或识别的评估。
[0099]
记忆障碍是脑结构神经损伤的结果，从而使得储存、保留和回忆记忆受阻。记忆障碍可以随着年龄逐渐增加(如阿尔茨海默病)，或者它们可以立即由例如头部损伤所致。技术人员可以使用本领域已知的任何合适的测试容易地评估记忆障碍的水平和改善，诸如阿尔茨海默病评估量表
‑
认知测试(adascog)、简易精神状态检查(mmse)、计算机断层(ct)扫描、磁共振成像(mri)、单光子发射计算机断层扫描(spect)、正电子发射断层显像(pet)和脑电图(eeg)。
[0100]
鉴于上述公开内容，本文提供的一个实施方案是增加个体口服中链甘油三酯(mct)所产生的酮的产量的方法，该方法包括：向个体口服施用包含mct的组合物；以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
[0101]
在个体中酮的产量优选地相对于通过在大致相同的时间向个体口服施用包含mct的组合物和膳食而得到的酮产量有所增加。
[0102]
个体可以是老年人。包含mct的组合物可以是液体。组合物可以包含至少约15.0g mct直至约30.0g mct的份量施用于个体。组合物可包含在至少一种附加组分中乳化的mct，所述附加组分选自由蛋白质、脂质和碳水化合物组成的组。
[0103]
mct的至少一部分可以是辛酸或癸酸中的至少一者。酮的至少一部分可选自由β
‑
羟基丁酸、乙酰乙酸以及它们的混合物组成的组。
[0104]
所述膳食可以是早餐。组合物可以是液体不完全营养口服营养补充剂(ons)。
[0105]
优选地，个体不经历来自mct的胃肠副作用。优选地，在从向个体口服施用包含mct的组合物开始到向个体口服施用膳食结束的时间段内，个体不食用除任选的水之外的任何食物产品。
[0106]
本文提供的另一个实施方案是治疗或预防增加来自中链甘油三酯(mct)的酮产量对其有益的病症的方法，该方法包括：向对其有需要或处于风险中的个体口服施用包含mct
的组合物；以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
[0107]
所述病症可选自由以下项组成的组：癫痫、神经疾病、神经退行性疾病、心力衰竭、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、癌症、脑能量缺乏病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍、双相障碍、精神分裂症以及它们的组合。
[0108]
本文提供的另一个实施方案是改善或维持神经健康、认知功能或运动表现中的至少一者的方法，该方法包括：向个体口服施用包含中链甘油三酯(mct)的组合物；以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
[0109]
本文提供的另一个实施方案是用于提供营养的套盒，该套盒包括：包含mct的可口服施用的组合物；膳食的至少一部分，所述膳食的至少一部分与包含所述mct的所述可口服施用的组合物分开储存在所述套盒中；以及用于以下的说明书：向个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟内，最优选在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟，向个体口服施用膳食。
[0110]
实施例
[0111]
以下非限制性实施例呈现了开发和支持本公开的概念的临床数据。
[0112]
代谢研究是在健康志愿者中进行的。在摄入mct乳剂(在70ml的5％含水蛋白质溶液中的15g mct)期间(b组)或之后30分钟(a组)口服施用标准早餐。通过标准酶分析法在多个时间点处测量血浆酮浓度。对照组c仅接受早餐。
[0113]
图1示出了a组、b组和c组的每组15名受试者的血浆酮平均值随时间推移的变化。时间0对应于mct产品的摄取。大符号对应于摄取早餐的时间。
[0114] a组b组c组酮iaucμm*h92260064
[0115]
表1
[0116]
表1示出了每组获得的增量auc。a组和b组之间获得统计意义上的显著差异(p<0.05)。
[0117]
这些结果表明，与膳食期间施用的相同量的mct相比，在膳食之前施用mct产品显
著产生更大量的酮。
[0118]
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。