用于治疗老花眼的组合物和方法与流程

用于治疗老花眼的组合物和方法


背景技术：

1.假设远视力得到矫正或裸眼视力极好，则随着人的年龄增长，从眼睛到物体聚焦的最小距离增加了。例如，一个10岁的孩子可以聚焦在距眼睛仅3英寸(0.072米)的物体或“焦点”上，同时仍保持出色的远处视力；一位40岁的人，可以聚焦在距眼睛6英寸(0.15米)的物体或“焦点”上；以及60岁的老人，不便地，可以聚焦在距眼睛39英寸(1.0米)的物体或“焦点”上。这种具有出色的裸眼远视力的个体的最小焦距增加的情况称为老花眼，也被粗略翻译为“老人眼”。
2.出色的裸眼远视力也被称为正视眼。无法聚焦在远焦点被称为近视，无法聚焦在近焦点被称为远视。具体而言，“远”视力被认为是距眼睛1米或更远的任何焦点，而近视力是距眼睛不到1米的任何焦点。物体开始聚焦的最小焦距称为“近点”。从远点到近点以及两者之间的任何焦点的焦聚变化称为调节，如从10岁到60岁，眼睛的调节能力下降约13屈光度(1
÷
0.072米＝13.89屈光度；1
÷
1米＝1屈光度)。
3.第一次抱怨老花眼的最高发生率在42
‑
44岁人群中。发生老花眼是因为随着人年龄的增长，利用近反射
‑
瞳孔收缩、眼睛的收敛、以及特别是睫状肌的收缩的眼睛的调节能力会降低。这种调节能力的降低导致焦点从远处物体转移到近处物体所必需的晶状体前表面正常增厚的改变不充分和曲率增加。受老花眼影响的重要近焦点工作包括看电脑屏幕(21英寸)和阅读印刷品(16英寸)。
4.老花眼是衰老的一种正常而不可避免的结果，并且是许多四十多岁的人变老的第一个明显信号。一项研究发现，2005年全世界有超过10亿的老花眼。这项研究还预测到2050年，这一数字将几乎翻一番。如果每个45岁以上的人都被认为是老花眼，那么据估计，2010年仅在美国就有1.22亿人患有老花眼。随着婴儿潮一代到达临界年龄，这个数字只会增加。
5.老花眼带有耻辱感，这是由于在许多需要聚焦在远点和近点的任务上快速工作的能力受到限制而造成的，老花眼一旦出现几乎立即显现。在老花眼患者中，只能通过使用眼镜、隐形眼镜或在进行侵入性手术后执行这些任务。单眼视觉程序，一种光学修饰方法，可以通过使用眼镜、隐形眼镜甚至手术来执行。单眼视觉程序将一只眼睛校正为近距离聚焦，另一只眼睛校正为远距离聚焦。但是，单眼视觉校正通常会伴随着深度感知和远处视力的丧失，尤其是在昏暗的光线下(例如夜间)。已开发的减轻老花眼的其他外科手术方法包括：(1)植入人工晶状体(technolas perfect vision gmbh的注册商标)；(2)重塑角膜(presbylasik和传导性角膜移植术)；(3)巩膜带扩张；(4)植入角膜镶嵌物(flexivuepresbibio llc的注册商标，acufocus,inc.和vue 的注册商标)。由acufocus制造的角膜镶嵌物通过在角膜上嵌入小孔以增加焦深。
6.使用通用的缩瞳剂例如毛果芸香碱(非选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂)、碳酰胆碱(非选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂)和碘磷灵(乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以获得类似的效果。这些通用缩瞳剂能够以足够的浓度诱使针状瞳孔达到2.0mm以下的瞳孔，并潜在地非常像镶嵌物一样扩大焦深，但当浓度足以引起针状瞳孔直径为2.0mm或更小时，这些药物触发睫状肌收缩增加，并诱导任何剩余储备的调节，在仍保持部分调节功能的个体
中以牺牲远视力为代价来改善近视。睫状体痉挛引起偏头痛的副作用，如眶上神经痛和因针状瞳孔无法矫正的近视引起的视力模糊，因此需要使用更低浓度、作用时间更短、影响更轻微的缩瞳剂，例如毛果芸香碱。在这种情况下，即使是轻微的远视也可以抵消诱发近视，即使是非常常见的极小的近视增量也会加剧近视。在极端情况下，这种睫状肌痉挛可能与前房变浅和视网膜锯齿缘的牵拉有关，从而导致视网膜撕裂和/或视网膜脱离。
7.在治疗老花眼的各种专利和专利申请中已经描述了缩瞳剂。美国专利号us 6,291,466和us 6,410,544描述了毛果芸香碱用于调节睫状肌的收缩以使眼睛恢复至其静止状态并潜在地恢复其调节能力的用途。
8.美国专利号us 8,524,758描述了毛果芸香碱与非甾体抗炎药双氯芬酸一起使用，以减轻来自睫状痉挛的眶上神经痛并增加调节睫状肌收缩的时间。国际pct申请公布wo/2013/041967描述了将毛果芸香碱与羟甲唑啉或美洛昔康一起使用以暂时克服例如老花眼的眼病。
9.美国专利号us 8,299,079(hek development llc)描述了直接作用的通用缩瞳剂，例如毛果芸香碱、碳酰胆碱和碘磷灵与浓度为0.05％至3.0％w/v的α2选择性血管收缩剂溴莫尼定一起使用。然而，使用浓度约0.20％(或任何0.05％或以上)w/v的溴莫尼定会引起睫状痉挛，经常伴有偏头痛强度的眶上神经痛和/或头痛，并经常导致反弹性充血增加。例如，每天两次使用0.20％w/v溴莫尼定(allergan,inc.的注册商标)的25％的患者会出现反弹性发红。
10.美国专利申请公开号us 2014/0113946描述了毛果芸香碱与α1和轻度α2激动剂血管收缩剂羟甲唑啉一起使用，证明了距离清晰度和持续时间的局限性，因此大部分轻度远视者需要使诱发性近视无效(表1)。在接受治疗的16只眼睛中，只有3只眼睛为
‑
0.25至
‑
0.50屈光度，而8只眼睛为轻度远视。在
‑
0.50屈光度的眼睛中，有两只眼睛减少到20.40距离。此外，由于全部效果在大约四小时内减弱，因此持续时间有限。瞳孔大小范围为2.0mm至2.7mm，其中增强的近距离效应和距离清晰度从焦深最小到不存在。
11.缩瞳治疗老花眼的这些尝试全部引起数个屈光度的短暂性近视，导致远视力降低至大约法定失明或更差，以此为代价在它们作用的整个期间改善近视力，通常持续数小时。就未经治疗的裸眼视力而言，即使是名义上微小的近视的增长，这种近视效应会因远距离敏锐度指数下降而被放大。例如，患有轻度近视(例如，等效球镜为
‑
0.25d，
‑
0.50d)的人通常与不佩戴眼镜的远视力相关，典型地，在滴注1％毛果芸香碱后，将有远视力的多行丧失(例如，等效球镜为
‑
0.75d)。
12.以往用于治疗青光眼的缩瞳剂，除了毛果芸香碱，特别是醋克利定外，也与睫状肌痉挛、眉毛和/或头痛以及近视模糊有关。此外，醋克利定在溶液中是不稳定的。通常，醋克利定被储存在双瓶系统内。一个瓶装有冻干的醋克利定，而第二个瓶装有在局部滴注前使冻干的醋克利定复原所需的稀释剂。然而，将其作为老花眼的缩瞳剂使用的主要问题是伴随的疼痛，以及在某些情况下还可能引起远距离模糊。
13.美国专利号us 9,089,562描述了一种醋克利定和睫状肌麻痹剂组合使用的组合物，在优选的实施方案中，将1.45％的醋克利定与0.042％的托吡卡胺组合使用。睫状肌麻痹剂的添加量在极低的浓度(小于0.10％)时，意外地仍会导致瞳孔缩小，并在不产生睫状肌痉挛(通常是偏头痛，如可能会非常痛苦和致残的眶上神经痛)的情况下允许有用距离和
改善的近视力，睫状肌痉挛是通过单独使用醋克利定而诱发的。此外，醋克利定和睫状肌麻痹剂相对于彼此需要特别狭窄的限定比例和浓度范围，使得制造和调节过程中会出现并发症，特别是需要对醋克利定冻干以使其稳定储存，以及所需的冷冻保护剂/冻干保护剂(以下简称“冷冻保护剂”)的伴随作用。本发明发现，添加冷冻保护剂，如多元醇，在优选的实施方案中，甘露醇导致us 9,089,562的限定范围和浓度比率的药效降低。由于这些医学和实践效率低下，发现醋克利定组合物需要相同或略高的醋克利定浓度，且浓度比us 9,089,562低得多，或者在某些情况下没有睫状肌麻痹剂，同时优选允许对冻干醋克利定进行制剂调整，以商业上稳定的制剂用于治疗老花眼的治疗。然而，迄今为止，没有比us 9,089,562中限定的用量更低的醋克利定组合物被有效用于治疗老花眼。因此，如上所述，单独使用醋克利定，特别是青年和中年老花眼(45至58岁)，在某些受试者中引起严重的睫状体痉挛和可能导致调节诱发远距离模糊。
14.因此，本领域中需要一种非侵入性且方便的具有最低限度副作用的老花眼治疗方法。具体地，需要一种眼科用组合物，其将允许患有老花眼的人聚焦在近的物体上而没有明显的副作用，例如远视力的减弱、视力模糊、疼痛、发红、夜间驾驶受损或昏暗光线下的视力丧失、诱发型鼻充血，或视网膜脱离的危险。此外，本领域中有必要减少或消除与醋克利定一起使用的、可能增强持续时间和疗效的睫状肌麻痹剂，以及用于稳定醋克利定组合物的存储手段，其中此类组合物优选地同时增强远焦深和近焦深，使瞳孔缩小至1.50至2.0mm范围而没有临床显著的副作用。


技术实现要素：

15.在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法。
16.在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，包括毒蕈碱激动剂，其中所述毒蕈碱激动剂优先激活m1和m3毒蕈碱型乙酰胆碱受体。在更优选的实施方案中，所述毒蕈碱激动剂对m1的选择性比对m3的选择性高。在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，包括优先激活m1和m3毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。
17.在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，包括毒蕈碱激动剂，所述毒蕈碱激动剂选自醋克利定、他沙利定、沙可美林、西维美林、way
‑
132983、afb267b(ngx267)、ac
‑
42、ac
‑
260584、77
‑
lh
‑
28
‑
1和ly593039或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。
18.在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的组合物和方法，包括仅激活m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。
19.在某些其他实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括醋克利定。
20.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括醋克利定和睫状肌麻痹剂，醋克利定的浓度优选为约0.25％至约2.0％w/v，睫状肌麻痹剂优选为托吡卡胺。
21.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包含醋克利定和冷冻保护剂，醋克利定的浓度优选为约0.25％至约2.0％w/v，冷冻保护剂优选为
多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选2.5％w/v的甘露醇。在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括：
22.约1.75％w/v的醋克利定；
23.约2.5％w/v的甘露醇；和
24.任选地，约0.004％至0.015％w/v的托吡卡胺。
25.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括：
26.约1.75％w/v的醋克利定；
27.约2.5％w/v的甘露醇；
28.约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂；
29.约0.1％至约2.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；和
30.任选地，约0.004％至0.015％w/v的托吡卡胺。
31.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括：
32.约1.75％w/v的醋克利定；
33.约2.5％w/v的甘露醇；
34.约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂，非离子表面活性剂优选选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、环糊精、维生素e tpgs和聚乙二醇，更优选为聚山梨酯80，甚至更优选为约1.0％至约5.0％w/v的聚山梨酯80，最优选为约2.0％至约4.0％w/v的聚山梨酯80；
35.约0.1％至约2.25％w/v的羟丙基甲基纤维素，更优选为约0.75％至约1.5％w/v的羟丙基甲基纤维素，最优选为约1.0％至约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；
36.约0.10％至约0.12％w/v的山梨酸；
37.约0.005％至约0.02％w/v的苯扎氯铵；和
38.任选地，约0.004％至0.015％w/v的托吡卡胺。
39.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包含：
40.约1.75％w/v的醋克利定；
41.约2.5％w/v的甘露醇；
42.约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂，非离子表面活性剂优选选自聚山梨酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、环糊精、维生素e tpgs和聚乙二醇，更优选为聚山梨酯80，甚至更优选为约1.0％至约5.0％w/v的聚山梨酯80，最优选为约2.0％至约4.0％w/v的聚山梨酯80；
43.约0.1％至约2.25％w/v的羟丙基甲基纤维素，更优选为约0.75％至约1.5％w/v的羟丙基甲基纤维素，最优选为约1.0％至约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；
44.约0.10％至约0.12％w/v的山梨酸；
45.约0.005％至约0.02％w/v的苯扎氯铵；
46.一种或多种抗氧剂，所述抗氧剂选自乙二胺四乙酸(edta)、乙二胺四乙酸二水合物，柠檬酸钠和柠檬酸盐缓冲剂，优选选自乙二胺四乙酸二水合物、柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲剂；和
47.任选地，约0.004％至0.015％w/v的托吡卡胺。
48.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括：
49.约1.75％w/v的醋克利定；
50.任选地，约0.004％至0.015％w/v的托吡卡胺；
51.约1.0％至约6.0％w/v的非离子表面活性剂；
52.约0.1％至约2.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；
53.约0.10％至约0.12％w/v的山梨酸；和
54.约0.005％至约0.02％w/v苯扎氯铵，
55.其中所述组合物保持在约2至约8摄氏度的温度下。
56.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括：
57.约1.75％w/v的醋克利定；
58.约2.5％w/v的甘露醇；
59.约4.0％w/v的聚山梨酯80；
60.约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；
61.约0.12％w/v的山梨酸；
62.约0.1％w/v的乙二胺四乙酸二水合物；
63.约0.02％w/v的苯扎氯铵；和
64.约0.1％w/v的柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲液。
65.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括：
66.约1.75％w/v的醋克利定；
67.约2.5％w/v的甘露醇；
68.约4.0％w/v的聚山梨酯80；
69.约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；
70.约0.12％w/v的山梨酸；
71.约0.1％w/v的乙二胺四乙酸二水合物；
72.约0.02％w/v的苯扎氯铵；
73.约0.1％w/v的柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲液；和
74.约0.01％w/v的托吡卡胺。
75.在一个优选的实施方案中，羟丙基甲基纤维素的浓度为约0.1％至约2.25％w/v，更优选为约0.75％至约1.5％w/v，最优选为约1.0％至约1.25％w/v。优选地，羟丙基甲基纤维素的浓度使得在滴注之前的粘度为约1至约10,000cps，更优选为约200至约500cps，最优选为约400cps。
76.在另一个优选的实施方案中，本发明的眼科用组合物包括一种或多种抗氧剂，所述抗氧剂选自乙二胺四乙酸(“edta”)、乙二胺四乙酸二水合物、柠檬酸钠和柠檬酸盐缓冲剂，优选为0.1％w/v的乙二胺四乙酸二水合物；以及0.1％w/v的柠檬酸钠或柠檬酸钠缓冲液。
77.在另一个优选的实施方案中，非离子表面活性剂选自聚山梨酯、泰洛沙泊，泊洛沙姆、环糊精，维生素e tpgs和聚乙二醇，优选聚山梨酯80，更优选4.0％w/v的聚山梨酯80。
78.在另一个优选的实施方案中，不含托吡卡胺的本发明的眼科用组合物的ph为约4.0至约8.0，含有托吡卡胺的组合物的ph为约4.0至约6.0，更优选为5.0，不计托吡卡胺的含量。
79.在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括醋克利定、冷冻保护剂和非离子表面活性剂，优选醋克利定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v；冷冻保护剂优选为多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选为2.5％w/v的甘露醇；非离子表面活性剂优选选自聚山梨酯、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯烷基醚、泰洛沙泊以及2
‑
[[10,13
‑
二甲基
‑
17
‑
(6
‑
甲基庚
‑2‑
基)
‑
2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17
‑
十二氢
‑
1h
‑
环戊[a]菲基
‑3‑
基]氧基]乙醇)，更优选聚山梨酯80或聚乙二醇35蓖麻油，更优选浓度为约0.5％至约10.0％w/v，更优选为约1.0％至约7.0％w/v，甚至更优选为约2.5％或3.5％w/v。
[0080]
在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括醋克利定、冷冻保护剂、托吡卡胺、非离子表面活性剂、以及粘度剂。优选醋克利定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选1.75％w/v；冷冻保护剂优选为多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选地为2.5％w/v的甘露醇；优选托吡卡胺的浓度为约0.004％至约0.025％w/v，更优选为约0.005％至约0.007％；非离子表面活性剂优选为聚山梨酯80，更优选其浓度为约0.5％至约10.0％w/v，更优选为约2.0％至约6.0％w/v，甚至更优选为约2.5％约4.0％w/v；粘度剂优选选自纤维素提取物、透明质酸盐、卡波姆和树胶，更优选为高分子量羧甲基纤维素或卡波姆940，优选其浓度为约1.0％至约2.0％w/v，更优选为约1.35％至1.45％w/v，甚至更优选为约1.42％w/v，或其他粘度剂例如羟丙基甲基纤维素，优选其浓度为约1.0％至约2.0％，更优选为约0.50％至1.95％。其中在滴入眼睛之前，组合物的初始粘度可以为约25至约10,000厘泊，更优选为约100至约5,000厘泊，且组合物可以是非牛顿性的，和/或诱导泪液分泌，从而使模糊最小化，或在滴注后在高剪切(眨眼)与低剪切力(眨眼之间)之间具有最小的模糊。
[0081]
在某些优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的眼科用组合物，包括醋克利定、冷冻保护剂、托吡卡胺、非离子表面活性剂、粘度剂和防腐剂。优选醋克利定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选1.75％w/v；冷冻保护剂优选为多元醇，优选浓度为约1.0％至约10.0％w/v的甘露醇，更优选浓度为2.5％w/v的甘露醇；优选托吡卡胺的浓度为约0.004％至约0.025％w/v，更优选为约0.005％至约0.007％；非离子表面活性剂优选为聚山梨酯80，更优选其浓度为约0.5％至约10.0％w/v，更优选为约2.0％至约6.0％w/v，甚至更优选为约2.5％约4.0％w/v；粘度剂优选选自纤维素提取物、透明质酸盐、卡波姆和树胶，更优选为高分子量羧甲基纤维素或卡波姆940，优选粘度剂的浓度为约1.0％至约2.0％w/v，更优选为约1.35％至1.45％w/v，甚至更优选为约1.42％w/v，或其他粘度剂例如羟丙基甲基纤维素，优选其浓度为约0.5％至约1.75％，更优选为约0.75％至1.5％，更优选为约1％至1.5％，以及最优选为约1.05％至1.25％，其中在滴入眼睛之前，组合物的初始粘度可以为约25至约10,000厘泊，更优选为约100至约5,000厘泊，且组合物可以是非牛顿的，并且在滴注后在高剪切(眨眼)与低剪切(眨眼之间)具有最小的模糊；防腐剂优选选自苯扎氯铵(“bak”)、山梨酸和氧氯复合物(oxychloro complex)。
[0082]
在某些其他实施方案中，一种使包含醋克利定的组合物稳定的方法，所述方法包括在温度为约2摄氏度至约8摄氏度，优选为约5摄氏度下，将所述组合物储存在具有顶部空间的容器中。
[0083]
在某些其他实施方案中，将本发明所述组合物在惰性气体(优选为氮气)覆盖下填
充至具有顶部空间的容器中，优选地，顶部空间被惰性气体(优选为氮气)吹扫。
[0084]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种使包含醋克利定、粘度剂和非离子表面活性剂的组合物稳定的方法，所述方法包括在温度为约2摄氏度至约8摄氏度下，将所述组合物储存在具有顶部空间的容器中，其中所述组合物在氮气覆盖下被填充至所述容器中，并用氮气吹扫顶部空间，并且其中所述组合物提供约50至约1000厘泊的低剪切(1/sec)粘度和约0.5或更少厘泊的高剪切(1:1000/sec)粘度。
[0085]
在某些其他实施方案中，本发明所述容器包括封闭件和器皿，其中部分所述封闭件和部分所述器皿用防浸材料密封，所述防浸材料选自双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯和铝箔，优选为双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯。
[0086]
在某些其他实施方案中，将本发明所述容器放置在第二容器内，所述第二容器由防浸材料形成或内衬有防浸材料，所述防浸材料选自双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯和铝箔。
[0087]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种使包含醋克利定的组合物稳定的方法，所述方法包括在温度为约22摄氏度至约25摄氏度下，将所述组合物储存在具有顶部空间的容器中，其中所述容器包括封闭件和器皿，其中部分所述封闭件和部分所述器皿用防浸材料密封，所述防浸材料选自双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯和铝箔，和/或，将所述容器放置在第二容器内，所述第二容器由双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯和铝箔形成，或内衬有双轴取向的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯和铝箔。
[0088]
在某些其他实施例中，所述第二容器包括第二封闭件，其中所述第二封闭件提供气密密封。
[0089]
在某些其他实施例中，所述气密密封为可重新密封的。
[0090]
在某些其他实施方案中，醋克利定是浓度为约0.25％至约4.0％w/v醋克利定。
[0091]
在某些其他实施方案中，本发明所述方法使至少90％的醋克利定在至少7个月内、至少8个月内、至少12个月内、至少15个月内、至少18个月内、至少20个月内或至少22个月内保持稳定。
[0092]
在某些其他实施方案中，本发明所述组合物还包括粘度剂、聚山梨酯、冷冻保护剂和防腐剂。
[0093]
在某些其他实施方案中，所述粘度剂提供至少50厘泊的粘度，至少100厘泊的粘度，或至少200厘泊的粘度。
[0094]
在某些其他实施方案中，所述冷冻保护剂选自多元醇、糖、乙醇、低碳烷醇、亲脂性溶剂、亲水性溶剂、填充剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧剂、环糊精、麦芽糖糊精、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、2
‑
甲基
‑
2,4
‑
戊二醇、纤维二糖、明胶、聚乙二醇(peg)、二甲基亚砜(dmso)、甲酰胺、抗冻蛋白752或其组合。
[0095]
在某些其他实施方案中，所述防腐剂选自苯扎氯铵、山梨酸酯、抗氧剂及其组合。
[0096]
在某些其他实施方案中，所述抗氧剂选自抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠，正乙酰半胱氨酸或其组合。
[0097]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种使包含醋克利定、羟丙基甲基纤维素、聚山梨酯80、甘露醇、山梨酸酯和抗氧剂的组合物稳定的方法，所述抗氧剂选自抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、正乙酰半胱氨酸或其组合，所述方法包括在温度为约2摄氏度至
约8摄氏度下，将所述组合物储存在具有顶部空间的容器中，其中将所述组合物在惰性气体，优选氮气，覆盖下填充至所述容器中，且所述顶部空间被惰性气体，优选氮气，吹扫。
[0098]
在某些其他实施方案中，醋克利定的浓度为约0.25％至约4.00％w/v，羟丙基甲基纤维素的浓度为约0.75％至约1.25％w/v，聚山梨酯80的浓度为约2％至约4％w/v，甘露醇的浓度为约2％至约4％w/v，山梨酸酯的浓度为约0.10％至约0.12％w/v，以及抗氧剂的浓度为约0.10％至约0.25％w/v。
[0099]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种包含醋克利定的容器，制备所述容器的工艺包括下列步骤：
[0100]
a)提供容器；
[0101]
b)在惰性气体，优选氮气，覆盖下将包含醋克利定的组合物填充至所述容器；
[0102]
c)用惰性气体，优选氮气，吹扫在填充步骤b)期间形成的顶部空间；
[0103]
d)盖好所述容器，和
[0104]
e)任选地，将所述容器存储在约2摄氏度至约8摄氏度的温度下。
[0105]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种包含约0.25％至约4.0％w/v醋克利定的组合物和一种或多种使所述组合物稳定的方法，所述方法选自在惰性气体覆盖下将所述组合物填充至容器中且用惰性气体，优选氮气，吹扫在填充时形成的顶部空间，所述组合物的总粘度至少为50厘泊或更高，向所述组合物中添加防腐剂且所述防腐剂选自山梨酸酯、苯扎氯铵、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、正乙酰半胱氨酸及其组合，
[0106]
其中所述组合物储存在约2至约8摄氏度的温度下，并且其中w/v表示重量/所述组合物的总体积。
[0107]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种治疗老花眼的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明所述组合物。
[0108]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种治疗老花眼的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明所述眼科用组合物，其中所述受试者的近视力敏锐度提高了约4行分辨率或更多，持续至少8小时，其中发现添加了0.50％至10％，更优选1.0％至6.0％，并且还更优选3.0％至5.0％的非离子表面活性剂；以及任选地以下一个或多个：通过使用1.25％的羟丙基甲基纤维素增加粘度，例如在优选的实施方案中提高约400cps；以及添加bak和山梨酸酯的防腐剂组合；以及edta和柠檬酸盐中的一种或多种的抗氧剂组合，其中所述受试者在至少8小时内的近视力敏锐度提高了约4行或更高的分辨率；从而进一步改善以下一项或多项：i)减少发红；ii)在没有远距离模糊的情况下提高了近距线改善；iii)极佳的舒适度；和iv)延长了持续时间。在某些其他实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的眼睛的屈光不正的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学上可接受量的本发明组合物，其中所述眼睛的屈光不正选自老花眼、近视、远视、散光或其组合。
[0109]
在某些其他实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的眼睛的屈光不正的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学上可接受量的本发明组合物，其中瞳孔尺寸减小至约1.5至约2.5mm，优选约1.7至约2.2mm，并且屈光不正选自：对于轻度至中度远视，距离矫正视力的范围为3.0d或更小；轻度至中度近视为
‑
5.0d或更小；规则散光为3.0d或更小；正视眼的未矫正远视力为 0.50至
‑
0.50球镜(spheq)，具有0.75d或更小的规则散光；角膜不规则散光、扩张诱发的角膜不规则、透明诱发的角膜不规则、高阶像差和屈光手
术引起的高阶像差。本发明还涉及一种增加仅次于瞳孔缩小继而提高视觉景深(即焦深)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的本发明眼科用组合物。本发明还涉及一种减少眼用醋克立定给药的副作用的方法，其通过调节激动剂对于眼睛睫状体的作用来显著减少或消除睫状肌痉挛、睫状肌诱发的眶上神经痛，和/或睫状肌诱发的头痛。
[0110]
本发明还涉及一种允许双眼生理性局部老花眼矫正的方法。
[0111]
本发明还涉及一种消除由于远距离模糊而需要单眼限制的方法，或减少到轻度远视的治疗以抵消引起的通常与毛果芸香碱，或毛果芸香碱和α激动剂的组合相关的近处模糊。
[0112]
本发明还涉及一种在不降低远视力清晰度的情况下通过增加调节来改善近视力的方法。这是通过同时增加增量调节来实现的，调节使其在足以提供附加的近视力增强的同时，仍保持诱导速率和总调节度，从而使相关的近视模糊不能突破同时引起瞳孔缩小针孔效应的能力，而影响过滤屈光不正和保持远距离清晰度。
[0113]
本发明还涉及一种在改善裸眼近视力的同时提高视觉深度感知的方法，所述方法包括向有需要的受试者的两只眼睛(双眼视觉)中施用药学有效量的本发明眼科用组合物，其中这种双眼视觉进一步提高超过任何一只眼睛单独的近视力。
[0114]
本发明还涉及一种改善患有屈光不正(视力异常)的受试者的视力的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的本发明组合物。
[0115]
本发明还涉及一种改善患有屈光不正的受试者的视力的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的本发明组合物，其中所述屈光不正选自近视、远视、规则散光、不规则散光和高度规则散光。
[0116]
本发明还涉及一种消除由角膜不规则性、浑浊或高度规则散光引起的包括与中心1.5mm光学区域相邻或外围的区域的光学像差，从而通过在患有不规则散光或高度更规则散光的患者中滤除异常光学引起视敏度和视力质量的改善，所述不规则散光或高度更规则散光例如发生在例如圆锥角膜、光折射性角膜切除术引起的角膜混浊，弥漫性板层角膜炎(“dlk”)(术后dlk)，其他医源性角膜病引起的不规则，例如白内障切口、青光眼滤过泡、植入的青光眼瓣膜、去除或不去除的角膜镶嵌物，角膜术后扩张(镭射)，以及继发感染。
[0117]
本发明还涉及相对于现有的未矫正的屈光不正而提高敏锐度。随着这种敏锐度的提高，原本需要佩戴舒适性降低且随每次眨眼时移动的光学效果降低的环面隐形眼镜的患者现在在许多情况下可以仅需要非环面的软隐形眼镜或不需要隐形眼镜。此外，那些需要透气性隐形眼镜的人可以不再需要隐形眼镜，或者仅需要更舒适的软隐形眼镜。具有高度散光的患者现在可以不需要矫正或减少散光矫正。具有轻度至中度近视的患者可以需要更少的矫正或不需要矫正。轻度至中度远视眼(远视)的患者可以不需要矫正或减少矫正。
[0118]
本发明涉及用于改善视力的方法和眼科用组合物。在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗老花眼的方法和眼科用组合物。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及包含醋克利定的眼科用组合物。
[0119]
本发明涉及治疗不规则散光、圆锥角膜扩张、有或没有散光的低度近视或远视的方法，包括向有此需要的受试者施用本发明眼科用组合物。本发明还涉及一种使醋克利定稳定的方法，包括在第一腔室中提供包含约1.75％w/v的醋克利定和约2.5％w/v的甘露醇的第一组合物，以及在第二腔室中提供包含约0.01％的托吡卡胺、约4.0％w/v的聚山梨酯
80、约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素、约0.10％至0.12％w/v的山梨酸、约0.1％w/v乙二胺四乙酸二水合物、约0.02％w/v的苯扎氯铵和约0.1％w/v的柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲液的第二组合物，其中，在将第一组合物和第二组合物混合后，醋克利定的功效至少维持一个月。本发明还涉及一种使醋克利定稳定的方法，包括将本方面所述组合物储存在温度为0摄氏度至8摄氏度下。
[0120]
本发明还涉及一种抑制微生物和真菌生长的方法，包括以下步骤：
[0121]
提供一种眼科用组合物，其包括约1.75％w/v的醋克利定、约2.5％w/v的甘露醇、约0.01％w/v的托吡卡胺、约4.0％w/v的聚山梨酯80和约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素；
[0122]
加入约0.10％至0.12％w/v的山梨酸；和
[0123]
加入约0.1％w/v的乙二胺四乙酸二水合物和约0.1％w/v的柠檬酸钠或柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种。
附图说明
[0124]
图1是有或没有托吡卡胺以及有或没有载体的情况下，毛果芸香碱和醋克利定对45岁以上患者的近视力和远视力的影响的示意图。
[0125]
图2是非离子表面活性剂和粘度剂的添加对近视敏锐度和效果持续时间的影响的示意图。行
‑
小时表示行的改善的效果持续时间。
[0126]
图3是制剂#l33
‑
#l94的功效指数的示意图。方框颜色表示舒适水平，白色为良好，交叉阴影线为一般，黑色为差。
[0127]
图4是在5摄氏度和25摄氏度下冷藏含有醋克利定组合物30多月的稳定性百分比的示意图。
具体实施方式
[0128]
本发明涉及治疗老花眼，不规则散光和/或屈光不正的组合物和方法，其包括向有需要的患者施用包含毒蕈碱激动剂的药物组合物，所述毒蕈碱激动剂优先激活m1和m3毒蕈碱型乙酰胆碱受体，优选激活m1大于m3，最优选醋克利定或其衍生物。使用本发明组合物，令人惊奇地且出乎意料地发现了在白天或黑夜(当观察包括一个或多个直接或反射光源时)醋克利定可提供增强的老花眼逆转，而其副作用可忽略不计。
[0129]
传统上，醋克利定用于治疗青光眼。当使用醋克利定治疗青光眼时，通常将其储存在双瓶系统中；一个瓶装有冻干的醋克利定，而第二个瓶装有在局部滴注前使冻干的醋克利定复原所需的稀释剂。romano j.h.，醋克利定和毛果芸香碱在开角型青光眼中的双盲交叉比较(double
‑
blind cross
‑
over comparison ofaceclidine and pilocarpine in open
‑
angle glaucoma)，brit j ophthal，1970年8月，54(8)，510
‑
521。本发明的另一方面是提供与冷链储存结合的稳定的醋克利定水性组合物。本发明的又一方面是提供一种通过组合有效赋形剂、有效ph范围和有效温度范围来稳定醋克利定水溶液的方法。
[0130]
本发明的组合物和方法通过提高老花眼患者的焦深治疗老花眼，通过将在黑暗或昏暗的光线下减少瞳孔扩张的眼科用组合物施用到眼睛，在没有调节的情况下产生特定程度和持续时间的瞳孔缩小，提供美容美白和/或预防诱发红肿。本发明的组合物和方法也不会引起明显的瞳孔反弹、快速耐受、睫状肌痉挛、诱发近视或远视力降低。另外，本发明的组
合物和方法允许在视敏度和双眼(两只眼睛)的视觉深度感知治疗方面的进一步改善。本发明的眼科用组合物令人惊奇地在前虹膜平面处产生约1.5至约2.4mm的瞳孔，并且在角膜表面处产生约2.0mm的瞳孔。不希望受到特定理论的束缚，临床效果似乎既涉及调节张力(accommodative tone)的调制增加，也涉及增强针孔近焦深以改善近视力，估计为约
‑
1.25d或更小，但保持在针孔矫正距离的范围内的能力受限，发现约为
‑
1.00d或更小，导致总和增加，在某些情况下可以使得近视力增加 2.00d或更高而没有远距离模糊；并且减少或消除发红，否则这就是使用缩瞳剂的标志性特点。带有这种调节张力峰的调制和限制的本发明的缩瞳剂优于和flexivue角膜镶嵌物的针孔效果，允许在不调暗峰值的情况下进行双眼治疗。具有调制的调节性的本发明的瞳孔缩瞳剂也优于镶嵌物，因为实际瞳孔的收缩不会导致由镶嵌物产生的前角膜针孔的光散射边界引起的伴随性严重夜视干扰。进一步地，瞳孔缩瞳剂提供了更大的视野和更多聚焦光的透射，并且发现使用本发明制剂的最佳瞳孔范围为约1.5mm至2.1mm，且不计轻度和非常可容忍的变暗的情况下，改善对比度和远视力、减少夜间眩光和改善近视力。
[0131]
当与使用一般毒蕈碱激动剂例如毛果芸香碱和碳酰胆碱相比，使用醋克利定对纵向睫状肌的影响微乎其微，从而降低了视网膜脱离的风险。进一步包括睫状肌麻痹剂导致仅0.04mm的前房变浅。与传统的带有或不带有α激动剂的毛果芸香碱相比，醋克利定，特别根据本发明增强的，还具有更大的强度、持续时间和最小瞳孔直径的控制，并且在长期使用下前房炎症较小。本发明组合物通过同时允许针孔近视力深度感知受益和适度调节增加低于通过瞳孔缩小诱导的近视距离模糊的阈值来实现了这些优点，因此，不希望受限于特定的理论，在优选的实施方式中认为瞳孔缩小的比率和调节增加的比率维持同步平衡，从而在用于老花眼矫正的应用中允许针孔校正，否则诱发现有技术应用中出现的调节模糊。因此，发现该组合避免了远距离模糊，而且使用毛果芸香碱和/或碳酰胆碱的患者典型的反应为诱发瞳孔缩小，而采用本发明制剂未发现上述反应，以及过度调节性近视和睫状肌痉挛表现为眶上神经痛或偏头疼样的头疼。
[0132]
为了实现任何合理的效用持续时间，这种毛果芸香碱的常规制剂在大多数情况下仍被限制为小于或等于约4小时，因为瞳孔缩小调节的高比例需要毛果芸香碱的最小浓度为约1.0％，但不能消除距离引起的近视力模糊和睫状肌痉挛。此外，必须单眼滴入毛果芸香碱，以将难以忍受的距离模糊最小化到仍然令人烦恼的2
‑
3行距离模糊。即使单眼滴入，毛果芸香碱仍可引起令人烦恼的伴随性距离模糊，以及必须限制在约1.0％。在大多数受试者中，滴注1.0％毛果芸香碱后，瞳孔尺寸为约2.3毫米或更大，从而限制了任何显著的针孔深度感知受益以及任何诱发近视射线的针孔过滤。尝试防止众所周知的较高毛果芸香碱浓度将会发生的5d至11d的极强调节，常规制剂毛果芸香碱的浓度被限制在约1.0％，伴有短暂的持续时间，且仍然令人烦恼但是减少的正视眼或近视眼中(在轻度远视眼中略有中和)的距离模糊。
[0133]
在优选的实施方案中，通过将缩瞳剂与睫状肌麻痹剂组合使用且将两者限定在窄的且特定的比率下，可以进一步减少或完全消除对调节的任何影响，其中如美国专利us 9,089,562所发现的这样的比率，例如一个优选的实施方案中的比率约35：1。对于本发明而言，在存在冷冻保护剂的情况下，该比率显著增加了约300％
‑
700％。醋克利定能够通过低于2.3mm的瞳孔缩小和本发明中所述的适度调节而产生增加的焦深。使用本发明组合物会
发生特别增强的瞳孔缩小。如果需要减轻轻微的眼睛发红，这种增强的瞳孔缩小使得有可能在非常低的浓度下使用a
‑
2激动剂。在没有这种激动剂的情况下，其他非活性成分的组合减少或有效地消除引起的发红。此外，由于醋克利定具有明显的且令人惊讶的选择性，以及本发明中商业上稳定的醋克利定制剂的发现，将本发明组合物向眼睛给药导致净强烈增强的近视力敏锐度，其来自于瞳孔缩小针孔效应和适度调节的睫状肌调节。这些有益效果伴随有过滤瞳孔作用(filtering pupil effect)，其中过滤瞳孔作用消除了来自调节的任何距离模糊，在许多情况下可以纠正残留的屈光不正和光学像差，从而改善远视力。因此，醋克利定的施用导致瞳孔缩小，而没有过度调节和伴随的距离模糊。但是，单独使用醋克利定可能会引起充血和眶上神经痛。没有本发明制剂增强的情况下，例如需要睫状肌麻痹剂、冷冻保护剂或同时使用这两个，醋克利定在低浓度下可能会产生低于最佳瞳孔缩小，或者在较高浓度下会产生超过期望峰值的瞳孔缩小，以实现大于3
‑
4小时的满意持续时间。然而，已经发现睫状肌麻痹剂的使用对制剂中的其他非活性成分高度敏感，这些活性成分通常与对活性剂的作用无关，特别是对于冷冻保护剂，在一个优选的实施方式中，因为商业上优选的醋克利定减少或消除了对这种睫状肌麻痹剂的需要，将其浓度降低到极低的浓度，当存在冷冻保护剂(例如多元醇，如甘露醇)时，0.042％已经足够高到导致功效的显著降低。此外，没有本发明制剂增强的醋克利定的情况下，在昏暗或不存在照明下导致视力变暗，以及睫状肌疼痛超过合理耐受的阈值，其可以持续一个小时或更长时间，并且类似于严重的偏头痛。
[0134]
本发明的某些实施方案提高发现的瞳孔缩小优选程度，优选实施方案中，通过使用非离子表面活性剂和粘度剂，为大多数患者提供约1.50
‑
2.20mm的稳定的瞳孔缩小作用范围。使用其他渗透促进剂，尤其是羟丙基甲基纤维素、高粘度羧甲基纤维素、(聚丙烯酸或卡波姆)以及增加药物停留时间的各种粘度添加剂(例如黄原胶、瓜尔豆胶，藻酸盐和其他本领域周知的原位凝胶)，可以获得相似的益处。本领域技术人员众所周知，特定粘度剂的确切浓度将取决于所选试剂的分子量和浓度，使得对于增加的分子量，降低的浓度可以具有相同的粘度。由于优选实施方案的流变学性质，当大量的醋克利定水平达到鼻粘膜水平时，本发明另外还防止鼻塞。
[0135]
醋克利定和低浓度的选择性a
‑
2肾上腺素能受体激动剂(a
‑
2激动剂或a
‑
2肾上腺素能激动剂)的组合，例如法莫替丁、溴莫尼定或胍法辛，可实现所希望的瞳孔缩小的效果，同时减弱发红或没有发红。低浓度的选择性a
‑
2激动剂的使用可导致充血的大量减少，大大降低了在约0.06％w/v或更高的浓度中发现的反弹性充血的风险。此外，使用低浓度的选择性a
‑
2激动剂不会不利地改变醋克利定引起的瞳孔收缩。相反，当局部使用溴莫尼定0.20％w/v进行夜视的瞳孔调节时，由于受试者在四个星期内使用a
‑
2受体上调，几乎100％的受试者发生了瞳孔调节的急速免疫。
[0136]
出乎意料的是，睫状肌麻痹剂的加入，通过进一步降低局部滴注时的睫状肌痉挛程度而不会损害瞳孔反应，从而减轻任何眶上神经痛或相关不适感。更出乎意料和令人惊讶的是，在美国专利号us 9,089,562的一个优选实施方案中，1.40％的醋克利定与约0.040％的托吡卡胺的比例(35：1)，在甘露醇的存在下变为约1.75％的醋克利定与约0.004％至0.010％的托吡卡胺(分别为350:1，175:1)，其中2.5％的效果优于4.0％。
[0137]
缺乏缩瞳反应的损伤是一个出乎意料的且令人惊讶的发现，因为特定的睫状肌麻
痹剂，例如托吡卡胺，在低至0.01％w/v的浓度下具有已知的瞳孔扩张作用(griinberger j.等，瞳孔反应测试作为区分各种类型痴呆的方法(the pupillary response test as a method to differentiate various typesofdementia)，neuropsychiatr，2009，23(1)，第57页)。更具体地，睫状肌麻痹剂引起瞳孔散瞳(即虹膜的放射肌的扩张)。此外，向缩瞳剂中添加睫状肌麻痹剂出乎意料地增加了瞳孔保持期望的大小范围的时间而不会变得过于受限。在30
‑
60分钟时的缩瞳效应峰值可以反比关系通过睫状肌麻痹剂浓度来滴定。本发明中发现，托吡卡比的浓度明显造成睫状肌比虹膜径向肌肉组织(iris radial musculature)更松弛。实际上，发现虹膜瞳孔放大可以通过向本发明所用的含有醋克利定浓度的组合物中加入托吡卡胺来抑制，而在缩瞳作用期间，瞳孔缩小的水平更一致。另外，令人惊讶地，出乎意料地且有益地，在整个药物诱导的缩瞳过程中，添加托吡卡胺可以减少瞳孔缩小的峰值程度，不会诱发瞳孔放大，从而产生恒定且理想的瞳孔大小。这种更一致的瞳孔尺寸可实现有益的近视力和远视力，而不会因在瞳孔缩小(例如1.25毫米)高峰时瞳孔尺寸大大减小而导致的衍射限制，进而导致不利的变暗或分辨率损失。
[0138]
以前，在美国专利us 9,089,562中，令人惊讶地发现，在一个优选的实施方案中，添加至少0.04％w/v的睫状肌麻痹剂可减轻由给眼睛施用的醋克利定(1.40％)引起的睫状肌副作用。但是，制剂的组成不能足够稳定地用于商业用途，并且通常具有最长约5至6小时的持续时间。
[0139]
本发明的另外一些发现具有增强的功效和持续时间的商业上稳定的醋克利定制剂：
[0140]
与将0.040％的睫状肌麻痹剂加到1.40％的醋克利定中的协同作用相比，同等或更令人惊讶的是，本发明发现，醋克利定与冷冻保护剂的组合可以实现相似的瞳孔范围，同时具有减少的或没有睫状肌副作用，醋克利定为1.50％
‑
2.0％，优选为约1.75％，冷冻保护剂优选为多元醇，在一个优选的实施方案中更优选为甘露醇，特别是0.5％至4.0％，以及最优选约2.5％的甘露醇。与us 9,089,562中所要求的睫状肌麻痹剂浓度范围的教导相比，当冷冻保护剂与醋克利定组合时，可以在不降解醋克利定的情况下进行冻干，同时进一步减少或消除本发明对冷冻保护剂的需求。任选地，如在本发明的优选实施例中所发现，添加的冷冻保护剂也因此可以用于大大降低(即不超过0.025％w/v的睫状肌麻痹剂，优选不超过0.004％至0.015％，最优选0.005％至0.010％)睫状肌麻痹剂浓度，需要进一步消除轻微但潜在麻烦的睫状肌副作用，尤其是较年轻的远视者中，以及进一步通过单独使用醋克利定和冷冻保护剂或其组合调节瞳孔缩小，减少并在大多数情况下消除任何令人烦恼的变暗的峰值浓度。在优选的实施方案中发现，约1.50％
‑
2.0％，更优选1.75％的醋克利定和约0.5％
‑
4.0％，更优选2.5％的甘露醇提供本发明的最佳浓度组合，这对于有效局部老花眼组合物所期望的约3行近距离改善和5小时或以上的持续时间是必要的但不是足够的，其中另外的制剂发现可以进一步增强所需的临床近乎改善的幅度和持续时间。
[0141]
令人惊讶地发现，将粘度剂加入到上述a.组合物中，仅适度地改善了幅度和持续时间，然而，当首次添加非离子表面活性剂，例如聚乙二醇硬脂酸酯或聚山梨酯80时，发现了最佳浓度，其为本发明提供了极大改善的幅度和持续时间，可以比单独添加时提供相当显著的持续时间。发现聚山梨酯80或聚乙二醇40硬脂酸酯的浓度为1.0％至10.0％，优选为约2.5％至5.0％w/v是有益的。
[0142]
当将上述a.改进制剂和b.改进制剂组合时，产生优选的实施方式，例如醋克利定1.75％，甘露醇2.5％和聚山梨酯80 2.75％。令人惊讶地发现，诸如高粘度羧甲基纤维素(“cmc”)之类的粘度剂适度地增强幅度并极大延长了持续时间，这与上述单独的a.制剂不同。高分子量cmc浓度为0.75％至1.75％，最优选为约1.40％，或羟丙基甲基纤维素(“hpmc”)为约0.25％至2.0％，更优选为约0.50％或1.50％，最优选约1.0％至1.25％，与1.0％的毛果芸香碱的少于4的持续时间相比，当将a.改进制剂和b.改进制剂结合后可在约5
‑
10小时内持续约 3行或以上的近视力改善，平均约7小时或更长时间。
[0143]
不希望受特定理论的束缚，将柠檬酸盐与edta组合作为优选的实施例时，缓冲剂出现：1)减少发红；2)提高山梨酸酯防腐剂的保质期，并且将其与0.005％至0.02％(优选为0.02％)的bak组合时候，还将近视力行提高至约4行，并将持续时间提高至约8至12小时。
[0144]
在一个优选的实施方案中，另外添加0.5％或1.5％的氯化钠。任选地，氯化钠可以被硼酸或硼酸钾取代，优选为0.35％的硼酸；优选为0.47％的硼酸钾。
[0145]
不希望受特定理论的束缚，似乎以约2.5％至5.0％的最优化浓度下添加非离子表面活性剂增强了醋克利定进入眼中的渗透作用，这可能与最佳胶束尺寸有关，特别是一旦达到微胶束或纳米胶束范围。这种渗透作用的增加与期望的幅度增加和持续时间的增加相一致，不存在的托吡卡胺但是甘露醇存在的情况下，睫状肌感觉具有轻微的增加和变暗。因此，在上述a.
‑
d.的改进制剂的组合的存在下，组合制剂中不再需要使用睫状体麻痹剂。在优选浓度下加入非离子表面活性剂可进一步改善使用比us 9.089,562更低浓度的睫状肌麻痹剂，例如约0.042％托吡卡胺和1.40％醋克利定。在本发明优选的实施方式中，包括约1.75％的醋克利定，2.5％的甘露醇，约2.5％至5.0％的聚山梨酯80，约1.42％的cmc，或约1.8％的hpmc和约0.004％至0.010％的托吡卡胺，更优选为约0.005％
‑
0.007％的托吡卡胺，最优选约0.005％
‑
0.006％的托吡卡胺。在临界胶束浓度以上的胶束形成物允许胶束散布在泪膜表面，并以低浓度散布以覆盖该表面，而在较高浓度下，这些胶束沿表面逐渐收缩和“挤压”。不希望被特定的理论所束缚，认为在最佳浓度下，在明显的多个薄片(分层)发生之前，已达到最小的胶束直径。认为在约100
‑
250nm的最佳浓度下，沿表面形成的纳米胶束围绕着高电荷的和亲水性的醋克利定，从而促进了其通过亲脂性上皮细胞的渗透作用。
[0146]
不希望受特定理论的束缚，添加0.02％的bak至约0.10％的山梨酸酯，约0.10％的edta，优选的1.75％的醋克利定、2.5％的甘露醇、0.01％托吡卡胺和柠檬酸缓冲液(1至100mm，优选为3～5mm)的组合物中，其胶束浓度高于bak临界胶束浓度。作为阳离子表面活性剂的bak和bak胶束，形成带有 电荷nh4 四价氮的离子胶束梯度，使极性头部聚集在外围，而亲脂性烷基链的疏水性尾部聚集在内部，这可能导致显著相似的醋克利定排列，所述排列由于其具有四元nh3亲核的或nh4质子化的氮的偶极定向的沿外部的极性头部和更疏水的羰基c＝o沿疏水的bak胶束尾部，这些阻止了、大大降低了或适度减少了任何非离子的醋克利定分子
‑
亲核物质
‑
的碰撞，如果这些亲核物质被定向在溶液中，使得它们随机地与另一个醋克利定羰基碰撞，将导致该醋克利定通过对目标羰基的亲核攻击而发生化学转化，其可以在这样的亲核物质和其它醋克立定中重现而反复定向，在没有bak定向的情况下，通过0.005％的胶束，优选的0.01％至0.02％的胶束，最优选胶束，将导致失去稳定性。在优选的实施方案中，在优选的ph下，此类非离子亲核物质的浓度相对较低，但是这些非离子亲核物质在不自身降解的情况下反复地使相邻的醋克利定不稳定的能力却很高。一旦打
开双室瓶并将冻干的醋克利定/甘露醇与其余制剂在稀释剂中混合后，结果可提高1个月以上的效力，和/或提高溶液的稳定性使其足以商业化，不是在室温下就是通过冷链。
[0147]
已经发现，单独的bak不能提供足够的细菌和真菌的防腐功效，但是bak和山梨酸酯或单独的山梨酸酯可以令人满意地保存本发明的稀释剂和/或混合溶液。
[0148]
不希望受特定理论的束缚，本发明的优选实施方案，例如含有1.25％的羟丙基甲基纤维素，在滴注之前可以具有约400cps的粘度，但是与常规的高粘度人工泪液制剂(例如粘度为约400cps的或约100)不同，粘度为约400cps的可能会导致10
‑
20分钟的视力模糊，约100cps的会导致相似但略微减少的模糊，仅造成约60秒的模糊但会随着眼泪分泌物涌入随后迅速消散；在这种情况下，高剪切的非牛顿粘度降低(例如眨眼期间约1/1000秒)和泪液分泌为唾液酸原的醋克利定辅助交感触发均可起作用。
[0149]
通用缩瞳剂，例如毛果芸香碱、碳酰胆碱和磷酸二酯酶(phospholine diesterase)，能够引起瞳孔缩小，从而改善老花眼患者的近视力。但是，与这些通用缩瞳剂相关联的远视力却出现了相反的降低，这是在效果和调节性方面却达不到最佳效果，而醋克利定却未见到这种问题。睫状肌麻痹剂与醋克利定的共同给药，令人惊讶地可以减弱远视力下降。
[0150]
本发明的眼科用组合物的优选实施方案具有舒适性、安全性和有效性，这归因于非离子表面活性剂、增粘剂、张力调节剂、防腐剂的存在和ph值为约5.0至约8.0。其中，非离子表面活性剂例如α链环糊精、β链环糊精或γ链环糊精，优选为2
‑
羟丙基β
‑
环糊精(“hrβcd”)和β
‑
环糊精的衍生物磺丁基醚聚乙二醇烷基(如聚乙二醇40硬脂酸酯和聚乙二醇35蓖麻油)，或泊洛沙姆(如泊洛沙姆108和泊洛沙姆407)、聚山梨酯(如聚山梨酯80或35)(brij是uniqema americas llc的注册商标)；粘度剂例如羧甲基纤维素(“cmc”)；张力调节剂例如氯化钠；防腐剂例如苯扎氯铵。此外，非离子表面活性剂浓度的增加可能导致发红减少。具体地说，将聚山梨酯从0.10％增加到0.50
‑
1.0％会导致发红减少。此外，将cmc或940从0.50％w/v增加到1.5％w/v(最好是1.40
‑
1.43％w/v)会提高近视力，在定量上和持续时间上都得到改善。
[0151]
包括粘度剂的本发明组合物的粘度在局部灌注到眼睛之前可以是约1到约10,000cps。由于在组合物离开给药装置时受到剪切力，其粘度在眨眼时的高剪切力下降至约1至约25cps，而粘度在眨眼之间的低剪切力下降低50cps至200cps，从而局部滴注时，允许更大的滴留量，更少的溢液，更少的鼻泪排出和全身吸收(systemic absorption)。
[0152]
定义
[0153]
如本文所用，术语“组合物”是包含含有特定数量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定数量的特定成分组合而成的任何产品。
[0154]
如本文所用，术语“稳定”是指促进和/或使活性剂保持在溶液中的任何过程。这里所使用的“稳定”一词，也指任何抑制和/或减少包括醋克立定在内的毒菌碱激动剂降解倾向的任何方法或过程。
[0155]
如本文中所使用的，“约”被定义为与数量、重量等有关的所有数值的正负10％。例如，“约5％w/v”被理解为“4.5％ to 5.5％w/v”。因此，所要求的数量的10％以内的数值被
包含在本权利要求的范围内。
[0156]
如本文所用，“％w/v”是指总组合物的重量百分比。
[0157]
如本文所用，术语“受试者”泛指但不限于人或其他动物。
[0158]
如本文所用，术语“容器”是指药学上可接受的容器，其包括适合于容纳液体药物产品的腔室。容器包括例如小瓶、注射器、胶囊和安瓿。
[0159]
如本文所用，“顶部空间”是指当容器盖远离重力拉力方向上，在容器腔内的组合物与盖之间的区域。
[0160]
如本文所用，术语“盖”或“封闭件”是指能够防止组合物离开容器的任何制品。
[0161]
术语毒蕈碱受体激动剂(“毒蕈碱激动剂”)包括激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体(“毒蕈碱受体”)的激动剂。毒蕈碱受体分为五种亚型，五种亚型被称为m1
‑
m5。本发明的毒蕈碱激动剂包括那些优先激活m1和m3受体而不是m2、m4和m5受体的毒蕈碱激动剂(“m1/m3激动剂”)。
[0162]
m1/m3激动剂包括但不限于醋克利定、呫诺美林、他沙利定、沙可美林、西维美林、阿伐美林、槟榔碱、米拉美林、sdz
‑
210
‑
086、ym
‑
796、rs
‑
86、cdd
‑
0102a(5
‑
[3
‑
乙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑5‑
基]
‑
1,4,5,6
‑
四氢嘧啶盐酸盐)、n
‑
芳基脲取代的3
‑
吗啉槟榔碱、vuo255
‑
035(n
‑
[3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
(4
‑
吡啶基)
‑1‑
哌嗪基]丙基]
‑
2,1,3
‑
苯并噻二唑
‑4‑
磺酰胺)、苄基喹诺酮羧酸(bqca)、way
‑
132983、afb267b(ngx267)、ac
‑
42、ac
‑
260584、氯代吡嗪，氯代吡嗪包括但不限于l
‑
687、306、l
‑
689
‑
660、77
‑
lh
‑
28
‑
1、ly593039，以及具有一个或更多个碳取代的，尤其包括酯、硫，或包括取代的氮和//或氧的5或6碳环结构的任何奎宁环(quiniclidine)，或其任何药物上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物。优选的m1/m3激动剂是醋克利定。在一个优选的实施方案中，本发明的毒蕈碱激动剂包括那些优先活化m1和m3而不是m2，m4和m5的毒蕈碱激动剂，并且更优选激活m1而不是m3。在一个更优选的实施方案中，本发明的毒蕈碱激动剂包括仅激活m1的那些毒蕈碱激动剂。
[0163]
术语“醋克利定”包括其盐、酯、类似物、前药和衍生物，包括但不限于醋克利定作为外消旋混合物，醋克利定( )对映异构体，醋克利定(
‑
)对映异构体，醋克利定类似物和乙酰克里定前药。醋克利定类似物包括但不限于，具有高m1选择性的1,2,5噻二唑取代的类似物，如在ward.j.s.等人公开的作为有效的ml毒蕈碱激动剂的醋克利定的1,2,5
‑
噻二唑类似物(1,2,5
‑
thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1muscarinic agonists)，j med chem,1998,一月.29,41(3),379
‑
392；醋克利定前药包括但不限于氨基甲酸酯。
[0164]
术语“选择性a
‑
2肾上腺素受体激动剂”或“a
‑
2激动剂”包括对α
‑
2肾上腺素受体的亲和力超过对α
‑
1肾上腺素受体的亲和力的900倍或更大，或对α
‑
2a或α
‑
2b肾上腺素受体的亲和力超过对α
‑
1肾上腺素受体的亲和力的300倍或更大的所有α
‑
2肾上腺素受体激动剂。该术语也包括选择性α
‑
2肾上腺素受体激动剂的药物上可接受的盐、酯、前药和其他衍生物。
[0165]
术语“惰性气体”是指具有化学惰性且不与其他化合物反应的气体。惰性气体包括但不限于氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气和氮气。
[0166]
术语α
‑
2肾上腺素受体激动剂的“低浓度”或“低剂量”是指浓度为约0.0001％至约0.065％w/v之间。更优选为约0.001％至约0.035％w/v；和更优选为约0.01％至约0.035％
w/v；甚至优选为约0.03％至约0.035％w/v。
[0167]
术语“溴莫尼定”包括但不限于溴莫尼定盐和其他衍生物，并且具体包括但不限于酒石酸溴莫尼定、5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
咪唑啉
‑2‑
基氨基)喹喔啉d
‑
酒石酸盐、以及
[0168]
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指该术语应用的疾病、失调或病况，或此类疾病、失调或病况的一个或多个症状的回转、缓解、抑制或发展减慢。
[0169]
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其他方面不期望的材料(即，不会引起不可接受水平的不期望的生物学作用或以有害的方式相互作用的材料)。
[0170]
如本文所用，术语“药学有效量”是指足以实现期望的生物学作用的量，例如有益的结果，包括但不限于预防、减轻、改善或消除疾病或失调的征兆或症状。因此，所述药物组合物或方法的每个活性成分的总量对受试者足以显示有意义的益处。因此，“药物有效量”将取决于用药环境。药物有效量可以在一个或多个预防或治疗的给药中给药。
[0171]
术语“前药”是指包括但不限于本发明化合物的单体和二聚体的化合物，其具有可裂解的基团并在生理条件下变为在体内具有药物活性的化合物。
[0172]
如本文所用，“盐”是指保留母体化合物的生物学效力和特性，并且在给药剂量下不会造成生物学上或其他方面有害的那些盐。本发明化合物的盐可以由无机或有机酸或碱制备。
[0173]
术语“高阶像差”是指选自星爆、光晕(球面像差)、复视、多重图像、模糊视觉、昏迷和三叶形的视野中的像偏差。
[0174]
术语“冷链”是指从制造到即时施用前在约2至约8℃的温度下储存。
[0175]
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，且符合合理的收益/风险比的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences,1977,66:1et seq中详细描述了药学上可接受的盐。
[0176]
这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而分开制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2
‑
羟基乙磺酸盐(异硫氰酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2
‑
萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、过硫酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。此外，可以用诸如低碳烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基氯化物和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄溴和溴乙基苯的溴化物与其他试剂将碱性含氮基团季铵化。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包括如盐酸、氢溴酸、透明质酸、苹果酸、硫酸和磷酸的无机酸，以及如草酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
[0177]
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，方法是使含羧
酸的部分与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或与有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，以及无毒的季铵盐和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[0178]
本文所用的术语“酯”由—oc(o)a
1 or—c(o)oa1表示，其中a1可以是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基或其他合适的取代基。
[0179]
本发明的组合物
[0180]
在一个实施方案中，本发明涉及包含醋克利定的眼科用组合物。在一个优选的实施方案中，醋克利定的浓度为约0.25％至约2.0％w/v，更优选为约0.50％至约1.90％w/v，以及更优选为约1.65％至约1.85％w/v，最优选约1.75％w/v。由于醋克利定是具有不对称性的叔胺，因此存在 和
‑
光学异构体(在某些研究中( )更有效，而在另一些研究中则感觉(
‑
)可能更有效)。对于上述浓度，旋光法证明了对于这些浓度，( )和(
‑
)异构体的比率完全相等。因此，改变该比例可以改变该浓度范围，该浓度范围与比例的变化成比例。
[0181]
本发明还涉及一种眼科用组合物，该组合物包括毒蕈碱激动剂，优选为高于该组合物的临界胶束浓度的非离子表面活性剂，以及粘度增强剂或者是原位胶凝剂。在优选的实施方案中，在低剪切(1/s)粘度下，局部施用时组合物的初始粘度高于20cps，优选50cps，更优选高于70cps。
[0182]
冷冻保护剂是防止冻结或防止在冻结期间化合物损坏的化合物。如本文所用，术语“冷冻保护剂(cryoprotectant)”或“冷冻保护剂(cryoprotectants)”包括冻干保护剂(lyoprotectants)。适用于本发明的冷冻保护剂包括但不限于多元醇、糖、乙醇、低碳烷醇、亲脂性溶剂、亲水性溶剂、填充剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧剂、环糊精、麦芽糊精、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、甘氨酸、2
‑
甲基
‑
2,4
‑
戊二醇、纤维二糖、明胶、聚乙二醇(peg)、二甲基亚砜(dmso)、甲酰胺、抗冻蛋白752或其组合。
[0183]
如本文所用，术语“多元醇”是指具有可用于有机反应的多羟基官能团的化合物，例如单体多元醇，如甘油、季戊四醇、乙二醇和蔗糖。此外，多元醇可以指包括与环氧丙烷或环氧乙烷反应的甘油，季戊四醇，乙二醇和蔗糖的聚合多元醇。在一个优选的实施方案中，多元醇选自甘露醇、甘油、赤藓糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、乙二醇、丙二醇、麦芽糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇和核糖醇。在更优选的实施例中，所述多元醇为甘露醇。
[0184]
适用于本发明作为冷冻保护剂的糖包括但不限于葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、果糖和葡聚糖。
[0185]
在另一个优选的实施方案中，醇包括但不限于甲醇。
[0186]
在一个实施方案中，本发明单独地将每个冷冻保护剂从冷冻保护剂的定义中排除。
[0187]
冷冻保护剂可以以约0.1％至约99％w/v，优选约1％至约50％w/v，更优选约1％至约10％w/v的浓度存在于本发明的组合物中。
[0188]
如本文所用，“低碳烷醇”包括c1
‑
c6的链烷醇。适用于本发明的低碳烷醇包括但不限于戊醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、异丁醇、甲醇、异丙醇和丙醇。
[0189]
适用于本发明的填充剂包括但不限于糖类、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精和海藻糖。
[0190]
适用于本发明的增溶剂包括但不限于环酰胺、龙胆酸和环糊精。
[0191]
在一个优选的实施方案中，适用于本发明的表面活性剂包括但不限于非离子表面活性剂，更优选亲水亲脂平衡(“hlb”)值为1至18的表面活性剂。
[0192]
在一个优选的实施方案中，适用于本发明的抗氧剂包括但不限于亚硫酸氢盐、抗坏血酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸四钠、柠檬酸盐、丁基化羟基茴香醚(“bha”)、丁基化羟基甲苯(“bht”)、亚硫酸盐、没食子酸丙酯、含有硫基基团的氨基酸和硫醇。
[0193]
适用于本发明的非离子表面活性剂包括环糊精、聚乙二醇烷基、泊洛沙姆或其组合，并且可以另外包括与其他非离子表面活性剂例如聚山梨酯的组合。优选的实施方案包括聚乙二醇40硬脂酸酯和任选的泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，聚山梨酯20，聚山梨酯80，带有或不带有丁酸盐的离子电荷的β
‑
环糊精2
‑
羟丙基β
‑
环糊精(“hpβcd”)、α
‑
环糊精，γ
‑
环糊精、聚乙二醇35蓖麻油和聚乙二醇40氢化蓖麻油或其组合。此外，与眼科用途相容的其他非离子表面活性剂具有相似的可替代的制剂优点，其可以包括但不限于一种或多种非离子表面活性剂，例如任何泊洛沙姆类似物或衍生物(如泊洛沙姆、泊洛沙姆103、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆338)、任何聚山梨酯类似物或衍生物(如聚山梨酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)、任何环糊精类似物或衍生物(环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、羟丙基
‑
γ
‑
环糊精、随机甲基化的β
‑
环糊精、β
‑
环糊精磺丁基醚、γ
‑
环糊精磺丁基醚或葡萄糖基
‑
β
‑
环糊精)、聚氧乙烯、聚氧丙烯甘油醚、聚山梨酯类似物或衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯(200)、聚氧丙烯甘油醚(70)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、壬苯醇醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、丙二醇单辛酸酯(capryols)、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇(“peg”)、35、78、98、700(聚氧乙二醇烷基醚)、月桂酸甘油酯、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷或鲸蜡醇；或两性离子表面活性剂，例如棕榈酰肉碱，椰油酰胺dea，椰油酰胺dea衍生物、椰油酰胺丙基甜菜碱或三甲基甘氨酸、n
‑
2(2
‑
乙酰氨基)
‑2‑
氨基乙烷磺酸(aces)、n
‑2‑
乙酰氨基亚氨基二乙酸(ada)、n,n
‑
双(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氨基乙烷磺酸(bes)、2
‑
[bis
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
氨基]
‑2‑
羟甲基
‑
丙烷
‑
1,3
‑
二醇(bis
‑
tris)、3
‑
环己基氨基
‑1‑
丙烷磺酸(caps)、2
‑
环己基氨基
‑1‑
乙烷磺酸(ches)、n,n
‑
双(2
‑
羟乙基)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基丙烷磺酸(dipso)、4
‑
(2
‑
羟乙基)
‑1‑
哌嗪丙烷磺酸(epps)、n
‑2‑
羟乙基哌嗪
‑
n'
‑2‑
乙烷磺酸(hepes)、2
‑
(n
‑
吗啉代)
‑
乙烷磺酸(mes)、4
‑
(n
‑
吗啉代)
‑
丁烷磺酸(mobs)、2
‑
(n
‑
吗啉代)
‑
丙烷磺酸(mops)、3
‑
吗啉代
‑2‑
羟基丙烷磺酸(mopso)、1,4
‑
哌嗪
‑
双(乙烷磺酸)(pipes)、哌嗪
‑
n,n'
‑
双(2
‑
羟基丙烷磺酸)(popso)、n
‑
三(羟甲基)甲基
‑2‑
氨基丙烷磺酸(taps)、n
‑
[三(羟甲基)甲基]
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基丙烷磺酸(tapso)、n
‑
三(羟甲基)甲基
‑2‑
氨基乙烷磺酸(tes)、2
‑
氨基
‑2‑
羟甲基
‑
丙烷
‑
1,3
‑
二醇(tris)、泰洛沙泊，soulan
tm c
‑
24(2
‑
[[10,13
‑
二甲基
‑
17
‑
(6
‑
甲基庚
‑2‑
基)]
‑
2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17
‑
十二氢基
‑
1h
‑
环戊[a]菲基
‑3‑
基]氧基]乙醇)和20
‑
80(脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯)。在某些实施方案中，可以优选添加阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和/或十二烷基硫酸酯钠。在其他实施方案中，优选添加聚山梨酯80。除上述非离子表面活性剂外，任何非离子表面活性剂只要其浓度高于该非离子表面活性剂的临界胶束浓度，都适合在本发明中使用。优选地，用于本发明的非离子表面活性剂达到亚微米直径的胶束，更优选小于200纳米，更优选小于150纳米。
[0194]
可以代替或补充一种或多种非离子表面活性剂的眼科原位凝胶包括但不限于明胶、各种分子量的卡波姆(包括卡波姆934p和974p)、黄原胶、海藻酸(藻酸盐)、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、壳聚糖、果胶和本领域技术人员公知的其他胶凝剂。
[0195]
在优选的实施方案中，所述非离子表面活性剂为聚乙二醇40硬脂酸酯，其浓度为约1至约15％w/v，更优选为5.5％w/v。
[0196]
在这样的优选实施方案中，发现聚乙二醇40硬脂酸酯比水溶液和其他非离子表面活性剂例如泊洛沙姆407优先增强减少红度的作用，特别是在存在α
‑
2激动剂的情况下。
[0197]
在其他优选的实施方案中，非离子表面活性剂为聚山梨酯80，其浓度为约0.5％至约10％w/v，更优选为约1％至约7％w/v，更优选为约2％至约5％w/v，更优选约2.5％至约4％w/v，最优选约2.5％或2.75％或3％或4％或5％w/v。
[0198]
适用于本发明的粘度剂包括但不限于树胶，例如瓜尔豆胶、羟丙基瓜尔胶(“hp
‑
guar”)和黄原胶、藻酸盐、壳聚糖、植物凝胶、透明质酸、葡聚糖、(聚丙烯酸或卡波姆)、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、结冷胶、角叉菜胶、矫直酸(alignic acid)、羧乙烯基聚合物或其组合，其中，包括900系列，900系列包括940(卡波姆940)、910(卡波姆910)和934(卡波姆934)，纤维素衍生物例如羧甲基纤维素(“cmc”)、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素2906、羧丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟乙基纤维素。
[0199]
在优选的实施方案中，粘度剂的平衡粘度小于100cps，优选约15至约35cps，最优选约30cps。在一个优选的实施方案中，粘度剂是940(卡波姆940)，其浓度为约0.05％至约1.5％w/v，优选为约0.09％至约1.0％w/v，更优选为0.09％、0.25％、0.5％、0.75％、0.9％或1.0％w/v。在某些组合中，令人惊讶地发现非离子表面活性剂/粘度剂组合可导致随着时间的流逝而发生相分离并形成沉淀。在这种情况下，特别是对于聚乙二醇，在一个优选的实施方案中的聚乙二醇40硬脂酸酯和纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素。使用非多糖(nonpolysaccharide)衍生物来增强粘度，非多糖衍生物例如聚丙烯酸衍生物(在优选的实施方案中为卡波姆，卡波姆934或940)可以防止这种分离；或者可以替代使用非聚氧基非离子表面活性剂，例如具有纤维素衍生物或非纤维素衍生物粘度剂的聚山梨酯80。
[0200]
在另一个优选的实施方案中，粘度剂是羧甲基纤维素，其浓度为约1％至约2％w/v，更优选为1.35％至约1.45％w/v，最优选为1.42％w/v或1.40％w/v。
[0201]
在另一个优选的实施方案中，粘度剂是羟丙基甲基纤维素，其浓度为约0.5％至约1.75％，更优选为约0.75％或1.5％，还更优选为约1.0％至约1.5％，最优选为约1.25％。
[0202]
不希望受特定的理论束缚，醋克利定上的杂环氮的奎宁环核(quinuclidine nucleus)似乎富有电子，因此很容易攻击周围的化合物及其自身。
[0203]
本发明的发现是可以单独地或组合地使用若干改性剂(modifications)来增强冷链稳定储存，除优选的实施方案外，还包括醋克利定1.40％至1.75％、托吡卡胺0.025％至0.10％、以及任选地非离子表面活性剂(例如聚乙二醇40硬脂酸盐)0.5％
‑
10％，优选5.5％中的一种或多种(参见表1)：
[0204]
酸性ph，优选小于5.5，优选小于5.0，最优选在约4.75；
[0205]
粘度剂，优选在25℃下的粘度为约15
‑
50cps，更优选为20
‑
45cps，其中优选的实施方案是0.09％
‑
1.5％的卡波姆940；
[0206]
在一个优选的实施方案中加入的冷冻保护剂是多元醇，优选2.5％
‑
4.0％的甘露醇；
[0207]
添加缓冲剂，优选为乙酸盐或磷酸盐的缓冲剂，其范围为2
‑
100毫摩尔，优选为3
‑
5毫摩尔；和
[0208]
添加防腐剂，其中优选bak 0.015％。
[0209]
所述选择性α
‑
2激动剂可以包括在本发明的组合物中，或者如果希望敏感受试者需要减少鼻充血或红肿的附加手段，则优选在短时间之前局部施用或不优选在短时间之后局部施用。适用于本发明的选择性α
‑
2激动剂在低浓度下具有最小的α
‑
1激动剂活性。例如，用于本发明的目的的溴莫尼定或法多美定(fadolmidine)，认为1％至2％w/v已经是非常高的量，0.5％至1.0％w/v仍然高度诱导α
‑
1受体并且是有毒的。此外，0.10％至0.5％w/v仍然过高，甚至0.070％至0.10％w/v与高于预期的反弹性充血发生率相关(但是，对于右美托咪定而言，其更大的亲脂性和眼内渗透作用可降低该范围内的反弹风险)。仅0.065％w/v或更低是潜在可接受的，对于大多数α
‑
2激动剂，取决于选择性的程度，期望0.050％w/v或更优选为0.035％w/v或更低。另一方面，在一个或多个数量级的进一步降低的浓度下可能会发生某种程度的有用活性。本发明的优选实施方案中，溴莫尼定、法多美定和胍法辛优先刺激α
‑
2肾上腺素受体，甚至更优选刺激α
‑
2b肾上腺素受体，使得对α
‑
1肾上腺能受体的刺激不足以引起过度的大血管小动脉收缩和血管收缩性局部缺血。此外，已经发现，防止或减少原本直接导致皮肤发红的药物(例如乙酰胆碱激动剂、醋克利定)的发红现象会增强对可能引起皮肤发红或鼻充血的敏感受试者的依从性，即使本发明制剂不包含α
‑
2激动剂。但是，由于α
‑
2激动剂转移至其离子平衡，因此酸性激动剂在一定程度上抵消了这种激动剂在中性或碱性ph值下的影响。因此，当与醋克利定一起加入本发明的组合物中时，取决于其亲脂性和pka值，每种α
‑
2激动剂具有优选的ph范围。对于本发明，虽然ph的范围为5.0至8.0是可接受的，优选的实施方案是在ph 5.5至7.5，更优选6.5至7.0。此外，已发现当组合物中包含α
‑
2激动剂而不是泊洛沙姆407时，作为非离子表面活性剂组分或作为唯一的非离子表面活性剂的环糊精和/或聚乙二醇40硬脂酸酯会导致更大的增白效果。a
‑
2激动剂可以任选地单独地施用或在某些优选的实施方案中将a
‑
2激动剂与不包含a
‑
2激动剂的本发明制剂，例如将5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯作为非离子表面活性剂的那些制剂，一起施用。尽管除了偶尔的敏感受试者外，α
‑
2激动剂不是必需的。法多美定代表了本发明具有最高亲水性和因此具有高表面保留性的α
‑
2激动剂。胍法辛也具有高选择性和亲水性。溴莫尼定具有高选择性和中等的亲脂性。最后，右美托咪定具有高选择性和高亲脂性，对于本发明的目的而言，右美托咪定可用于降低发红的功效较差(尽管在某些患者中可能引起疲劳作为副作用)。在一个优选的实施方案中，使用聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％w/v、cmc 0.80％w/v、nacl 0.037％w/v、乙二胺四乙酸(“edta”)0.015％w/v，硼酸盐缓冲液5mm和bak 0.007％w/v导致4个中的约1至1.5的发红，其为短暂性的持续约10分钟，30分钟后恢复到基线状态。
[0210]
在一个实施方案中，选择性α
‑
2肾上腺素受体激动剂为具有约900倍或更大，更优选约1000倍或更大，最优选约1500倍或更大的结合亲和力的化合物。
[0211]
所述选择性α
‑
2肾上腺素受体激动剂的浓度为约0.0001％至约0.065％w/v；优选地，其浓度为约0.001％至约0.035％w/v；以及更优选为约0.020％至约0.035％w/v。
[0212]
在一个实施方案中，选择性的α
‑
2肾上腺素受体选自溴莫尼定、胍法辛、法多美定、右美托咪定、( )
‑
(s)
‑4‑
[1
‑
(2,3
‑
二甲基
‑
苯基)
‑
乙基]
‑
1,3
‑
二氢
‑
咪唑
‑2‑
硫酮、1
‑
[(咪唑烷
‑2‑
基)亚氨基]吲唑，及其混合物。这些具有高选择性α
‑
2激动剂功能的化合物的类似物也可用于本发明的组合物和方法中。
[0213]
在一个更优选的实施方案中，选择性α
‑
2激动剂选自法多美定、胍法辛和溴莫尼定。在另一个更优选的实施方案中，选择性α
‑
2激动剂是盐形式的溴莫尼定，其浓度为0.025％至0.065％w/v，更优选为0.03％至0.035％w/v。在一个优选的实施方案中，该盐是酒石酸盐。
[0214]
在另一个更优选的实施方案中，所述选择性的α
‑
2激动剂是盐酸盐(“hcl”)形式的法多美定，其浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选为0.02％至约0.035％w/v。
[0215]
在另一个更优选的实施方案中，选择性α
‑
2激动剂为hcl盐形式的胍法辛，其浓度为浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选为0.02％至约0.035％w/v。
[0216]
在另一个更优选的实施方案中，选择性α
‑
2激动剂为hcl盐形式的右美托咪定，其浓度为约0.005％至约0.05％w/v，更优选为0.04％至约0.05％w/v。
[0217]
在另一个优选的实施方案中，发现低于生理ph的ph值可增强溴莫尼定的增白效果，优选ph为4.5至6.5，更优选ph 5.5至6.0。然而，所有ph都实现了发红减少，增强醋克利定的吸收发生在碱性ph下，使得给定浓度下产生更好的效果，因此本发明的有效ph范围为4.5至8.0，优选为6.5至7.5，最优选为7.0至7.5。
[0218]
本发明还涉及还包含睫状肌麻痹剂的眼科用组合物。令人惊讶且完全出乎意料的发现，本发明某些睫状肌麻痹剂可以与缩瞳剂联合使用，对于本发明而言特别是醋克利定，而不会降低缩瞳剂的起效、幅度或持续时间；并进一步钝化通常伴随的瞳孔缩小效果峰值(与水性制剂的峰值吸收时间相一致)，取决于所需的制剂，从起效后的15分钟至30分钟到6小时至10小时提供恒定的瞳孔缩小(与起效的时间相比)的效果。睫状肌麻痹剂的添加还减少了可能在局部滴注后不久发生的任何残留的相关不适，这可能是睫状肌痉挛或瞳孔过度缩小的结果。
[0219]
适用于本发明的睫状肌麻痹剂包括但不限于阿托品、(盐酸环戊通)、东莨菪碱、哌仑西平、托吡卡胺、阿托品、4
‑
二苯基乙酰氧基
‑
n
‑
甲基哌啶甲基溴化物(4
‑
damp)、af
‑
dx 384、美索曲明、曲匹曲明(tripitramine)、达非那新、索利那新(vesicare)、托特罗定、奥昔布宁、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵和奥腾折帕(a.k.a.af
‑
dx 116或11
‑
{[2
‑
(二乙基氨基)甲基]
‑1‑
哌啶基}乙酰基]
‑
5,1l
‑
二氢
‑
6h
‑
吡啶并[2,3b][1,4]苯并二氮杂卓
‑6‑
酮)。在一个优选的实施方案中，所述睫状肌麻痹剂是托吡卡胺，其浓度为约0.004％至约0.025％w/v，优选为约0.005％至约0.015％w/v，更优选为约0.005％至约0.011％，约0.005％至约0.007％，约0.005％至约0.06％。在另一个优选的实施方案中，睫状肌麻痹剂是浓度为约0.04％至约0.07％w/v的托吡卡胺或浓度为约0.002％至约0.05％w/v的哌仑西平或奥腾折帕的混合物。
[0220]
在一个优选的实施方案中，发现在效果持续时间内，瞳孔平均缩小直径不减少的情况下，0.01％w/v的托吡卡胺可稍微减轻眶上神经痛，0.030％w/v的托吡卡胺可进一步减
轻眶上神经痛，而0.04％至约0.07％w/v的托吡卡胺可完全消除眶上神经痛。在优选的实施方案中，托吡卡胺已显示出完全出乎意料的敏感性效果，约0.04％w/v的托吡卡胺出人意料地并且非常有效地减轻或消除了眶上神经痛和睫状肌痉挛性疼痛，0.042％w/v的托吡卡胺非常明显地进一步降低了眶上神经痛和睫状肌痉挛性疼痛，在没有睫状肌麻痹(由于其通常用作瞳孔扩张剂而令人惊讶)的优选实施方案中，0.044％的托吡卡胺下眶上神经痛和睫状肌痉挛性疼痛消失。然而，托吡卡胺并不会降低瞳孔缩小的平均程度、瞳孔缩小的起效时间或随后的视觉益处。相反，托吡卡胺钝化了水性制剂中出现的缩瞳峰值，从而随着时间的流逝产生平滑一致的收缩效果。它允许对瞳孔缩小峰值的调节，以实现随着时间的推移而更均匀的效果，而不会像以前使用过的那样出现扩张。具体地，在一些实施方案中，托吡卡胺可用于防止醋克利定用后在30至60分钟处的低于1.50mm的短暂收缩，并用于减少可能在约30分钟的峰值开始时发生的过度的短暂收缩和不希望的视力调暗。作为一个实施例，眼科用组合物包括1.53％w/v的醋克利定、5％w/v的hpβcd、0.75％w/v的cmc、0.25％w/v的nacl、0.01％w/v的bak和ph 7.0的磷酸盐缓冲剂；或1.45％w/v的醋克利定、5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯、0.80％w/v的cmc、0.037％w/v的氯化钠、0.015％w/v的edta、0.007％w/v bak和ph 7.0的磷酸盐缓冲液，变化范围从0.040％w/v托吡卡胺(注意到中度变暗)到0.044％w/v托吡卡胺(除了在极暗光条件下之外，变暗变得几乎不可检测)。用睫状肌麻痹剂进行的这种额外的瞳孔大小调节允许醋克利定浓度足以延长效果，同时减弱了伴随而来的不受欢迎的峰过度收缩和任何不舒服的眶上神经痛。出乎意料的是，由于其短效性质，托吡卡胺达到了这种钝化作用而不会引起瞳孔散大。此外，在优选的实施方案中，发现0.014％w/v的托吡卡胺可减少眶上神经痛，0.021％w/v可进一步减少眶上神经痛，0.028％至0.060％w/v，在一些实施方案中高达0.09％w/v可以完全消除眶上神经痛而无睫状肌麻痹(即眼睛睫状肌的麻痹)。
[0221]
已经发现，对于外消旋50:50的( )和(
‑
)醋克利定光学异构体(在一些研究中( )更强，在另一些研究中(
‑
)可能更强)，托吡卡胺的作用可能取决于醋克利定和托吡卡胺的比例。例如，在本发明的眼科用组合物中，所述眼科用组合物包括1.55％w/v的醋克利定、5.5％w/v的hpβcd，或在一个优选的实施方案中，聚乙二醇40硬脂酸酯、0.75％w/v的cmc(1％＝2,500厘泊)、0.25％w/v的nacl和0.01％w/v的bak，在ph 7.5时，0.042％w/v和0.035％w/v的托吡卡胺可以区分开来，前者表现为正常的室内夜视，后者则有轻微的变暗，在浓度更低时变得更明显。在较高浓度下，例如约0.075％至约0.090％w/v的托吡卡胺，最佳范围的瞳孔收缩1.50mm到1.80mm范围的损失开始，在较高浓度下开始出现明显的瞳孔放大。由于异构体的比例可能会改变有效浓度，因此必须将其考虑为使用醋克利定所预期的临床疗效。对于本发明的优选实施方案，使用旋光仪确定使用精确的50:50的异构体比率(个人交流多伦多化学研究personal communication toronto research chemicals)。
[0222]
图1显示了具有或没有睫状肌麻痹剂以及具有或没有载体的缩瞳剂的作用。受试者是45岁以上的正视眼，基线近视力为20.100，基线远视力为20.20。向眼部局部给予1％w/v毛果芸香碱的盐溶液中可导致近视力改善至20.40(8a)，但是这种改善的代价是将远视力降低至20.100(8b)。添加0.015％w/v的托吡卡胺可将近视力改善至20.25(9a)，并将远视力降低至20.55(9b)，虽然在某些情况下会出现不规则散光(阅读视野中出现轻度斑点)。局部给药含有1.55％w/v的醋克利定的盐溶液可在6小时的延长时间内将近视力提高到20.40
(10a)，而对基线远视力没有任何影响(10b)。10c和10d显示了醋克利定于由5.5％w/v的2
‑
羟丙基β
‑
环糊精、0.75％w/v的cmc(1％＝2,500厘泊)、0.25％w/v的nacl和0.01％w的bak组成的载体中的给药效果。如10c所示，载体提高了醋克利定的有益作用，使其近视力优于20.20。如10d所示，远视力发生了类似的提高。10e和10f显示了将0.042％w/v的托吡卡胺加入到载体中的醋克利定中的效果。如10e所示，近视力提高到20.15，且最大视敏度的起效更快。如10f所示，远视力也有类似的提高。综上，图1显示了醋克利定能够在不影响基线远视力的情况下临时矫正老花眼受试者的近视力。用不同的缩瞳剂毛果芸香碱，再加上睫状肌麻痹剂如托吡卡胺，可以达到类似的结果。适当的药物载体也可以具有有益的作用。
[0223]
本发明还涉及一种眼科用组合物，其还包括张力调节剂和防腐剂。
[0224]
张力调节剂可以是但不限于盐，例如氯化钠(“nacl”)、氯化钾、甘露醇或甘油，或其他药学或眼科可接受的张力调节剂。在某些实施方案中，张力调节剂为0.037％w/v的nacl。
[0225]
可以用于本发明的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵(“bak”)、山梨酸、氧氯复合物、柠檬酸、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、乙二胺四乙酸二钠、硝酸苯汞、过硼酸盐或苯甲醇。在一个优选的实施方案中，防腐剂是bak、山梨酸、氧氯复合物或其组合。在另一个更优选的实施方案中，bak的浓度为约0.001％至约1.0％w/v，更优选为约0.007％w/v、0.01％w/v或0.02％w/v。在另一个优选的实施方案中，防腐剂是过硼酸盐，过硼酸盐的浓度为0.01％至约1.0％w/v，更优选的是浓度为约0.02％w/v。
[0226]
可以使用各种缓冲剂和调节ph的方法来制备本发明的眼科用组合物。这样的缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。应当理解，可以根据需要使用酸或碱来调节组合物的ph，优选调节浓度为1至10mm，更优选为约3mm或5mm。在一个优选的实施方案中，ph为约4.0至约8.0，在更优选的实施方案中，ph为约5.0至约7.0。
[0227]
本发明还涉及还包含抗氧剂的眼科用组合物。可用于本发明的抗氧剂包括但不限于浓度为约0.005％至约0.50％w/v的乙二胺四乙酸二钠、浓度为约0.01％至约0.3％w/w的柠檬酸盐、浓度为约0.001％至0.2％w/v的二亚乙基三胺五乙酸二钙(“ca2dtpa”)，优选为约0.01％w/v的ca2dtpa，可通过将0.0084％w/v的ca(oh)2和0.0032％w/v的三胺五乙酸加入到制剂中并缓慢混合来配制ca2dtpa。可以进一步使用抗氧剂的组合。可与本发明一起使用的其他抗氧剂包括本领域技术人员公知的抗氧剂，例如浓度为约0.0001％至约0.015％w/v的乙二胺四乙酸。
[0228]
令人惊讶和出乎意料的发现是，本发明的局部制剂，特别是优选的实施方案之一的局部制剂，包括1.35％至1.55％w/v的醋克利定、5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯、0.80％w/v的cmc、0.037％w/v的氯化钠、0.015％w/v的edta、0.007％w/v的bak，ph 7.0的5mm磷酸盐缓冲液，每天一次局部滴注后，大大延长隐形眼镜的佩戴时间和舒适度。每日使用优选的实施例可使干眼症患者戴着隐形眼镜入睡一周，在此期间，之前甚至在一次夜视后都会出现模糊现象，涂有薄膜的隐形眼镜需要取出、清洗或更换(见实施例7)。
[0229]
在优选的实施方案中，本发明的眼科用组合物包括醋克利定、冷冻保护剂，任选的睫状肌麻痹剂，浓度为约1％至约5％w/v的非离子表面活性剂和浓度为约0.75％至约1.6％w/v，优选约1.25％至约1.5％w/v的粘度剂。
[0230]
提供以下代表性实施方案仅出于说明性目的，并不意味着以任何方式限制本发明。
[0231]
代表性实施例
[0232]
在一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0233]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；和
[0234]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇。
[0235]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0236]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0237]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；和
[0238]
浓度为约0.02％w/v的托吡卡胺。
[0239]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0240]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0241]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0242]
浓度为约5.0％w/v的聚山梨酯80；
[0243]
浓度为约1.4％w/v的羧甲基纤维素；
[0244]
浓度为约0.015％w/v的bak；和
[0245]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，其中ph为约5。
[0246]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0247]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0248]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0249]
浓度为约0.5％w/v的聚山梨酯80；
[0250]
浓度为约0.10％至0.50％w/v的nacl；
[0251]
浓度为约0.95％w/v的940；
[0252]
浓度为约0.01％w/v的bak；和
[0253]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，
[0254]
其中ph为约5。
[0255]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0256]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0257]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0258]
浓度为约2.0％w/v的聚山梨酯80；
[0259]
浓度为约0.50％w/v的nacl
[0260]
浓度为约1.5％w/v的940；
[0261]
浓度为约0.015％w/v的bak；和
[0262]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，
[0263]
其中ph为约5.25。
[0264]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0265]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0266]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0267]
浓度为约0.25％w/v的聚山梨酯80；
[0268]
浓度为约0.1％w/v的nacl；
[0269]
浓度为约0.12％w/v的硼酸；
[0270]
浓度为约0.95％w/v的940；和
[0271]
浓度为约0.015％w/v的bak；
[0272]
其中ph为约5。
[0273]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0274]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0275]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0276]
浓度为约0.50％w/v的聚山梨酯80；
[0277]
浓度为约0.05％w/v的nacl；
[0278]
浓度为约0.2％w/v的硼酸；
[0279]
浓度为约0.95％w/v的940；
[0280]
浓度为约0.01％w/v的bak；和
[0281]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，
[0282]
其中ph为约5。
[0283]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0284]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0285]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0286]
浓度为约0.1％w/v的聚山梨酯80；
[0287]
浓度为约0.2％w/v的硼酸；
[0288]
浓度为约0.9％w/v的940；
[0289]
浓度为约0.05％w/v的bak；和
[0290]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，
[0291]
其中ph为约5。
[0292]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0293]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0294]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0295]
浓度为约0.1％w/v的聚山梨酯80；
[0296]
浓度为约0.1％w/v的nacl；
[0297]
浓度为约0.12％w/v的硼酸；
[0298]
浓度为约0.95％w/v的940；
[0299]
浓度为约0.01％w/v的bak；和
[0300]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，
[0301]
其中ph为约5。
[0302]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0303]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0304]
浓度为约0.01％w/v的托吡卡胺；
[0305]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0306]
浓度为约5.0％w/v的聚山梨酯80；
[0307]
浓度为约1.4％w/v的cmc；
[0308]
浓度为约0.015％w/v的bak；和
[0309]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液，
[0310]
其中ph为约5。
[0311]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0312]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0313]
浓度为约0.02％w/v的托吡卡胺；
[0314]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0315]
浓度为约0.25％w/v的聚山梨酯80；
[0316]
浓度为约0.1％w/v的nacl；
[0317]
浓度为约0.12％w/v的硼酸；
[0318]
浓度为约0.95％w/v的940；和
[0319]
浓度为约0.01％w/v的bak，
[0320]
其中ph为约5。
[0321]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0322]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0323]
浓度为约0.015％w/v的托吡卡胺；
[0324]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0325]
浓度为约0.75％w/v的聚山梨酯80；
[0326]
浓度为约0.05％w/v的nacl；
[0327]
浓度为约0.2％w/v的硼酸；
[0328]
浓度为约0.95％w/v的940；
[0329]
浓度为约0.01％w/v的bak；和
[0330]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液。
[0331]
其中ph为约5。
[0332]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0333]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0334]
浓度为约0.025％w/v的托吡卡胺；
[0335]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0336]
浓度为约0.1％w/v的聚山梨酯80；
[0337]
浓度为约0.2％w/v的硼酸；
[0338]
浓度为约0.9％w/v的940；
[0339]
浓度为约0.05％w/v的bak；和
[0340]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液。
[0341]
其中ph为约5。
[0342]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0343]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0344]
浓度为约0.02％w/v的托吡卡胺；
[0345]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0346]
浓度为约0.1％w/v的聚山梨酯80；
[0347]
浓度为约0.1％w/v的nacl；
[0348]
浓度为约0.12％w/v的硼酸；
[0349]
浓度为约0.95％w/v的940；
[0350]
浓度为约0.01％w/v的bak；和
[0351]
浓度为约3mm的磷酸盐缓冲液。
[0352]
其中ph为约5。
[0353]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0354]
浓度为约1.75％w/v的醋克利定；
[0355]
浓度为约0.040％w/v的托吡卡胺；
[0356]
浓度为约5.0％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯。
[0357]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0358]
浓度为约3.0mm的醋酸盐或磷酸盐缓冲液；和
[0359]
浓度为约0.01％w/v的bak，
[0360]
其中所述组合物的ph为约4.75。
[0361]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0362]
浓度为约1.55％w/v的醋克利定；
[0363]
浓度为约0.040％w/v的托吡卡胺；
[0364]
浓度为约5.0％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯。
[0365]
浓度为约0.1％w/v的一水柠檬酸；
[0366]
浓度为约4.0％w/v的甘露醇；
[0367]
浓度为0.09％w/v的940；和
[0368]
浓度为约3.0mm的醋酸盐或磷酸盐缓冲液；
[0369]
其中所述组合物的ph为约5.0。
[0370]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0371]
浓度为约1.50％w/v的醋克利定；
[0372]
浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；
[0373]
浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯。
[0374]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0375]
浓度为约3.0mm的磷酸盐缓冲液；
[0376]
浓度为约0.85％w/v的940；和
[0377]
浓度为约0.01％w/v的bak，
[0378]
其中所述组合物的ph为约4.75。
[0379]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0380]
浓度为约1.45％w/v的醋克利定；
[0381]
浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；
[0382]
浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；
[0383]
浓度为约0.1％w/v的一水柠檬酸；
[0384]
浓度为约3.0mm的醋酸盐缓冲液；和
[0385]
浓度为约0.75％w/v的940，
[0386]
其中所述组合物的ph为约4.75。
[0387]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0388]
浓度为约1.45％w/v的醋克利定；
[0389]
浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；
[0390]
浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯。
[0391]
浓度为约2.0％w/v的甘露醇；
[0392]
浓度为约0.1％w/v的一水柠檬酸；
[0393]
浓度为约3.0mm的磷酸盐缓冲液；和
[0394]
浓度为约1.0％w/v的
[0395]
其中所述组合物的ph为约4.75。
[0396]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0397]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0398]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0399]
约2.75％w/v的聚山梨酯80；和
[0400]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)。
[0401]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0402]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0403]
约0.005％至约0.011％的托吡卡胺；
[0404]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0405]
约2.75％w/v的聚山梨酯80；和
[0406]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)。
[0407]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0408]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0409]
约0.010％w/v的托吡卡胺；
[0410]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0411]
约5.0％w/v的聚山梨酯80；
[0412]
约1.40％w/v的高粘度羧甲基纤维素；
[0413]
约3mm的磷酸盐缓冲液；和
[0414]
约0.010％的bak＝防腐剂，
[0415]
ph为约5.0。
[0416]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0417]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0418]
约0.006％w/v的托吡卡胺；
[0419]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0420]
约2.5％w/v的聚山梨酯80；
[0421]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；
[0422]
约3mm的磷酸盐缓冲液；和
[0423]
约0.020％的bak＝防腐剂，
[0424]
ph值为约5.0。
[0425]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0426]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0427]
约0.006％w/v的托吡卡胺；
[0428]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0429]
约2.5％w/v的聚山梨酯80；
[0430]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；
[0431]
约3mm的磷酸盐缓冲液；
[0432]
约0.50％w/v的nacl；和
[0433]
约0.020％的bak＝防腐剂，
[0434]
ph值为约5.0。
[0435]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0436]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0437]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0438]
约3.5％w/v的聚山梨酯80；
[0439]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；
[0440]
约3mm的磷酸盐缓冲液；
[0441]
约0.50％w/v的nacl；和
[0442]
约0.020％的bak或0.15％的山梨酸作为防腐剂，
[0443]
ph值为约5.0。
[0444]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0445]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0446]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0447]
约3.5％w/v的聚山梨酯80；和
[0448]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；
[0449]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0450]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0451]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0452]
约3.5％w/v的聚山梨酯80；
[0453]
约1.25％；1.0％
‑
1.80％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；和
[0454]
一种或多种选自以下的赋形剂：约0.50％w/v的氯化钠、约0.02％w/v的苯扎氯铵、约0.10％w/v的山梨酸酯、约0.01％w/v的乙二胺四乙酸(edta)和0.10％w/v的柠檬酸。
[0455]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0456]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0457]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0458]
约0.01％w/v的托吡卡胺；
[0459]
约0.1％w/v的无水柠檬酸钠；
[0460]
约0.02％w/v的苯扎氯铵；
[0461]
约0.12％w/v的山梨酸；
[0462]
约0.1％w/v的乙二胺四乙酸二钠；
[0463]
约4.0％w/v的聚山梨酯80；和
[0464]
约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素，
[0465]
其中ph为约5.0。
[0466]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0467]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0468]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0469]
约0.01％w/v的托吡卡胺；
[0470]
约0.1％w/v的无水柠檬酸钠；
[0471]
约0.02％w/v的苯扎氯铵；
[0472]
约0.1％w/v的山梨酸；
[0473]
约0.1％w/v的edta；
[0474]
约3.5％w/v的聚山梨酯80；和
[0475]
约1.25％；1.0％
‑
2.25％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)，
[0476]
其中ph为约5.0。
[0477]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0478]
约1.75％w/v的醋克利定；
[0479]
约2.5％w/v的甘露醇；
[0480]
约0.01％w/v的托吡卡胺；
[0481]
约3mm的磷酸盐缓冲液；
[0482]
约0.02％w/v的苯扎氯铵；
[0483]
约0.1％w/v的山梨酸；
[0484]
约0.1％w/v的柠檬酸盐；
[0485]
约3.5％w/v的聚山梨酯80；和
[0486]
约1.25％；0.25％
‑
2.25％w/v的羟丙基甲基纤维素(取决于其分子量)；
[0487]
其中ph为约5.0。
[0488]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0489]
浓度为1.5％w/v的醋克利定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。
[0490]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0491]
浓度为1.55％w/v的醋克利定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。
[0492]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0493]
醋克利定浓度为1.6％w/v，浓度为2.5％w/v的甘露醇。
[0494]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0495]
浓度为1.65％w/v的醋克利定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。
[0496]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0497]
浓度为1.7％w/v的醋克利定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。
[0498]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0499]
浓度为1.75％w/v的醋克利定，浓度为2.5％w/v的甘露醇。
[0500]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0501]
浓度为1.80％w/v的醋克利定，浓度为2.75％w/v的甘露醇，和
[0502]
浓度为0.09％w/v的940。
[0503]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0504]
浓度为1.48％w/v的醋克利定，浓度为1.5％w/v的甘露醇，和
[0505]
浓度为0.50％w/v的940。
[0506]
在另一个实施方案中，所述眼科用组合物包括：
[0507]
浓度为1.80％w/v的醋克利定，浓度为2.5％w/v的甘露醇和浓度为0.9％w/v的940。
[0508]
提供以下实施例仅用于说明性目的，并不意味着以任何方式限制本发明。
[0509]
实施例
[0510]
实施例1：醋克利定对47至67岁的受试者的视力影响
[0511]
表1证明了在给药含醋克利定的眼科用组合物之前和之后对老花眼受试者的近焦能力的影响。每种组合物均包括所示浓度的醋克利定和5.5％w/v hpβcd、0.75％w/v的cmc、0.25％w/v的nacl和0.01％w/v的bak。另外，给予受试者4和5的组合物中包括了0.125％w/v的托吡卡胺。由于醋克利定是对映异构体，因此临床效果可能会随不同比例而变化。对于本研究，通过旋光法可以最好地确定几乎精确的50:50立体异构体比例。
[0512]
表1.醋克利定对老花眼患者的视力影响。
[0513][0514]
如表1所示所有受试者的左眼和右眼(距离眼睛15英寸的物体)均具有不完美的近视力(20.20)，并且大多数受试者在进行给药前的远视力也不完美。所述组合物给药后，所有受试者的近视力均出现改善，持续了7到12个小时。令人惊讶的是，大多数受试者在相同的时间段内也改善了他们的远视力。更令人惊讶的是，近点的改善远比舒适阅读通常所需的16英寸要近得多，在某些情况下，接近30或30岁以下的人更容易达到约8.5英寸。托吡卡胺(一种睫状肌麻痹剂)的添加对视力矫正没有副作用或有害作用。
[0515]
实施例2：醋克利定的浓度和托吡卡胺的浓度的影响
[0516]
表2：醋克利定和托吡卡胺的浓度的影响。
[0517] #1#2#3#4#5(od)#5(os)#6#7溴莫尼定0.03％0.03％0.03％0.03％0.03％0.03％0.03％ 泊咯沙姆4075.5％
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
hpbcd 5.5％5.5％5.5％5.5％5.5％5.5％5.5％醋克利定1.5％1.5％0.75％1.1％1.1％1.1％1.1％1.1％托吡卡胺
ꢀꢀꢀ
0.014％0.021％0.028％0.042％0.062％
nacl0.25％0.25％0.25％0.25％0.25％0.25％0.25％0.25cmc0.75％0.75％0.75％0.75％0.75％0.75％0.75％0.75％bak0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％发红(15m)3 10.50.50000发红(30m)1.50.50.250.250000眶上神经痛(60m)2 2 20.50.50.00.00.0刺痛(10m)220.500000bd
‑
od20.2020.2020.2020.2020.2020.2020.2020.20bd
‑
os20.2520.2520.2520.2520.2520.2520.2520.25bn
‑
od8pt8pt8pt8pt8pt8pt8pt8ptbn
‑
os7pt7pt7pt7pt7pt7pt7pt7ptbp
‑
明亮视觉3mm3mm3mm3mm3mm3mm3mm3mmbp
‑
中间视觉5mm5mm5mm5mm5mm5mm5mm5mm瞳孔缩小开始(m)1515151515151515瞳孔缩小(ou)(1hr)1.63mm1.63mm2.0
‑
2.5mm1.63mm1.63mm1.63mm1.63mm1.70mm远视力(ou)(20m)20.2020.2020.2020.2020.2020.2020.2020.20远视力(od)(1hr)20.15 220.15 220.2020.15 220.15 220.15 220.15 220.15 2远视力(os)(1gr)20.15 220.15 220.2020.15 220.15 220.15 220.15 220.15 2远视力(ou)(1hr)20.10
‑
320.10
‑
320.1520.10
‑
320.10
‑
320.10
‑
320.10
‑
320.10
‑
3近视力(ou)(20m)4pt4pt4pt4pt4pt4pt4pt4pt时间(hr)12.512.56.5111010
ꢀꢀ
[0518]
缩写：(c)表示矫正视力，(m)表示分钟，(hr)表示小时，mm表示毫米，bd表示基线远视力；bn表示基线近视力，bp表示基线瞳孔大小，od表示右眼；os表示左眼，ou表示双眼。
[0519]
所有百分比均为w/v。“pt”代表印刷品的大小，4等于20/20视力，3等于20/15视力。
[0520]“时间”是指作用的持续时间。
[0521]
如表2所示，在局部滴注后1小时，浓度至少为1.1％w/v的醋克利定能够将瞳孔的尺寸减小到1.63mm，从而导致矫正近视力和远视力至少10小时。将醋克利定的浓度降低至0.75％w/v(配方#3)使瞳孔缩小的效应在1小时后降低至2.0
‑
2.5mm，并且视力矫正持续6.5小时。在局部滴注后30分钟内添加0.03％w/v的溴莫尼定使眼睛的发红程度(4/4个不含溴莫尼定，未显示)降至1.5/4，维持整个时间视力被矫正。将非离子表面活性剂切换为hrβcd(配方#2
‑
6)可进一步减少眼睛的发红程度。将醋克利定的浓度降低至0.75％w/v(配方#3)可进一步降低眼睛发红，但是如上所示，该配方减少了视力矫正的持续时间。
[0522]
配方#1
‑
3中的眶上神经痛和刺痛感很明显，疼痛程度是2/4，还伴有轻微的恶心，胃部不适和疲劳感。令人惊讶地，添加睫状肌麻痹剂托吡卡胺可将眶上神经痛和刺痛感分别降低至0.5/4和0/4，并在60分钟后眶上神经痛消失(配方#4)，此外，将醋克利定的浓度提高到1.1％w/v，恢复了在配方#1
‑
2中看到的更长的矫正视力持续时间，而没有增加眼睛发红。然而，在10小时结束时重新局部滴注配方#4时，出现明显的眶上神经痛。局部滴注增加了托吡卡胺浓度的配方#5(od)和(os)，随后滴注配方#4缓解了重新使用配方#4时出现的眶上神经痛。在第三次局部滴注后，在配方#5的有效持续时间结束时，再次局部滴注配方#5再次导致了较重的眶上神经痛。再次，在配方#6中，提高托吡卡胺的浓度能够克服眶上神经痛。此外，令人惊讶的是，尽管托吡卡胺是一种睫状肌麻痹剂，但对瞳孔缩小或视力矫正没有影响。令人惊讶的是，加入托吡卡胺会延长最佳瞳孔收缩的时间。
[0523]
为了确定溴莫尼定对瞳孔缩小的影响，使用了配方#7。配方#7的给药导致瞳孔缩小仅轻微降低至1.70mm，并且远视力和近视力改善与配方#5相同。2
‑
3 结膜注射被记录。
[0524]
所有基线视力数据均基于用远距离隐形眼镜矫正的视力。在滴注1.5小时后，注意到受试者的近视力从8英寸到地平线处表现突出。
[0525]
所有瞳孔尺寸的测量均使用带有红外摄像头和叠加瞳孔校准标尺的marco自动验光仪。选择图像后，它会保留在屏幕上，以进行精确的校准。
[0526]
实施例3：醋克利定，溴莫尼定，胍法辛，法多美定，托吡卡胺和添加剂的浓度的影响
[0527]
表3：醋克利定、溴莫尼定、胍法辛、法多美定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响。
[0528] ab2tab4tab6tab11tab12tproph13醋克利定1.551.551.551.551.851.55溴莫尼定0.0370.0370.0370.037
ꢀꢀ
法多美定
ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.037胍法辛
ꢀꢀꢀꢀ
0.037 hpbcd5.55.55.55.55.55托吡卡胺0.0430.0430.0430.0430.0420.043cmc*0.0750.0750.0750.0750.0750.075nacl0.0250.0250.0250.0250.0250.025bak0.010.010.010.010.010.01甘油0.1 0.1
ꢀꢀ
0.1泊咯沙姆1880.10.05
ꢀꢀꢀꢀ
聚乙二醇40硬脂酸酯 0.05
ꢀꢀꢀꢀ
ph6.57.57.57.57.07.5鼻塞000000刺痛初期0.7501.53.501.5刺痛3min0.500淘汰00发红初期001d/c11发红15min000d/c00变白000d/c1.51.5疼痛000d/c00近视力20.3020.1520.15d/c20.1520.15远视力20.2020.2020.20d/c20.2020.20起效时间(min)201216d/c1216持续时间(hrs)5.57.57.5d/c7.57.5颜色清澈黄色黄色黄色黄色黄色总体2.53.93.8043.9
[0529]
*1％＝2,500cps
[0530]
所有百分比均为w/v。鼻塞、刺痛感初期、刺痛感3分钟、发红初期、发红15分钟、变白、疼痛和总体的得分在4分以上。
[0531]“pt”代表印刷品的大小，4等于20/20视力，3等于20/15视力。
[0532]
基线视力为双眼20.20；右眼裸眼近视力为20.70；左眼裸眼近视力为20.80(最佳@16英寸)。
[0533]
d/c代表由于无法忍受的刺痛感而洗眼后停药。
[0534]
在局部滴注后30分钟，浓度为1.55％w/v的醋克利定可使瞳孔缩小至约1.63mm，导致近处力和远视力至少在6个小时内达到了20.20或更佳的矫正效果，并持续了约7.5小时，如表3所示。将醋克利定的浓度降低至1.25％w/v(未显示)导致有用的近视力改善至约20.25
‑
20.30，但是不如在较高剂量范围时有效，碱性ph导致起效更快、持续时间更长，并且更大影响。在局部滴注后15分钟内，添加0.037％w/v的溴莫尼定可将眼睛的发红(4/4个不含溴莫尼定，未显示)降低至基线，此现象可维持在大约整个时间范围内得到视力被矫正。添加0.10％w/v的甘油可显著降低刺痛感。代替地，添加0.05％w/v的泊洛沙姆188和0.05％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯，进一步降低了初期的刺痛感，但是更粘稠。在ph为6.5时，将0.1％w/v的甘油和0.1％w/v泊洛沙姆188组合在起效时间、持续时间、舒适性和有效性显著降低。ab11t不包含甘油、泊洛沙姆188或聚乙二醇40硬脂酸酯，它们在局部滴注后会立即引起严重的刺痛感，并立即冲洗眼睛而中止实验。在ab12t中用0.037％w/v的胍法辛替代溴莫尼定导致极轻微的初期发红，并具有延长的发红减少和一定程度的变白现象，尽管提供了更高的醋克利定浓度以达到最佳效果，但它似乎提供了最佳的美容效果。
[0535]
所有基线视力数据均基于用远距离隐形眼镜矫正的视力。对于ab4t和ab6t，在滴注30分钟后注意到受试者的近视力从8至10英寸到地平线处表现突出。
[0536]
单眼和双眼重复ab4t和ab6t。与单眼治疗相比，双眼治疗的深度感知改善，近点敏锐度达到3pt(20.15)和近点距离(8”，20.20)都有显著改善。与仅检测治疗的那只眼睛相比，单眼治疗导致双眼睁开时视力恶化。
[0537]
实施例4：醋克利定、溴莫尼定、托吡卡胺和添加剂的浓度的影响
[0538]
表4：醋克利定、溴莫尼定，托吡卡胺和添加剂的浓度的影响。
[0539][0540]
如表4的配方#8
‑
9所示，溴莫尼定增加至0.42％w/v导致发红减少至0.5，而0.75％w/v的cmc导致稀薄似水的稠度。出乎意料的是，配方#10
‑
11中的cmc从0.75％w/v增加到0.80％w/v至0.87％w/v，而nacl从0.25％w/v增加到0.75％w/v的结果是稠度更高，停留时间从7小时增加到10
‑
12小时，并减少了排入鼻泪管的药物量。这种减少的向鼻道的药物输
送导致鼻塞减少。
[0541]
在配方#13
‑
18中，醋克利定的量从1.61％降低至1.53％w/v，导致瞳孔尺寸范围为1.8
‑
2.0mm。由于瞳孔的限制，变暗的结果随着醋克利定的减少而线性地从1.5降低到0.5。具体而言，1.8至2.0mm的瞳孔产生的光线比1.5至1.7mm的瞳孔产生的光线多41％。令人惊讶的是，从1.8到2.0mm的瞳孔近深度增加了1.75d。与从1.5
‑
1.7mm范围看到的有益的2.00d相比，这仅损失了0.25d。因此，1.80至2.0mm的范围可产生41％的光线，同时仍可为60岁以下的个体提供近距离视力增强的全部益处；而60岁及60岁以上的个体仍然可以从总体中受益，总的来说，近乎受益的人也有所增加。托吡卡胺浓度从0.042％w/v(配方#8
‑
#11)增加到0.044％w/v(配方#13
‑
#18)导致疼痛减少到可忽略的量。疼痛的程度也可能与个体的年龄有关。对于45岁以下的那些人，可优选将托吡卡胺的浓度增加到0.046％至0.060％w/v的范围。
[0542]
另外，表4显示了在配方#13和#17中看到的出乎意料的结果，其中nacl从0.25％w/v增加到0.50至0.75％w/v的范围导致即使不添加溴莫尼定，红度评分仅为1.0，这是可以接受的。
[0543]
配方#15，#16和#17通过组合以下优点而各自得出的整体最高评分为5：(1)降低醋克利定浓度以改善产生的光量，而不会显著影响配方#8中的近视效果#8
‑
#12；(2)即使在没有溴莫尼定的情况下，nacl浓度的增加也会导致红色度的进一步降低；(3)cmc浓度增加，导致眼睛停留时间延长。
[0544]
对配方#15
‑
#17有较高反应力的少数个体，使用1.53％w/v的醋克利定会明显变暗，配方#19是极好的替代。对配方#19少数敏感的人，配方#20是一个极好的选择。最后，对于那些反应迟钝且对配方#20的瞳孔反应较差的少数人来说，配方#21是极好的选择。
[0545]
实施例5：聚乙二醇40硬脂酸酯，hpβcd和泊洛沙姆407的作用比较
[0546]
表5.聚乙二醇40硬脂酸酯、hrβco和泊洛沙姆407的作用比较。
[0547] #22#23#24醋酸利定1.45％1.45％1.45％托吡卡胺0.044％0.044％0.044％溴莫尼定0.040％0.040％0.040％聚乙二醇40硬脂酸酯5.5％
ꢀꢀ
hpβcd 5.5％ 泊洛沙姆407
ꢀꢀ
5.5％cmc0.80％0.80％0.80％nacl0.037％0.037％0.037％edta0.015％0.015％0.015％bak0.007％0.007％0.007％ph7.007.007.00磷酸盐缓冲剂5mm5mm5mm鼻塞0.000.501.50刺痛0.250.250.25湿润性4.004.004.00
发红0.250.500.50视觉模糊(＜15sec)0.500.501.50持续时间6
‑
8hrs6
‑
8hrs6
‑
8hrs总体0
‑
44.004.004.00
[0548]
临床方案
[0549]
20名全距离矫正的老花眼患者每人使用上述配方(#22
‑
#23)。所有患者均接受滴剂前后的远视力和近视力测量，(visante为carl zeiss meditec ag的注册商标)光学粘附层析成像、轴向长度和对比度视力测试(即colenbrander
‑
michelson 10％lum目标)取得以下结果：
[0550]
所有患者均实现瞳孔缩小为1.5至2.20mm；
[0551]
没有患者出现睫状肌疼痛、睫状肌痉挛或诱发不适；
[0552]
所有患者在14英寸时的视力达到20/30 或更高，并且对高对比度近视力结果感到非常满意，并且没有明显的烧灼感或疼痛感。
[0553]
在所有病例的持续时间均为6
‑
8小时；
[0554]
双眼视觉为所有患者提供了比单眼测试多1
‑
1.5的近视力；最后10位患者在20英寸(即计算机距离，手机距离)处进行了测试，所有患者的近处视力均达到20/25或更高；
[0555]
中度远视(大约 2.25球体)未矫正的老花眼对远视力敏锐度非常满意，远视敏锐度在20/30范围内的远视力和近视力方面提高到20/25或更好的水平；和
[0556]
对于那些选择非常规矫正小的屈光不正的患者，未矫正的远视敏锐度通常会得到改善。从表5中可以看出，使用聚乙二醇40硬脂酸酯可提供最令人舒适的醋克利定制剂，同时具有最少的视觉模糊和发红。为了获得与配方#22相似的结果，配方#23需要浓度高10
‑
15％的非离子表面活性剂，而配方#24需要浓度高15
‑
20％的非离子表面活性剂。hpβcd会引起颜色随时间的变化，可能表明存在氧化。(磺基丁基醚β
‑
环糊精)被发现类似的取代。
[0557]
实施例6：在一个优选的实施方案中对醋克利定浓度的调节。
[0558]
优选实施例：
[0559]
1.35％
‑
1.55％w/v的醋克利定；
[0560]
5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；
[0561]
0.037％w/v的nacl；
[0562]
粘度剂，优选0.80％w/v的cmc或一定量的934或940在局部滴注时足以达到约5至约35cps的粘度，例如浓度为约0.09％至约约1.0％w/v的940；
[0563]
0.015％w/v的bak；和
[0564]
约3至约10mm的磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、柠檬磷酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液，
[0565]
其中ph为约4.75至约6.0。
[0566]
对于1.35％w/v的醋克利定
–
[0567]
局部滴注的刺痛感0.25/4.0(持续约2
‑
5秒)；
[0568]
10分钟时引起的泛红：1.0至1.5/4.0；
[0569]
30分钟时引起的泛红：0.0至0.25/4.0；
[0570]
舒适度：非常高。
[0571]
润湿性：非常高，一次局部滴注后，眼睛在整个24小时的大部分时间内保持改善的润湿感。
[0572]
远焦度：极佳。
[0573]
近焦度：极佳。
[0574]
在多个受试者上测试上述制剂时，发现临床效果所取决的醋克利定浓度的存在微小范围，其中优选1.35％至1.55％w/v的醋克利定，但对于其中1.35％w/v和1.45％w/v可为大多数受试者带来所需的益处。
[0575]
此外，发现按以下方法滴注可提高1.35％w/v的醋克利定的临床效果：
[0576]
1)基线效果：每只眼1滴。
[0577]
2)增强效果：每只眼2滴。
[0578]
3)更大的效果：在上述2)之后，重复上述1)。
[0579]
4)最大效果：在上述2)之后，重复上述2)。
[0580]
实施例7：使用优选实施方案来延长隐形眼镜的佩戴时间。
[0581]
优选实施例：
[0582]
1.45％w/v的醋克利定；
[0583]
5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；
[0584]
0.037％w/v的氯化钠；
[0585]
粘度剂，优选0.80％w/v的cmc或一定量的934或940在局部滴注时足以达到约5至约35cps的粘度例如浓度为约0.09％至约约1.0％w/v的940；
[0586]
0.02％w/v的bak；和
[0587]
约3至约10mm的磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、柠檬磷酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液，
[0588]
其中ph为约4.75至约6.0。
[0589]
作为基线，通常日常佩戴可延长配戴镜片(air optix是novartis ag的注册商标)的受试者戴隐形眼镜过夜。在每天早晨起床时，受试者的视线变得模糊，隐形眼镜需要移除并清洁掉一整夜形成的薄膜和沉积物。平均远视力：20.60；michelson对比视力表附近的平均视力：20.80。
[0590]
然后，连续7天每天在上午7点至上午10点之间以单剂量滴注上述制剂。受试者每天都佩戴镜片，并佩戴镜片过夜。在每天早晨出现时，受试者的视力为：20.20 ；裸眼视力接近20.40(与受试者的基线老花眼相一致，当受试者在夜间不戴隐形眼镜，而是在起身时戴上隐形眼镜)。
[0591]
实施例8：聚乙二醇40硬脂酸酯和(磺丁基醚β
‑
环糊精)的效果的比较
[0592]
表6.聚乙二醇40硬脂酸酯和(磺基丁基醚β
‑
环糊精)的作用比较。
[0593][0594]
如表6所示，当使用聚乙二醇40硬脂酸酯作为表面活性剂时，排除edta导致聚乙二醇40硬脂酸酯组合物中(配方#25和#26)的发红减少和最佳总体评级。加入椰油酰胺丙基甜菜碱(“capb”)可进一步减少发红，但会引起明显的疼痛(配方#31)。用(磺基丁基醚β
‑
环糊精)代替聚乙二醇40硬脂酸酯并添加甘露醇，可获得与向聚乙二醇40硬脂酸酯中添加capb时类似的减少发红的效果，但不会引起疼痛，从而使醋克利定组合物的总体评级最高(配方#32)。几周后，含有(磺基丁基醚β
‑
环糊精)的制剂呈橙色，可能表明存在氧化。
[0595]
实施例9：优选的冷链组合物
[0596]
组合物
[0597]
浓度为约1.40％
‑
1.80％w/v的醋克利定；和
[0598]
约0.42％w/v的托吡卡胺；
[0599]
约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；
[0600]
浓度为约2.5％至4.5％w/v的甘露醇；
[0601]
浓度为约0.09％至约2.0％w/v的卡波姆940；
[0602]
任选地，浓度为约0.2％w/v的防腐剂，例如bak；
[0603]
任选地，浓度为约0.1％的柠檬酸盐；
[0604]
可选用2
‑
100mm，更优选3
‑
5mm的乙酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液，
[0605]
其中所述组合物的ph为约4.50至约5.0；优选为约4.75至约5.0；和
[0606]
其中w/v表示重量/体积
[0607]
将上述组合物施用于62岁的受试者。结果是瞳孔为1.8
‑
1.9mm ou，20.20 阅读视力和20.20 远视力；而在没有卡波姆940的情况下，甘露醇为2.5％时效果降低，而甘露醇为4.0％时没有近视力效果。导致没有睫状肌痉挛或远视力丧失。起效在约15分钟之内。在没有α激动剂血管收缩剂的情况下，在约20分钟内观察到约1 /4的瞬时发红。存在或不存在
bak的情况没有临床效果，用于提供可选的防腐剂。
[0608]
实施例10：稳定的醋克利定制剂
[0609]
测试的组合物：
[0610]
浓度为约1.50％w/v的醋克利定；
[0611]
浓度为约0.042％w/v的托吡卡胺；
[0612]
浓度为约5.5％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；
[0613]
浓度为约2.5％w/v的甘露醇；
[0614]
浓度为约3mm的柠檬酸盐；
[0615]
其中所述组合物的ph为约4.75。
[0616]
将20个上述组成的样品均分，并储存在25℃和4℃下。在储存之前，使用高通液相色谱法(“hplc”)测量醋克利定的初始浓度。每种溶液中醋克利定的量通过主峰下的面积与醋克利定的参比溶液相比来计算。然后将样品储存3个月。在1个月、2个月和3个月时进行醋克利定的测量。稳定性测试的结果示于表7。
[0617]
表7.醋克利定在冷链储存中的稳定性
[0618][0619]
如表7中所示，“冷链储存”或在2℃至8℃下储存的醋克利定组合物在所有3个时间点均显著增加了醋克利定的稳定性。
[0620]
实施例11：含有很少或不含睫状肌麻痹剂的组合物的应用
[0621]
单独使用醋克利定会引起偏头痛样严重的睫状肌痉挛(眶上神经痛)和近视的模糊。这些影响与年龄成反比，其中40岁的受试者报告的发病率最高，而60岁以上的受试者报告的发病率最低。添加睫状肌麻痹药可减轻睫状肌痉挛和随之而来的眶上神经痛、偏头痛，压迫眼周围的挤压或其他睫状肌痉挛症状。令人惊讶的是，加入睫状肌麻痹剂不会降低醋克利定的近视作用。然而，添加2.5％w/v的甘露醇确实降低了醋克利定的近视效应。增加醋克利定的浓度克服了添加甘露醇后近视效应的降低。然而，令人惊奇的是，醋克利定的增加与睫状痉挛的增加并不同时发生。甚至更令人惊讶的是，在甘露醇存在下，可以降低甚至消除睫状肌麻痹剂的浓度，而不会增加睫状肌痉挛。因此，在甘露醇存在下，将较高浓度的醋克利定与很少或没有睫状肌麻痹剂结合使用时，可改善近视敏锐度，而不会导致与较低浓度的醋克利定和较高浓度的睫状肌麻痹剂同等的副作用。
[0622]
进一步出乎意料的是，非离子表面活性剂的加入增加了近视力改善的定量测量和持续时间。此效果对浓度敏感。在优选的实施方案中，非离子表面活性剂的浓度为至少1％，优选至少2％，更优选约1％至约5％，最优选约5％。例如，浓度为约1％至约5％w/v的聚山梨酯80或聚乙二醇40硬脂酸酯导致约1.5至约2.0行的改善和约4至约5小时的持续时间。
[0623]
不受特定理论的束缚，表面活性剂浓度的增加可能会使角膜表面拥挤，在最优浓度下，这种拥挤会导致较小的直径(可能是纳米直径)，这给定了表面活性剂的双极性，非离子表面活性剂是最优选的，增强角膜对高极性醋克利定的吸收。
[0624]
单独仅添加粘度剂不会增加持续时间。出人意料的是，在具有最佳比例的醋克利
定、托吡卡胺和非离子表面活性剂的制剂中添加粘度剂可显著提高持续时间。例如，包含1.75％的醋克利定、2.5％的甘露醇、0.01％的托吡卡胺、5％的聚山梨酯80的本发明制剂在约4至约5小时内最多可提高老花眼患者的3行近视力。添加1.4％的cmc进一步改善近视力将其从约7小时增加到约10小时。不受特定理论的束缚，高于临界胶束阈值的阈值通过将胶束大小从微米减小至纳米极大地增强了角膜渗透。参见图2。
[0625]
下表8中显示了含有很少或不含有睫状肌麻痹剂的组合物的实例。
[0626]
表8.含有很少或不含有睫状肌麻痹剂的组合物
[0627][0628]
表8.(续)
[0629][0630]
表8.(续)
[0631][0632]
表8.(续)
[0633][0634]
表8.(续)
[0635][0636]
表8.(续)
[0637][0638]
表8.(续)
[0639][0640]
表8.(续)
[0641][0642]
所有浓度均按体积计，
[0643]
mm表示毫米，
[0644]
cm表示厘米，
[0645]
min表示分钟。
[0646]
％*表示量可以任选地在约0.01％至约1％w/v之间变化。
[0647]
#表示制剂可以包含聚山梨酯80或不包括聚山梨酯80。
[0648]
睫状肌痉挛评分对应于以下各项：0＝无不适；0.5＝轻微刺痛感；l＝明显的挤压/不适；2＝疼痛少于30分钟；3＝疼痛1小时或更长时间；4＝严重到无法忍受的痛苦。
[0649]
功效指数如图3所示。简而言之，通过将近视敏锐度的改善线乘以改善持续的小时数来计算分数。例如，5分等于5小时内近视力改善 1行；10分等于6.7小时内近处视力改善 1.5行；15等于7.5小时内近处视力改善2行；20等于8小时内近处视力改善2.5行；25等于8.3小时近处视力改善 3行，35等于9个小时近处视力改善 3.75行。
[0650]
通过比较配方#l33
‑
#l37的阅读与基线40cm和功效指标，含有1.40％或更多醋克利定的配方比包含1.25％的醋克利定的配方更适合矫正老花眼。相反，较低的醋克利定浓度为使用者带来更好的总体舒适度。在配方中添加2.5％的甘露醇和1.45％的醋克利定可提高整体舒适度，但以降低老花眼矫正效果为代价(将#l37与#l47进行比较)。在添加4.0％
甘露醇后，这种近视力改善的减少加剧(与#l47和#l48相比)。将醋克利定的浓度增加到1.65％或1.75％，克服了添加甘露醇后近视改善的减少(与#l47、#l49和#l50比较)。
[0651]
此外，含有1.75％的醋克利定和2.5％的甘露醇的配方在治疗老花眼方面具有更高的功效和持续时间，这与聚山梨酯80含量增加至5.0％相关，然后与cmc含量从1.45％降低至1.40％成反比(比较配方#l66至#l78)。#l77、#l78和#l85
‑
#l94证明了最佳制剂，每种配方各自在40cm处3.5至3.75视敏度行阅读改善最大，并且功效指数得分最高，为25至34，并且最长持续时间从7到9个小时。配方#l66到#l78的有效性和持续时间的增加也与托吡卡胺的含量从0.0275％降低到0.01％呈负相关。比较#l85至#l94，有效性(即阅读与基线40cm比较)的提高也证明了同样的趋势。
[0652]
该数据表明甘露醇可以有效地减少由醋克利定引起的睫状肌痉挛，从而减少对睫状肌麻痹剂如托吡卡胺的需求。此外，该数据表明，添加非离子型表面活性剂和粘度剂可以进一步提高包含醋克利定、甘露醇和托吡卡胺的组合物的功效和持续时间。该数据还表明，在包含聚山梨酯80和cmc的醋克利定组合物中，当使用睫状肌麻痹剂接近0.006％，比其接近0.025％对老花眼矫正更有利且受益最大。最后，该数据表明，包含醋克利定和甘露醇的组合物足以矫正老花眼并具有可忍受的疼痛。
[0653]
实施例12：高含量托吡卡胺制剂的使用
[0654]
下列实施例是含有大于0.03％的托吡卡胺的醋克利定制剂。
[0655]
表9.高含量托吡卡胺制剂
[0656]
[0657]
睫状肌痉挛评分对应于以下各项：0＝无不适；0.5＝轻微刺痛感；1＝明显的挤压/不适；2＝疼痛少于30分钟；3＝疼痛1小时或更长时间；4＝严重到无法忍受的痛苦。
[0658]
如配方#l39
‑
#l41所示，与表8中的配方#l74
‑
#l78相比，含约1.40％至约1.45％的醋克利定、约0.035％至约0.04％的托吡卡胺、约5.5％的聚乙二醇40硬脂酸酯和约0.75％的cmc的配方在治疗老花眼方面与包含约1.65％至约1.75％的醋克利定、约2.5％的甘露醇、约5％的聚山梨酯80、约1.40％的cmc制剂几乎接近，略有不如。当将托吡卡胺提高至约0.05％至约0.08％时，此功效会大大降低。
[0659]
实施例13：含甘露醇的化合物的使用
[0660]
制剂：
[0661][0662]
方法：
[0663]
向受试者每只眼睛滴入2滴上述制剂，并从眼睑和睫毛上擦去多余的制剂。
[0664]
结果：
[0665]
在20分钟内，观察到大约3行的近视力改善，并且出现了非常轻微的变暗。一整天中，近视力保持增强，远视力没有损失。此外，如果受试者先前患有任何轻度屈光不正，则远视力得到改善。在超过5到8个小时，瞳孔开始略微恢复，几个小时后，不再出现最小的变暗现象。随着瞳孔从当天早些时候的最小尺寸开始逐渐增大，近视力起效并且近视力可能仍略有改善。
[0666]
实施例14：优选实施方案以优化托吡卡胺和羟丙基甲基纤维素的使用
[0667]
组合物
[0668][0669][0670]
方法
[0671]
向受试者每只眼睛中滴入2滴上述制剂，作为每只眼睛1滴，在5分钟后滴加第二滴。
[0672]
结果：
[0673]
评估舒适度，持续时间和功效。滴注和头一个小时的刺痛感是最小的，分数为0.25/4。第一个小时的发红也很轻，在20分钟时得分为0.5/4。滴注后的最初20至25分钟，视力的改善开始起效。基线近视(即40厘米)提高了3.5行的视力。近视力改善持续了8.5个小时。将配方与表8进行比较，功效指数得分为29.75。用1.68％w/v的hpmc替换1.80％w/v的hpmc，导致近视力改善略微降低至3.25行视力，持续时间略微降低至略约6个多小时。将配方与表8进行比较，功效指数得分为19.5。
[0674]
实施例15：含甘露醇和各种非离子表面活性剂的化合物的使用
[0675]
组合物
[0676]
表10列出了具有非离子表面活性剂的测试和预测实例的组合物的活性成分、赋形剂及其浓度。
[0677]
方法
[0678]
向受试者每只眼睛独立地滴入2滴上述组合物，并从眼睑和睫毛上擦去多余的制剂。
[0679]
结果
[0680]
所有测试的非离子表面活性剂都显示出明显的近视力改善。在仅接受35测试的受试者中，由于显著的角膜刺激，充血和持续时间缩短，这些受试者处于边缘状态。聚山梨酯80和聚35蓖麻油是最优选的，聚乙二醇40硬脂酸酯和泊洛沙姆407也非常好。但是，聚乙二醇40硬脂酸酯引起与纤维素粘度剂的沉淀反应，并增加了其他稳定性问题。
[0681]
还测试了每种非离子表面活性剂的舒适度和持续时间，并在表10中列出。刺痛感和发红分为0到4的等级，其中0表示无，4表示最严重。除35外，刺痛感和发红程度轻微至几乎没有。对于每种测试的非离子表面活性剂，持续时间都非常好。
[0682]
表10.比较各种非离子表面活性剂的功效和舒适度
[0683][0684]
实施例16：含有优化的非离子表面活性剂和抗氧剂的添加剂及浓度的化合物的使用
[0685]
组合物
[0686]
[0687][0688]
方法
[0689]
2名受试者在每只眼睛中每隔约5分钟滴入2滴上述制剂。
[0690]
结果：
[0691]
评估舒适度、持续时间和疗效。对于每个受试者，滴注后和头一个小时的刺痛感是最小的，得分为0.50/4，持续约15秒。对于每个受试者，第一个小时的发红程度也很小，在20分钟时得分为0.25/4。滴注后的最初20至25分钟，视力开始改善。对于受试者1，基线近处视力(即40厘米)提高了4.0
‑
4.25行视力，并持续了11.5小时。对于受试者2，基线近处视力提高了3.5行，并持续了9.5小时。功效指数得分分别为47.38和33.25，在所有制剂中均达到最高。
[0692]
实施例17：用于冷链存储的醋克利定组合物(预测)
[0693]
表11.冷链储存组合物
[0694][0695][0696]
表11.冷链存储组合物(续)
[0697][0698]
表11.冷链存储组合物(续)
[0699][0700][0701]
方法
[0702]
将醋克利定冷链存储组合物cs#1
‑
5和11
‑
20分别在小瓶中在氮气覆盖下被填充，然后用氮气吹扫剩余的顶部空间。将cs#6
‑
10分别装在小瓶中，置于环境空气和顶部空间下。每种组合物1小瓶在25摄氏度下保存，另一个在5摄氏度下保存。
[0703]
结果
[0704]
表12.醋克利定冷链贮存组合物的稳定性
[0705][0706]
表12.醋克利定冷链贮存组合物的稳定性(续)
[0707][0708]
如图4所示，包含0.10％的抗坏血酸钠、0.10％的硫酸氢钠或0.10％的焦亚硫酸氢钠的cs#3
‑
5在25摄氏度下稳定约2个月，在5摄氏度下稳定约26个月。
[0709]
如表12所示，在氮气覆盖和顶空氮气吹扫下填充小瓶导致冷藏稳定性增加了4
‑
5个月。hpmc的添加又使稳定性提高了3个月；柠檬酸钠、硫酸氢钠或焦亚硫酸钠又增加3个月；进一步添加山梨酸和bak又增加2个月的稳定性。cs#20将稳定性提高到22个月。
[0710]
实施例18：内衬袋的稳定性
[0711]
将本发明的醋克利定制剂放置在容器中，随后将其在内衬有双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯的袋中于
‑
20℃、5℃和25℃放置长达3个月。在1个月、2个月、3个月和6个月时记录了醋克利定总的相关物质。该研究的结果可见下表13。
[0712]
用作双向拉伸的聚对苯二甲酸乙二醇酯的来源。mylar是dupont teijin films us limited的注册商标并从dupont teijin films us limited获得。
[0713]
表13.储存后的醋克利定总的相关物质
[0714][0715]
如表13所示，使用内衬有的包装袋可通过降低降解速率来帮助维持醋克利定的效力。具体而言，将室温(25℃)下未装袋的总变化百分比为4.46％与室温(25℃)下的装袋的总变化百分比为
‑
0.05％和0.041％进行比较。