用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法和应用与流程

1.本发明属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法和应用。


背景技术：

2.植入式医疗器械在人体中与组织和器官直接接触，产生相互摩擦，可能会对组织和器官造成损伤，使患者产生不适感，严重的情况下甚至有可能引发一系列并发症，因此，提高植入式医疗器械的表面润滑性尤为重要。表面亲水改性处理是提高医疗器械润滑效果、降低其与组织和器官摩擦的有效方法，对促进植入式医疗器械的应用有重要意义。
3.目前，对医疗器械表面亲水处理的方法主要包括：1.通过在医疗器械表面制备水凝胶层，较好地改善了医疗器械的润滑性和亲水性，但是由于水凝胶层与医疗器械缺乏有力的连接，在多次摩擦之后容易脱落，影响了亲水层的持久使用(cn112574460a和cn107412883b)；2.通过制备有机/无机杂化复合物亲水层，在一定程度上提高了亲水性，但是材料制备在有机溶剂中进行，对其生物应用产生影响(cn107158484a)。
4.总的来说，目前对医疗器械亲水改性处理的方法存在亲水润滑效果不持久、生物相容性不佳以及制备方法复杂等问题。因此，开发制备方法简单、润滑效果持久以及生物相容性良好的新型植入式医疗器械亲水层修饰材料的需求尤为迫切。


技术实现要素：

5.为了解决上述背景技术中所提出的技术问题，本发明的目的在于提供用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法和应用。本发明利用亲水层修饰提高医疗器械表面的润滑性，降低医疗器械的阻力，减少植入医疗器械对组织和器官造成的损伤，减少并发症，提高其生物相容性。
6.本发明第一方面提供用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法，在本发明的技术方案中，所述表面亲水层修饰方法包括等离子体亲水改性、水凝胶亲水改性及生物提取物改性。
7.具体地，所述水凝胶亲水改性的过程如下：
8.步骤1a：选择具有优异生物相容性的水溶性高分子，加入一定量的粘性组分，混合均匀，配制成一定浓度的水溶液，干燥成膜后浸泡在一定浓度的二价或三价金属阳离子溶液中，或通过改变外界条件实现交联得到水凝胶；
9.步骤1b：将具有优异生物相容性的水溶性高分子、交联剂、引发剂和一定量的粘性组分混合配制成一定浓度的水溶液，经紫外光照、加热以及辐射交联成水凝胶；
10.步骤2：将步骤1a或者步骤1b得到的水凝胶均匀包覆在医疗器械表面，制备水凝胶亲水层。
11.进一步地，所述具有优异生物相容性的水溶性高分子选自海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸、弹性蛋白、多肽、明胶、胶原蛋白、肽聚糖、琼脂、淀粉、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基
甲壳素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸酐化明胶、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺、聚乙基丙烯酸、聚丙基丙烯酸、聚乙烯基苯甲酸、聚异丙基丙烯酰胺、聚赖氨酸、聚l
‑
谷氨酸、聚天冬氨酸、聚甘氨酸、聚衣康氨酸、聚乙烯醇、羧基化聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚马来酸酐及其衍生物中的一种或多种。
12.进一步地，步骤1a与步骤1b中所述粘性成分选自聚多巴胺、粘性蛋白、医用胶水中的任意一种，所述粘性组分的质量分数为0.1％
‑
20％。
13.进一步地，步骤1a中所述水溶性高分子与粘性组分配制成的水溶液浓度所为0.1mmol/l
‑
10mol/l。所述二价或三价金属阳离子选自ca
2
、mg
2
、ba
2
、fe
2
、zn
2
、mn
2
、fe
3
、al
3
中的一种或几种。所述二价或三价金属阳离子的总浓度为0.1mmol/l
‑
10mol/l。
14.进一步地，步骤1a中所述改变外界条件为改变温度或调节ph，根据不同的反应体系选择相应的交联方法，所述改变温度的范围是
‑
20℃
‑
100℃。所述调节 ph的范围是1
‑
14。值得一提的是，本发明包含多种ph交联的不同的体系，有酸性也有碱性体系，因此ph的范围较广。所述交联时间为1min
‑
24h。
15.进一步地，步骤1b中所述交联剂质量分数为0.1％
‑
20％，所述引发剂质量分数为0.1％
‑
20％，所述交联时间为1min
‑
24h。
16.具体地，所述生物提取物润滑层的亲水改性过程如下：
17.将含有亲水性润滑物质的生物提取物，制备成粘稠水溶液，然后涂覆在医疗器械表面，所述涂敷选自喷涂、浸涂、滴涂、旋涂和生物打印中的任一种。
18.所述含有亲水性润滑物质的生物提取物选自海带的表面粘液、鱼的表面粘液、蜗牛粘液、芦荟粘液、蘑菇液中的至少一种。
19.在本发明的技术方案中，海带的表面粘液中含有的亲水性润滑物质主要为甘露醇，鱼的表面粘液中含有的亲水性润滑物质主要为粘多糖，蜗牛粘液中含有的亲水性润滑物质主要为尿囊素、甘醇酸和骨胶原，芦荟粘液中含有的亲水性润滑物质主要为甘露聚糖。
20.进一步地，所述生物亲水性润滑物质的粘稠水溶液为0.1mmol/l
‑
10mol/l。
21.进一步地，所述浸泡时间为1
‑
24h。
22.具体地，所述等离子体亲水改性选自氧气等离子体、氨气等离子体、氢气等离子体、二氧化碳等离子体以及其它气体等离子体中的至少一种。
23.进一步地，所述真空度为
‑
0.1～
‑
0.095，所述电压为600
‑
800v，所述等离子体表面处理时间为1
‑
60min。
24.所述等离子改性过程如下：
25.用乙醇和水擦拭医疗器械的表面，氮气吹干后，将医疗器械放置于等离子体表面处理仪中，抽真空，调节电压和时间，经过等离子体表面处理使医疗器械表面产生亲水性基团。
26.进一步地，所述亲水性基团选自c＝o羰基、
‑
cooh羧基、
‑
oh羟基等亲水基团中的一种或多种。
27.在本发明的技术方案中，所述医疗器械为直接用于人体的仪器、设备、器具及材料，由选自金、银、铂、钯、铜、钢、钽、镁、镍、铬、铁、镍钛合金、钴铬合金、砷化镓、钛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚ε
‑
(己内酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙二
醇、聚氨酯、聚丙烯酸、聚n
‑ꢀ
异丙基丙烯酰胺、聚(环氧乙烷)
‑
聚(环氧丙烷)
‑
聚(环氧乙烷)、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、硝化纤维、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚二甲基硅氧烷、聚醚醚酮、氧化硅、氧化钛、氧化铝、氧化铌、有机硅、硅橡胶以及玻璃中的至少一种材料制备而成。包括接触镜、导尿管、阴道内或消化道器械(胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜)、气管内管、支气管镜、义齿、畸齿矫正器、宫内避孕器、烧伤组织敷料或治疗器械、腹腔镜、关节内窥镜、齿科充填材料、人工肌键、人工喉以及骨膜下植入物中的任意一种。
28.本发明第二方面提供上述用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法在生物医学中的应用。
29.本发明第三方面提供一种植入式医疗器械表面亲水层，其特征在于，由上述用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法获得。
30.本发明第四方面提供一种带有亲水层修饰的植入式医疗器械，其特征在于，由上述用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法获得。
31.上述技术方案具有如下优点或者有益效果：本发明提供了用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法和应用，通过等离子亲水改性，或生物相容性的水溶性高分子与粘性成分制备的水凝胶，或生物提取物，对医疗器械表面进行改性，使其表面形成亲水层，本发明具备以下优点：
32.(1)本发明利用等离子、水凝胶、生物提取物对植入式医疗器械表面进行改性，增强其亲水性能，并且通过润滑性测试证实其显著提高医疗器械表面的润滑性，显著降低使用过程中医疗器械的阻力，减少其对组织和器官造成的损伤，从而减少并发症，通过持久性测试证明其润滑效果具有优异的持久性。
33.(2)本发明提供的用于植入式医疗器械的表面亲水层修饰方法，过程简单、操作便利，安全环保，且水凝胶改性与生物提取物改性在水相中即可实现，无需引入有机溶剂，因此具有良好的生物相容性。
34.(3)本发明提供的水凝胶改性通过添加粘性组分，并使其均匀分散在体系中，增加了水凝胶与医疗器械表面的粘着力，使其与医疗器械能够紧密结合，赋予其一定的持久性。
35.(4)本发明选用海带的表面粘液、鱼的表面粘液和芦荟粘液等生物提取物对医疗器械进行处理，赋予其优异的生物相容性的同时，增加了表面亲水层与医疗器械表面的粘着力，减小了脱落的概率。
具体实施方式
36.下述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下提供的本发明实施例中的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
37.实施例1
38.用乙醇和水擦拭腹腔镜的表面，氮气吹干后，将其放置于氧气等离子体表面处理仪中，抽真空，使真空度降为
‑
0.1，调节电压为700v，经过等离子体表面处理2min，使腹腔镜表面产生亲水性基团，实现氧气等离子体的表面亲水改性。
39.亲水性测试：亲水修饰后的腹腔镜的水的接触角为20
°
，未经修饰的腹腔镜的水的接触角为108
°
。
40.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的腹腔镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
41.亲水修饰后的腹腔镜的摩擦系数相较于未修饰的腹腔镜降低了95％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
42.实施例2
43.用乙醇和水擦拭胃镜的表面，氮气吹干后，将其放置于氧气等离子体表面处理仪中，抽真空，使真空度降为
‑
0.1，调节电压为700v，经过等离子体表面处理2min，使胃镜表面产生亲水性基团，实现氧气等离子体的表面亲水改性。
44.亲水性测试：亲水修饰后的胃镜的水的接触角为24
°
，未经修饰的胃镜的水的接触角为100
°
。
45.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的胃镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
46.亲水修饰后的胃镜的摩擦系数相较于未修饰的胃镜降低了96％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
47.实施例3
48.用乙醇和水擦拭人工肌腱的表面，氮气吹干后，将其放置于氧气等离子体表面处理仪中，抽真空，使真空度降为
‑
0.1，调节电压为700v，经过等离子体表面处理2min，使人工肌腱表面产生亲水性基团，实现氧气等离子体的表面亲水改性。
49.亲水性测试：亲水修饰后的人工肌腱的水的接触角为15
°
，未经修饰的人工肌腱的水的接触角为104
°
。
50.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的人工肌腱固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n 的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
51.亲水修饰后的人工肌腱的摩擦系数相较于未修饰的人工肌腱降低了97％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
52.实施例4
53.配制质量分数为5％的海藻酸钠水溶液和质量分数为4％的多巴胺溶液，混合均匀，取5ml混合溶液均匀滴加到3cm
×
1cm
×
200μm的模具中，25℃下静置 5h，形成均匀的膜层。随后，将膜层浸泡在0.1mol/l氯化钙溶液中完全交联24h，形成海藻酸钠水凝胶。该体系中，多巴胺氧化聚合形成聚多巴胺后，均匀分散的聚多巴胺可以增加海藻酸钠水凝胶的粘性，接着将水凝胶从模具中取出，均匀包覆在导尿管表面，实现导尿管的水凝胶亲水修饰。
54.亲水性测试：亲水修饰后的导尿管的水的接触角为10
°
，未经修饰的导尿管的水的接触角为100
°
。
55.粘附力测试：将包覆亲水层的导尿管固定在拉伸机上，测试亲水层与导尿管的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为80kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
56.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的导尿管固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
57.亲水修饰后的导尿管的摩擦系数相较于未修饰的导尿管降低了96％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
58.实施例5
59.配制质量分数为5％的聚丙烯酸水溶液和质量分数为4％的多巴胺溶液，混合均匀，取5ml混合溶液均匀滴加到3cm
×
1cm
×
200μm的模具中，25℃下静置 5h，形成均匀的膜层。随后，将膜层在ph＝7.2下制备聚丙烯酸水凝胶。该体系中，多巴胺氧化聚合形成聚多巴胺后，均匀分散的聚多巴胺增加聚丙烯酸水凝胶的粘性，接着将水凝胶从模具中取出，均匀包覆在支气管镜表面，实现支气管镜的水凝胶亲水修饰。
60.亲水性测试：亲水修饰后的支气管镜的水的接触角为11
°
，未经修饰的支气管镜的水的接触角为110
°
。
61.粘附力测试：将包覆亲水层的支气管镜固定在拉伸机上，测试亲水层与支气管镜的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为76kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
62.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的支气管镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n 的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
63.亲水修饰后的支气管镜的摩擦系数相较于未修饰的支气管镜降低了95％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
64.实施例6
65.配制质量分数为5％的聚乙烯醇水溶液和质量分数为4％的多巴胺溶液，混合均匀，取5ml混合溶液均匀滴加到3cm
×
1cm
×
200μm的模具中，25℃下静置 5h，形成均匀的膜层。随后，将膜层在
‑
4℃
‑
60℃之间多次冻融，形成聚乙烯醇水凝胶。该体系中，多巴胺氧化聚合形成聚多巴胺后，均匀分散的聚多巴胺增加聚乙烯醇水凝胶的粘性，接着将水凝胶从模具中取出，均匀包覆在支气管镜表面，实现支气管镜的水凝胶亲水修饰。
66.亲水性测试：亲水修饰后的支气管镜的水的接触角为9
°
，未经修饰的支气管镜的水的接触角为102
°
。
67.粘附力测试：将包覆亲水层的支气管镜固定在拉伸机上，测试亲水层与支气管镜的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为70kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
68.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的支气管镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n 的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
69.亲水修饰后的支气管镜的摩擦系数相较于未修饰的支气管镜降低了95％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
70.实施例7
71.配制质量分数为5％的甲基丙烯酸羟乙酯水溶液、4％的聚乙二醇双丙烯酸酯、50μl的2,2
‑
二乙氧基苯乙酮混合溶液以及质量分数为4％的多巴胺溶液，混合均匀，取5ml混合溶液均匀滴加到3cm
×
1cm的模具中，在紫外光照下交联 10min，形成甲基丙烯酸羟乙酯水
凝胶。该体系中，多巴胺氧化聚合形成聚多巴胺后，均匀分散的聚多巴胺增加海藻酸钠水凝胶的粘性，接着将水凝胶从模具中取出，均匀包覆在结肠镜表面，实现结肠镜的水凝胶亲水修饰。
72.亲水性测试：亲水修饰后的结肠镜的水的接触角为12
°
，未经修饰的结肠镜的水的接触角为90
°
。
73.粘附力测试：将包覆亲水层的结肠镜固定在拉伸机上，测试亲水层与结肠镜的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为75kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
74.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的结肠镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
75.亲水修饰后的结肠镜的摩擦系数相较于未修饰的结肠镜降低了95％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
76.实施例8
77.将甘露醇制备成2mol/l的粘稠水溶液，将关节内窥镜浸泡在甘露醇粘液中，浸泡24h后取出，得到提取液处理后的关节内窥镜。
78.亲水性测试：亲水修饰后的关节内窥镜的水的接触角为9
°
，未经修饰的关节内窥镜的水的接触角为110
°
。
79.粘附力测试：待甘露醇粘液干燥后，将包覆甘露醇粘液的关节内窥镜固定在拉伸机上，测试亲水层与关节内窥镜的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为80kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
80.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的关节内窥镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n 的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
81.亲水修饰后的关节内窥镜的摩擦系数相较于未修饰的关节内窥镜降低了 96％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
82.实施例9
83.本实施例中所使用的鱼类为草鱼，但本发明并非局限于此，应当指出的是，大部分的鱼类表面都有粘液物质，同样适用于实施本发明，因此都属于本发明的保护范围。
84.将粘多糖制备成2mol/l的粘稠水溶液，将胃镜浸泡在粘多糖粘液中，浸泡 24h后取出，得到提取液处理后的胃镜。
85.亲水性测试：亲水修饰后的胃镜的水的接触角为14
°
，未经修饰的胃镜的水的接触角为105
°
。
86.粘附力测试：待粘多糖干燥后，将包覆粘多糖粘液的胃镜固定在拉伸机上，测试亲水层与胃镜的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为80kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
87.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的胃镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
88.亲水修饰后的胃镜的摩擦系数相较于未修饰的胃镜降低了95％，多次摩擦测量
后，摩擦系数没有明显变化。
89.实施例10
90.将甘露聚糖制备成2mol/l的粘稠水溶液，将关节内窥镜浸泡在甘露聚糖粘液中，浸泡24h后取出，得到提取液处理后的关节内窥镜。
91.亲水性测试：亲水修饰后的关节内窥镜的水的接触角为10
°
，未经修饰的关节内窥镜的水的接触角为113
°
。
92.粘附力测试：待海带粘液干燥后，将包覆海带粘液的关节内窥镜固定在拉伸机上，测试亲水层与关节内窥镜的剪切粘附强度，亲水层的剪切粘附强度为 83kpa，高于商品化胶水的剪切粘附强度40kpa。
93.润滑性能及持久性测试：摩擦系数可以作为衡量亲水层润滑性能的重要指标，将亲水修饰的关节内窥镜固定在改装的应力流变仪的夹具中，对其施加4n 的夹持力，匀速启动，测试其所需的拉力，拉力和夹持力的比值即为摩擦系数。
94.亲水修饰后的关节内窥镜的摩擦系数相较于未修饰的关节内窥镜降低了 96％，多次摩擦测量后，摩擦系数没有明显变化。
95.以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。