药物联合的制作方法

1.本公开属于医药领域，涉及药物联合，具体涉及一种pd
‑
1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物和vegfr抑制剂在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的用途。


背景技术：

2.乳腺癌在中国女性癌症中发病率高居首位且呈上升趋势，是危害女性健康的常见恶性肿瘤。在中国，根据2017年全国肿瘤登记中心收集的资料，2014年新发女性乳腺癌病例约为27.9万，发病率为41.82/10万，位居女性恶性肿瘤发病首位；死亡病例约为6.6万，死亡率为9.9/10万，且发病年龄较西方国家年轻。乳腺癌是一类疾病的总和，至少分为luminal a、luminal b、her2过表达及三阴型四种分子亚型。其中三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，tnbc)为缺乏雌激素受体、孕酮受体和人类表皮生长因子的表达受体2的一种分子类型，其约占总乳腺癌病例的15％～20％，具有早期复发率高、远处转移率高、预后差等特点。
3.复发转移性三阴乳腺癌因为缺乏有效的靶向治疗药物，化疗仍是治疗复发转移性乳
4.腺癌的主要手段。针对复发转移性tnbc，目前根据2018年nccn乳腺癌指南和2017年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，常规推荐单药化疗包括：蒽环类，如多柔比星、表柔比星、吡柔比星及聚乙二醇化脂质体多柔比星；紫杉类，如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合紫杉醇；抗代谢药，如卡培他滨和吉西他滨；非紫杉类微管形成抑制剂，如长春瑞滨、艾日布林。
5.针对需要迅速降低肿瘤负荷和迅速缓解症状的患者，亦可以选择联合化疗方案，包括：多柔比星/环磷酰胺(ac)，表柔比星/环磷酰胺(ec)，环磷酰胺，氨甲喋呤/氟尿嘧啶(cmf)，吉西他滨/紫杉醇(gt)等。相比单药序贯治疗，联合化疗的疗效(orr/pfs)会提高，但是毒性较大，生存期依然有限，os获益不明显。多项临床研究显示复发转移性三阴乳腺癌患者无论单药化疗还是联合化疗的一线治疗疗效均较差，中位总生存期约12个月，5年生存率不足30％。目前在我国，化疗仍是复发转移性三阴性乳腺癌的推荐治疗，但寻找提高转移性三阴乳腺癌的更有效的治疗方法成为研究的热点和难点问题。


技术实现要素：

6.本公开(the disclosure)提供了一种pd
‑
1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物和vegfr抑制剂在制备治疗肿瘤疾病如三阴性乳腺癌的药物中的用途，其中vegfr抑制剂选自阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐。
7.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段选自：amp
‑
224、gls
‑
010、ibi
‑
308、regn
‑
2810、pdr
‑
001、bgb
‑
a317、pidilizumab、pf
‑
06801591、genolimzumab、ca
‑
170、medi
‑
0680、js
‑
001、tsr
‑
042、camrelizumab、pembrolizumab、lzm
‑
009、ak
‑
103和nivolumab。
8.在另一些实施方案中，所述抗pd
‑
1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；重链可变区包含分别如seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3。
9.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或抗原结合片段轻/重链中cdr序列如下表所示：
10.名称序列编号hcdr1symmsseqid no：1hcdr2tisgggantyypdsvkgseqid no：2hcdr3qlyyfdyseqid no：3lcdr1lasqtigtwltseqid no：4lcdr2tatsladseqid no：5lcdr3qqvysipwtseqid no：6
11.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体选自人源化抗体或其抗原结合片段。
12.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段选自由fab，fab
’‑
sh，fv，scfv，和(fab’)2片段组成的组的抗体片段。
13.免疫球蛋白可以来源于任何通常已知的同种型，包括但不限于iga、分泌型iga、igg和igm。igg亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于igg1、igg2、igg3和igg4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的ab种类或亚类(例如，igm或igg1)。在一些可选实施方案中，本公开中所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段包含人源igg1、igg2、igg3或igg4同种型的重链恒定区，优选包含igg1或igg4同种型的重链恒定区。
14.在另一些可选实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段包含κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
15.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段包含如seq id no:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:10所示的轻链可变区序列上有0
‑
10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；和如seq id no:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:9所示的重链可变区序列上有0
‑
10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。
16.前述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段重、轻链的可变区序列如下所示：
17.重链可变区
18.evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssymmswvrqapgkglewvatisgggantyypdsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqlyyfdywgqgttvtvss
19.seqid no：9
20.轻链可变区
21.diqmtqspsslsasvgdrvtitclasqtigtwltwyqqkpgkapklliytatsladgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqvysipwtfgggtkveik
22.seqid no：10
23.在另一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段包含seq id no:8所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:8所示的轻链可变区序列上有0
‑
10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段包含seq id no:7所
示的重链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:7所示的重链可变区序列上有0
‑
10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。
24.在另一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段包含seq id no:8所示轻链，和如seq id no:7所示重链。
25.所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段的重、轻链的序列如下所示：
26.重链
27.evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssymmswvrqapgkglewvatisgggantyypdsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqlyyfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
28.seqid no：7
29.轻链
30.diqmtqspsslsasvgdrvtitclasqtigtwltwyqqkpgkapklliytatsladgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqvysipwtfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
31.seqid no：8在一些实施方案中，本公开所述紫杉类化合物选自但不限于紫杉醇或多西他赛。
32.紫杉醇白蛋白是用人血清白蛋白作为载体的紫杉醇纳米微粒冻干剂，采用纳米技术将紫杉醇与人血清白蛋白结合制成纳米微粒的新剂型。相比紫杉醇，紫杉醇白蛋白拥有更好的药代动力学属性，更快更高的组织分布，其分布速度是排出速度的40倍，其与肿瘤间质的白蛋白受体结合，肿瘤组织紫杉醇浓度较传统紫杉醇高26％。在一些实施方案中，所述紫杉醇选自紫杉醇白蛋白。
33.本公开中所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段联合vegfr抑制剂如阿帕替尼以及紫杉类化合物在制备治疗肿瘤疾病如三阴性乳腺癌的药物用途中，根据金氏公式计算，该三药联合治疗方案展现药物的协同作用。
34.在本公开用途中所述肿瘤示例选自但不限于乳腺癌(如三阴性乳腺癌)、肺癌、胃癌、结直肠癌(如直肠癌、结直肠癌)、肾癌(如肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌)、黑素瘤(如转移性黑色瘤)、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体瘤、淋巴癌(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤)，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴癌(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤)或肾癌。
35.在一些实施方案中，所述乳腺癌选自三阴性乳腺癌。期刊文献(j.cancer cell,2019,35:1
‑
13)根据亚型表面蛋白的不同特征，将三阴性乳腺癌分为4个亚型：免疫调节型(im)、腔面雄激素受体型(lar)、基底样免疫抑制型(blis)、间质型(mes)。免疫调节型(im)型的特征是在基因表达数据中观察到免疫细胞的信号转导升高，h&e染色证实了基质细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞(tils)增多。在一些实施方案中，本公开用途中所述肿瘤选自免疫调节型的。
36.进一步地，在一些实施方案中，所述三阴性乳腺癌患者为既往未使用过紫杉醇类或辅助/新辅助治疗阶段使用过紫杉醇类药物但从治疗结束至复发间隔时间大于6个月者，优选地，所述三阴性乳腺癌患者为晚期阶段未接受过系统性抗肿瘤治疗。
37.在一些实施方案中，所述三阴性乳腺癌患者为治疗失败的(难治性三阴性乳腺)。治疗失败的定义：经过国内能获得常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、铂类、卡培他滨、吉西他滨及长春瑞滨，上述常用的化药物治疗失败，入组前患者病情未得到有效控制，病情处于进展的患者。
38.根据疾病的类型和严重性，分别给予人类受试者不同剂量的pd
‑
1抗体或抗原结合片段、vegfr抑制剂如阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐或紫杉类化合物。
39.在一些实施方案中，所述抗pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)选自0.1～10.0mg/kg，优选0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或两数值之间任意数值。
40.在另一选实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为1～600mg，优选1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。
41.在一些实施方案中，所述紫杉类化合物在人类受试者中的施用剂量选自50～400mg/m2，优选50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、135mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、215mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2、250mg/m2、255mg/m2、260mg/
m2、265mg/m2、270mg/m2、275mg/m2、280mg/m2、285mg/m2、290mg/m2、295mg/m2、300mg/m2、305mg/m2、310mg/m2、315mg/m2、320mg/m2、325mg/m2、330mg/m2、335mg/m2、340mg/m2、345mg/m2、350mg/m2、355mg/m2、360mg/m2、365mg/m2、370mg/m2、375mg/m2、380mg/m2、385mg/m2、390mg/m2、395mg/m2、400mg/m2或两数值之间任意数值。
42.在另一些实施方案中，所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1
‑
850mg，可以为1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg或任意两数值间任意值，优选12mg、100mg、150mg、200mg、250mg、375mg、500mg或850mg。另一方面，本公开所述抗pd
‑
1抗体或其抗原结合片段的给药频为一日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次，优选二周一次或三周一次。
43.在一些实施方案中，所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白的给药频次为一日一次，两日一次，三日一次，一周一次，两周一次，每周一次、连用三周停一周。
44.在一些实施方案中，所述vegfr抑制剂如阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐的给药频率为一日一次，两日一次，三日一次，四日一次，五日一次，六日一次，一周一次，每周给药三日、一日一次，每周给药四日、一日一次，每周给药五日、一日一次。
45.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)0.1～10.0mg/kg；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自50～400mg/m2；所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1
‑
850mg。
46.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量1～600mg，优选200mg；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自50～400mg/m2；所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选
自1
‑
850mg。
47.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量200mg；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自100mg/m2；所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自250mg。
48.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)0.1～10.0mg/kg、每二周一次；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自50～400mg/m2、每周一次；所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1
‑
850mg、一日一次。进一步地，所述紫杉醇白蛋白人类受试者中的施用剂量选自50～400mg/m2、每周一次、连用三周停药一次。
49.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量200mg、每二周一次；所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1
‑
850mg、一日一次；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自100mg/m2、每周一次、连用三周停药一次。
50.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量200mg；所述vegfr抑制剂如安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自1
‑
20mg；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自100mg/m2。
51.在一些实施方案中，所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量200mg，每二周一次；所述vegfr抑制剂如安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自20mg，每日一次；所述紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白在人类受试者中的施用剂量选自100mg/m2，每周一次、连用三周停药一次。
52.本公开所述可药用盐为阿帕替尼或安罗替尼与酸成盐获得，包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐以及磷酸盐，优选甲磺酸盐、马来酸盐或苹果酸盐。在一些所述方案中，所述阿帕替尼可药用盐为阿帕替尼甲磺酸盐。在一些所述方案中，所述安罗替尼可药用盐为安罗替尼盐酸盐。
53.本公开还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括给予肿瘤患者如三阴性乳腺癌患者有效治疗量的pd
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1抗体或抗原结合片段、vegfr抑制剂以及紫杉醇白蛋白。在一些实施方案中，所述方法包括给予肿瘤患者有效治疗量的pd
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1抗体或其抗原结合片段和紫杉类化合物，进一步地向肿瘤患者如三阴性乳腺癌患者施用有效治疗量的vegfr抑制剂阿帕替尼或其可药用盐。
54.在另一些实施方案中，所述方法包括给予肿瘤患者有效治疗量的pd
‑
1抗体或其抗原结合片段，进一步地向肿瘤患者如三阴性乳腺癌患者施用有效治疗量的vegfr抑制剂安罗替尼或其可药用盐。
55.本公开另一方面还提供了一种药物组合，其包含有效治疗量的pd
‑
1抗体或抗原结合片段和紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白，进一步包含vegfr抑制剂，所述vegfr抑制剂选自阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐。
56.本公开所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。
57.另一方面，本公开所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段联合vegfr抑制剂和/或紫杉类
化合物如紫杉醇白蛋白减少药物不良反应的药物，其中vegfr抑制剂选自阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐。在一些实施方案中，所述药物不良反应选自由pd
‑
1抗体或抗原结合片段、vegfr抑制剂如阿帕替尼或紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白引起。
58.本公开所述pd
‑
1抗体或其抗原结合片段联合vegfr抑制剂和/或紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白作为降低抗pd
‑
1抗体或抗原结合片段、vegfr抑制剂或紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白单独施用剂量的药物，其中vegfr抑制剂选自阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐。在一些实施方案中，与pd
‑
1抗体或其抗原结合片段联合使用时，所述vegfr抑制剂如阿帕替尼或紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白的施用量为单独施用剂量的10％～100％，优选10％～75％，更优选75％、50％、25％、12.5％。在一些实施方案中，与vegfr抑制剂如阿帕替尼或紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白联合使用时，所述pd
‑
1抗体或抗原结合片段的施用量为单独施用剂量的10％～100％，优选10％～75％，更优选75％、50％、25％、12.5％。
59.在可选实施方案中，所述抗pd
‑
1抗体或其抗原结合片段以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将抗pd
‑
1抗体或其抗原结合片段配制成可注射的形式。特别优选的抗pd
‑
1抗体或其抗原结合片段的可注射形式是注射液或冻干粉针，例如抗pd
‑
1抗体的可注射形式，其包含抗pd
‑
1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。
60.如无相反解释，本公开中术语具有如下含义：
61.本公开关于“联合”或“联用”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的pd
‑
1抗体或其抗原结合片段，紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白，和/或vegfr抑制剂如阿帕替尼，其中两种或三种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予pd
‑
1抗体或其抗原结合片段，紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白，和/或vegfr抑制剂如阿帕替尼。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予pd
‑
1抗体或其抗原结合片段，紫杉类化合物如紫杉醇白蛋白，和/或vegfr抑制剂如阿帕替尼。本技术所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
62.本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
63.术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为cdr移植抗体(cdr
‑
grafted antibody)，是指将小鼠的cdr序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共dna数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系dna序列可以在“vbase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在kabat，e.a.等人，1991sequences of proteins of immunological interest，第5版中找到。为避免免疫原
性下降的同时，引起的活性下降，可对所述的人抗体可变区框架序列进行最少反向突变或回复突变，以保持活性。本公开的人源化抗体也包括进一步由噬菌体展示对cdr进行亲和力成熟后的人源化抗体。
64.本公开中所述的“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的fab片段，fab
‘
片段，f(ab’)2片段，以及与人pd
‑
l1结合的fv片段scfv片段；其包含本公开所述抗体的选自seq id no:1至seq id no:12中的一个或多个cdr区。fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，fv抗体还包含在vh和vl结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链fv(sfv)。本公开的术语“与pd
‑
l1结合”，指能与人pd
‑
l1相互作用。本公开的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本公开抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
65.本公开中所述“毒性不可耐受”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。
66.无进展生存期(pfs)：从随机开始到首次记录前例腺癌客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。
67.总生存期(os)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其os以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其os以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的os定义为从随机分组到删失的时间。
68.客观缓解率(objective response rate，orr)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了cr和pr的病例。采用实体瘤缓解评估标准(recist 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据recist 1.1标准分为完全缓解(cr)、部分缓解(pr)、稳定(sd)、进展(pd)。
69.缓解持续时间(dor)：首次pr或者cr至首次pd或者死亡的时间。
70.疾病控制率(disease control rate，dcr)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。
71.靶病灶评估
72.完全缓解(cr)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。
73.部分缓解(pr)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。
74.疾病进展(pd)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。
75.疾病稳定(sd)：靶病灶减小的程度没达到pr，增加的程度也没达到pd水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。
76.非靶病灶的评估
77.完全缓解(cr)：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理尺寸(短径＜10mm)。
78.非完全缓解/非疾病进展：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。
79.疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为
疾病进展。
80.本研究显著毒性定义为在dlt观察期内发生的与研究药物相关的下述任一事件(分级标准参照nci ctcae 5.0)
81.(1)非血液学毒性：iii/iv度非血液学毒性(胃肠道毒性(如恶心呕吐)及电解质紊乱须为最佳治疗后仍持续为iii/iv度，但不包括：脱发；具有确定原因的发热，如肿瘤或感染；肿瘤骨转移引起的疼痛；碱性磷酸酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶或脂肪酶升高但不伴有相关显著临床症状等)；ii度及以上心功能不全、肾功能损害、神经毒性；
82.(2)血液学毒性：iv度血液学毒性，如iv度的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等，或iii度中性粒细胞减少伴≧38℃发热、iii度血小板减少伴明显的临床出血倾向。
具体实施方式
83.以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
84.实施例1
85.入组标准：
86.1、经组织学证实的浸润性三阴性乳腺癌(具体定义：免疫组化检测er<1％肿瘤细胞阳性定义为er阴性，pr<1％肿瘤细胞阳性定义为pr阴性，her20
‑
1 或者her2为 但经过fish或者cish检测为阴性，无扩增，定义为her2阴性)；
87.2、局部晚期乳腺癌(无法进行根治性局部治疗)或复发转移性乳腺癌；
88.3、难治性三阴性乳腺癌(现有治疗已经失败)，具体定义：经过国内能获得常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、铂类、卡培他滨、吉西他滨及长春瑞滨，上述常用的化药物治疗失败，入组前患者病情未得到有效控制，病情处于进展的患者。
89.给药方案(每4周一周期)：
90.药物a，pd
‑
1抗体(卡瑞利珠单抗)，200mg、每二周一次、静脉注射，江苏恒瑞药业股份有限公司；
91.药物b，紫杉醇白蛋白，100mg/m2，每周给药1次、连用三周停一周(第1、8、15天)，静脉注射，江苏恒瑞药业股份有限公司；
92.药物c，甲磺酸阿帕替尼片(商品，艾坦)，250mg、每日一次、口服，餐后30min服用。
93.试验方案：
94.将经筛选合格的受试者按比例分配至不同治疗组中，按方案规定的随机方法进行随机，受试者依据随机结果进入不同治疗组接受治疗，随后开始研究治疗效果。
95.结论：基于可评价患者，患者总缓解率大于25％，预计整体研究的疾病总缓解率在38％～70％之间，疾病客观缓解率在60～80％之间。