用于治疗先天性肾上腺皮质增生症的CRF1受体拮抗剂、其药物制剂和固体形式的制作方法

用于治疗先天性肾上腺皮质增生症的crf1受体拮抗剂、其药物制剂和固体形式
技术领域
1.本公开内容涉及用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(cah)的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。本公开内容还涉及4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐的药物制剂和固体形式及其在治疗先天性肾上腺皮质增生症(cah)中的用途。
[0002]
背景
[0003]
典型的先天性肾上腺皮质增生症(cah)是一种包括一组常染色体隐性病症的疾病，其由于21
‑
羟化酶缺乏而导致改变肾上腺类固醇产生的酶缺乏，这是一种导致皮质醇生物合成很少或没有的病况。缺乏皮质醇的一种临床表现是缺少垂体促肾上腺皮质激素(acth)分泌的反馈抑制。增加的acth水平引起肾上腺增生，并且酶突变引起皮质醇前体类固醇向替代途径的分流。最值得注意的是，雄激素的分流导致女性的男性化和其它发育并发症，并且acth的过度积累与男性中睾丸肾上腺残余瘤的形成有关。此外，由于在盐皮质激素的生物合成途径中使用相同的酶(21
‑
羟化酶)，因此这些患者中的许多遭受醛固酮缺乏，这可能导致脱水以及由于失盐而引起的死亡。基于新生儿筛查，在美国一般人群中典型的21
‑
羟化酶缺乏型cah的发病率已经被记录为1:10,000至1:20,800(trakakis等人，“an update to 21
‑
hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia,”gynecol.endocrinol.(2010)26(1):63
‑
71；hertzberg等人，“birth prevalence rates of newborn screening disorders in relation to screening practices in the united states,”j.pediatr.(2011)159(4):555
‑
560)。
[0004]
从出生到青春期的儿童患者，特别是女性，似乎是cah患者的最易感群体，并且代表医学需求最大的患者亚组(cheng and speiser,“treatment outcomes in congenital adrenal hyperplasia,”adv.pediatr.(2012)59(1):269
‑
281；merke and poppas,“management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia,”lancet diabetes endocrinol.(2013)1(4):341
‑
352)。在这些年轻患者中过量的雄激素产生导致早发性青春期和肾上腺机能初现，骨骼成熟模式的变化，由早期生长板融合引起的身材矮小症，以及显著的多毛症和痤疮问题。尽管通过基于糖皮质激素(例如，氢化可的松)和盐皮质激素(例如，氟氢可的松)的生理给药的类固醇替代策略适当地确保存活，但这些剂量通常不足以抑制acth的积累以及孕激素和雄激素(例如，17
‑
羟孕酮[17
‑
ohp]、雄烯二酮和睾酮)的过量产生。事实上，雄激素过量的不受控制的症状对这些患者的日常机能和发育具有显著影响。
[0005]
目前，外源性皮质类固醇是治疗患有典型cah的患者的护理标准。这种治疗用于校正皮质醇缺乏并且降低过量的acth水平和雄激素过量。然而，抑制acth所需使用的类固醇的剂量和持续时间通常远高于单独用于皮质醇替代的正常生理水平(如在患有艾迪生氏病
的患者中)。这种对糖皮质激素暴露的增加可以导致cah患者的医源性库欣综合征、心血管危险因素增加、葡萄糖不耐受症、生长速度降低和骨矿物质密度降低(elnecave等人，“bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasia due to cyp21 deficiency,”j.pediatr.endocrinol.metab.(2008)21(12):1155
‑
1162；king等人，“long
‑
term corticosteroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia,”j.clin.endocrinol.metab.(2006)91(3):865
‑
869；migeon and wisniewski,“congenital adrenal hyperplasia owing to 21
‑
hydroxylase deficiency.growth,development,and therapeutic considerations,”endocrinol.metab.clin.north am.(2001)30(1):193
‑
206)。
[0006]
促肾上腺皮质激素释放因子(crf)是一种下丘脑激素，其直接释放到垂体门脉管系统中，并且作用于垂体前叶的促肾上腺皮质素上的特异性促肾上腺皮质激素释放因子1(crf1)受体，以刺激acth的释放。已经表明，在动物和人中这些受体的阻断降低了acth的释放。因此，阻断crf1受体的化合物能够直接抑制cah中发生的过量acth释放，从而允许雄激素产生的正常化，同时使用更低、更多生理剂量的氢化可的松。
[0007]
式(i)的化合物：
[0008][0009]4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺是选择性crf1受体拮抗剂。可以根据第6,586,456号和第8,314,249号美国专利中描述的方法来制备式(i)的化合物，所述专利中的每一个据此通过援引整体并入。式(i)的化合物是具有低生物利用度的低溶解度化合物。部分地由于其低溶解度，已经证明尝试配制式(i)的化合物是困难的，特别是对于适于儿童施用的制剂。
[0010]
因此，存在对避免与皮质类固醇治疗有关的严重并发症的cah的治疗的需求。还存在对具有增加的生物利用度的式(i)的化合物的制剂和对适于儿童施用的式(i)的化合物的制剂的需求。本发明的制剂和方法有助于解决这些需求和其它需求。


技术实现要素：

[0011]
本文提供了药物组合物，包含：
[0012]
(a)式(i)的化合物：
[0013][0014]
或其药物可接受的盐；以及
[0015]
(b)油相媒介物、乳化剂、非离子表面活性剂和增溶剂中的一种或多种。
[0016]
本文提供了口服溶液剂型的药物组合物，包含：
[0017]
(a)式(i)的化合物：
[0018][0019]
或其药物可接受的盐；
[0020]
(b)甜味剂、抗氧化剂和矫味剂中的一种或多种；以及
[0021]
(c)液体媒介物。
[0022]
本文还提供了用于治疗，例如，用于本文公开的任何方法的本公开内容的药物组合物(例如，本公开内容的口服溶液剂型的药物组合物)。
[0023]
本文提供了用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法，包括施用具有式(i)的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺：
[0024][0025]
或其药物可接受的盐。
[0026]
本文还提供了用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法的化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0027]
本文还提供了化合物在制造用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法
的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0028]
本文提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法，所述方法包括以足以降低个体中的选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量，施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0029]
本文还提供了用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述化合物或其药物可接受的盐以足以降低个体中的选自(a)17
‑
羟孕酮(
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量施用。
[0030]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述化合物或其药物可接受的盐以足以降低个体中的选自(a)17
‑
羟孕酮(
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量施用。
[0031]
在一些实施方案中，通过比较在施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐之前一天的节律释放期间测量的所述生物标志物的水平和在施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐之后当天的节律释放期间测量的所述生物标志物的水平来确定任何生物标志物的水平的降低在一些实施方案中，所述节律释放发生在凌晨2点至上午10点。
[0032]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐在所述生物标志物的所述节律释放之前三个小时至八个小时施用。
[0033]
在一些实施方案中，所述17
‑
羟孕酮的水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述17
‑
羟孕酮的水平降低至少50％。
[0034]
在一些实施方案中，所述促肾上腺皮质激素的水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述促肾上腺皮质激素的水平降低至少40％。在一些实施方案中，所述促肾上腺皮质激素的水平降低至少50％。
[0035]
在一些实施方案中，所述雄烯二酮的水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述雄烯二酮的水平降低至少30％。在一些实施方案中，所述雄烯二酮的水平降低至少50％。
[0036]
在一些实施方案中，所述17
‑
羟孕酮的水平降低至少50％，并且所述雄烯二酮的水平降低至少50％。
[0037]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐以相当于约50mg或约100mg的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺游离碱的量每天施用一次。
[0038]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺以游离碱形式施用。
[0039]
本文提供了用于降低患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤中的一种或多种症状的严重程度的方法，所述方法包括以足以降低所述个体中的雄烯二酮的水平的量施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述生长损伤选自加速的身高速度、加速的体重速度或加速的骨龄中的一种或多种。
[0040]
本文还提供了化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，用于降低患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤中的一种或多种症状的严重程度的方法，其中所述化合物或其药物可接受的盐以足以降低所述个体中的所述雄烯二酮的水平的量施用。
[0041]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于降低患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤中的一种或多种症状的严重程度的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述化合物或其药物可接受的盐以足以降低所述个体中的所述雄烯二酮的水平的量施用。
[0042]
在一些实施方案中，所述雄烯二酮的水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述雄烯二酮的水平降低至少30％。在一些实施方案中，所述雄烯二酮的水平降低至少50％。
[0043]
本文提供了降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向所述个体施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0044]
本文还提供了用于降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物的水平的方法的化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0045]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物的水平的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺。
[0046]
在一些实施方案中，所述先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮。
[0047]
本文提供了降低施用于患有先天性肾上腺皮质增生症的个体的皮质类固醇的剂量来控制先天性肾上腺皮质增生症的方法，所述方法包括向所述个体施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是糖皮质激素。
[0048]
本文还提供了化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，用于降低施用于患有先天性肾上腺皮质增生症的个体的皮质类固醇的剂量的方法。
[0049]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于降低施用于患有先天性肾上腺皮质增生症的个体的皮质类固醇的剂量的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺。
[0050]
本文提供了降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法，所述方法包括向所述个体施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，其中所述副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、dermatoprosis、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向和潜伏性感染的再活化。
[0051]
本文还提供了用于降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法的化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，其中所述副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、dermatoprosis、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向和潜伏性感染的再活化。
[0052]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、dermatoprosis、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向和潜伏性感染的再活化。
[0053]
在一些实施方案中，以足以将17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的水平与施用前的水平相比降
低至少50％的量施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0054]
在一些实施方案中，以足以将雄烯二酮的水平与施用前的水平相比降低至少30％的量施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0055]
在一些实施方案中，以足以(a)将17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的水平与施用前的水平相比降低至少50％；以及(b)将雄烯二酮的水平与施用前的水平相比降低至少30％的量施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0056]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐以相当于约25mg至约150mg的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺游离碱的量每天施用一次。
[0057]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐以相当于约50mg或约100mg的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺游离碱的量每天施用一次。
[0058]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺以游离碱形式施用。
[0059]
本文提供了治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法，包括(i)测量从所述个体获得的生物样品中的选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平；
[0060]
(ii)分析所述一种或多种生物标志物的水平以确定所述一种或多种生物标志物的水平与未患有先天性肾上腺皮质增生症的健康个体相比是否升高；以及
[0061]
(iii)如果所述个体被确定具有升高的所述一种或多种生物标志物的水平，则向所述个体施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0062]
本文还提供了化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法，所述方法包括
[0063]
(i)测量从所述个体获得的生物样品中的选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平；
[0064]
(ii)分析所述一种或多种生物标志物的水平以确定所述一种或多种生物标志物的水平与未患有先天性肾上腺皮质增生症的健康个体相比是否升高；以及
[0065]
(iii)如果所述个体被确定具有升高的所述一种或多种生物标志物的水平，则向所述个体施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0066]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述方法包括：
[0067]
(i)测量从所述个体获得的生物样品中的选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平；
[0068]
(ii)分析所述一种或多种生物标志物的水平以确定所述一种或多种生物标志物的水平与未患有先天性肾上腺皮质增生症的健康个体相比是否升高；以及
[0069]
(iii)如果所述个体被确定具有升高的所述一种或多种生物标志物的水平，则向所述个体施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0070]
在一些实施方案中，所述方法还包括(iv)在施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐之后，测量从所述个体获得的生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平，与步骤(i)的测量相比，确定所述个体是否具有降低的所述一种或多种生物标志物的水平。在一些实施方案中，所述方法还包括(v)如果所述个体具有降低的所述一种或多种生物标志物的水平，则继续施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0071]
在一些实施方案中，对以类似的方式并且在相同的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。在一些实施方案中，对在凌晨2点至上午10点的时间窗口内从所述个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。在一些实施方案中，对在凌晨6点至上午10点的时间窗口内从所述个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。
[0072]
在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(iv)包括测量选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的至少两种生物标志物的水平。
[0073]
在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(iv)包括测量(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮的水平。
[0074]
在一些实施方案中，步骤(i)包括测量17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的水平，其中当其大于或等于1,000ng/dl时，所述17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的水平升高。
[0075]
在一些实施方案中，步骤(i)包括测量雄烯二酮的水平，其中当其大于200ng/dl时，所述雄烯二酮的水平升高。
[0076]
在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐以相当于约25mg至约150mg的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺游离碱的量每天施用一次。在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐以相当于约50mg或约100mg的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺游离碱的量每天施用一次。在一些实施方案中，所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺以游离碱形式施用。
[0077]
本文提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法，所述
方法包括向所述个体施用治疗有效量的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，其中所述个体处于进食状态。
[0078]
本文还提供了用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法非化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，其中所述个体处于进食状态。
[0079]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述个体处于进食状态。
[0080]
在一些实施方案中，将所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐与营养组合物一起施用于所述个体。在一些实施方案中，所述营养组合物是每升包含约1500卡路里的液体膳食补充剂，其热量分布为约14.7％蛋白质、约32％脂肪和约53.3％碳水化合物。在一些实施方案中，所述营养组合物以约8流体盎司的量施用。在一些实施方案中，在施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐的30分钟内施用所述营养组合物。
[0081]
在一些实施方案中，将所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐与营养组合物一起施用于所述个体。在一些实施方案中，所述营养组合物是每升包含1500卡路里的液体膳食补充剂，其热量分布为14.7％蛋白质、32％脂肪和53.3％碳水化合物。在一些实施方案中，所述营养组合物以约8流体盎司的量施用。在一些实施方案中，在施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐的30分钟内施用所述营养组合物。
[0082]
在一些实施方案中，施用所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐表现出积极的食物效应。在一些实施方案中，当比较在进食状态和禁食状态下的所述4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐的口服施用时，在c
max
、auc或其组合方面测量所述积极的食物效应。
[0083]
在一些实施方案中，所述进食状态下的auc与所述禁食状态下的auc的比率为约5至约10。在一些实施方案中，所述进食状态下的c
max
与所述禁食状态下的c
max
的比率为约5至约10。
[0084]
本文提供了降低个体中的糖皮质激素负荷的方法，如在施用化合物(其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐)一段时间之后所测量的，其中所述糖皮质激素负荷的降低是相对于施用所述化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素负
荷。
[0085]
本文还提供了用于降低个体中的糖皮质激素负荷的方法的化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，，其中所述糖皮质激素负荷的降低是相对于施用所述化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素负荷。
[0086]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于降低个体中的糖皮质激素负荷的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中所述糖皮质激素负荷的降低是相对于施用所述化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素负荷。
[0087]
本文提供了改善患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自生活质量、乏力、睡眠、抗胰岛素性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、中心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期性、睾丸肾上腺残余瘤的控制和生育力中的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，其中在施用所述化合物或其药物可接受的盐一段时间之后所述症状被改善，其中所述一种或多种症状的改善是相对于在施用所述化合物或其药物可接受的盐之前的所述一种或多种症状的状态。
[0088]
本文还提供了用于改善患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自生活质量、乏力、睡眠、抗胰岛素性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、中心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期性、睾丸肾上腺残余瘤的控制和生育力中的一种或多种症状的方法的化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，其中在施用所述化合物或其药物可接受的盐一段时间之后所述症状被改善，其中所述一种或多种症状的改善是相对于在施用所述化合物或其药物可接受的盐之前的所述一种或多种症状的状态。
[0089]
本文还提供了化合物或其药物可接受的盐在制造用于改善患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自生活质量、乏力、睡眠、抗胰岛素性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、中心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期性、睾丸肾上腺残余瘤的控制和生育力中的一种或多种症状的方法的药剂中的用途，所述化合物是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺，其中在施用所述化合物或其药物可接受的盐一段时间之后所述症状被改善，其中所述一种或多种症状的改善是相对于在施用所述化合物或其药物可接受的盐之前的所述一种或多种症状的状态。
[0090]
本文还提供了用于治疗，例如用于本文公开的任何方法的化合物，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐。
[0091]
本文还提供了4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐用于制造用于
本文公开的任何方法的药剂的用途。
[0092]
本文还提供了喷雾干燥的分散体，包含具有式(i)的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐：
[0093][0094][0095]
以及聚合物。在一些实施方案中，所述聚合物选自中性聚合物、肠溶性聚合物和吡咯烷酮聚合物。在一些实施方案中，所述式(i)的化合物与所述聚合物的重量比为约1:9至约1:1。
[0096]
在一些实施方案中，所述聚合物是中性聚合物。在一些实施方案中，所述中性聚合物选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羟乙基纤维素(hec)。
[0097]
在一些实施方案中，所述聚合物是肠溶性聚合物。在一些实施方案中，所述肠溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(cap)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物。
[0098]
在一些实施方案中，所述聚合物是吡咯烷酮聚合物。在一些实施方案中，所述吡咯烷酮聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(pvp/va)。在一些实施方案中，所述吡咯烷酮聚合物是pvp/va。在一些实施方案中，所述共聚物包含按重量计约40:60至约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，所述共聚物包含按重量计约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，所述共聚物具有以下结构：
[0099][0100]
其中n的值是m的值的约1倍至约2倍。在一些实施方案中，所述共聚物是共聚维酮，其中n的值是m的值的约1.16倍。在一些实施方案中，所述共聚物是具有约45,000至约70,000的平均分子量的共聚维酮。
[0101]
本文提供了喷雾干燥的分散体，包含具有式(i)的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐：
[0102][0103]
以及聚合物，其是具有以下结构的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物：
[0104][0105]
其中n的值是m的值的约1倍至约2倍，并且所述共聚物包含按重量计约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；并且其中所述式(i)的化合物与所述共聚物的重量比为约1:1至约1:9。
[0106]
在本公开内容的喷雾干燥的分散体的一些实施方案中，所述式(i)的化合物和所述聚合物一起形成均匀颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒具有约5μm至约100μm的粒径分布d
50
。在一些实施方案中，所述颗粒具有约10μm至约50μm的粒径分布d
50
。在一些实施方案中，所述颗粒具有约15μm至约30μm的粒径分布d
50
。
[0107]
在一些实施方案中，所述式(i)的化合物与所述聚合物的重量比为约1:1.5至约1:9。在一些实施方案中，所述式(i)的化合物与所述聚合物的重量比为约1:2.5至约1:4。在一些实施方案中，所述式(i)的化合物与所述聚合物的重量比为约1:3。
[0108]
在一些实施方案中，所述颗粒具有小于约2wt％的残余溶剂含量。在一些实施方案中，所述颗粒具有小于约1wt％的残余溶剂含量。在一些实施方案中，所述颗粒具有约0.5wt％或更小的残余溶剂含量。
[0109]
在一些实施方案中，所述分散体中的式(i)的化合物基本上是无定形的。
[0110]
本文还提供了用于制备本公开内容的喷雾干燥的分散体的方法，包括：将式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物溶解在有机溶剂中以形成溶液；以及喷雾干燥所述溶液以产生所述喷雾干燥的分散体，其中所述喷雾干燥形成所述式(i)的化合物和所述聚合物的均匀颗粒。
[0111]
在一些实施方案中，所述方法包括在形成所述喷雾干燥的分散体之后通过干燥所述喷雾干燥的分散体来去除所述有机溶剂。在一些实施方案中，用对流盘式干燥器干燥所述喷雾干燥的分散体。在一些实施方案中，所述有机溶剂是丙酮。
[0112]
在一些实施方案中，所述喷雾干燥器入口温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，所述喷雾干燥器入口温度为约72℃。
[0113]
在一些实施方案中，所述喷雾干燥器出口温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中，所述喷雾干燥器出口温度为约35℃。
[0114]
在一些实施方案中，所述均匀颗粒包括小于约0.2g/ml的堆积密度。在一些实施方案中，所述均匀颗粒包括小于约0.15g/ml的堆积密度。
[0115]
在一些实施方案中，所述均匀颗粒包括小于约0.3g/ml的振实密度。在一些实施方案中，所述均匀颗粒包括小于约0.25g/ml的振实密度。
[0116]
本文还提供了包含本公开内容的喷雾干燥的分散体和一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述喷雾干燥的分散体以所述组合物的约20％w/w至约90％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述喷雾干燥的分散体以所述组合物的约40％w/w至约80％w/w的量存在。
[0117]
在一些实施方案中，所述药物赋形剂选自填充剂、润滑剂及其组合。在一些实施方案中，所述填充剂选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂及其组合。
[0118]
在一些实施方案中，所述药物组合物配制成单位剂型，其中所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg至约200mg的量存在。在一些实施方案中，所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约75mg至约150mg的量存在。在一些实施方案中，所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约50mg的量存在。在一些实施方案中，所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约100mg的量存在。
[0119]
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为片剂、胶囊、小药囊、散剂、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶衣片剂、肠溶衣胶囊、熔融条或熔融膜。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是包衣的。
[0120]
在一些实施方案中，将所述喷雾干燥的分散体配制用于口服施用，并且当口服施用时表现出积极的食物效应。在一些实施方案中，所述喷雾干燥的分散体具有的所述进食状态下的auc与所述禁食状态下的auc的比率为约5至约10。在一些实施方案中，其中所述喷雾干燥的分散体具有的所述进食状态下的c
max
与所述禁食状态下的c
max
的比率为约5至约10。
[0121]
本文还提供了用于制备药物组合物的方法，包括将本公开内容的喷雾干燥的分散体与一种或多种药物可接受的赋形剂组合。
[0122]
本文还提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物。
[0123]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物，用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法。
[0124]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体在制造用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法的药剂中的用途。
[0125]
在一些实施方案中，所述喷雾干燥的分散体或药物组合物施用于处于进食状态的个体。在一些实施方案中，所述喷雾干燥的分散体或药物组合物与营养组合物一起施用于所述个体。在一些实施方案中，所述营养组合物是每升包含约1000卡路里至约2000卡路里的液体膳食补充剂，其脂肪含量大于约30％。在一些实施方案中，所述营养组合物是每升包
含1500卡路里的液体膳食补充剂，其热量分布为14.7％蛋白质、32％脂肪和53.3％碳水化合物。在一些实施方案中，所述营养组合物以约8流体盎司的量施用。在一些实施方案中，在施用所述喷雾干燥的分散体或所述药物组合物的30分钟内施用所述营养组合物。
[0126]
在一些实施方案中，施用所述喷雾干燥的分散体或所述药物组合物表现出积极的食物效应。在一些实施方案中，当比较所述喷雾干燥的分散体或所述药物组合物在进食状态和禁食状态下的口服施用时，在c
max
、auc或其组合方面测量所述积极的食物效应。在一些实施方案中，所述进食状态下的auc与所述禁食状态下的auc的比率为约5至约10。在一些实施方案中，所述进食状态下的c
max
与所述禁食状态下的c
max
的比率为约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率为约10至约20。在一些实施方案中，所述进食状态下的c
max
与所述禁食状态下的c
max
的比率为约10至约20。
[0127]
在所公开的方法的一些实施方案中，所述个体是儿童个体。
[0128]
本文还提供了用于治疗，例如用于本文公开的任何方法的本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物。
[0129]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体用于制造用于本文公开的任何方法的药剂的用途。
[0130]
本文还提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法，包括向所述个体施用本公开内容的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0131]
本文还提供了本公开内容的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐，用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法。
[0132]
本文还提供了本公开内容的药物组合物在制造用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法的药物中的用途，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0133]
本文还提供了本公开内容的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐，用于治疗，例如用于本文公开的任何方法。
[0134]
本文还提供了本公开内容的药物组合物用于制造用于本文公开的任何方法的药剂的用途，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0135]
本文还提供了改善个体中的式(i)的化合物的胃肠道吸收的方法，包括向所述个体口服施用治疗有效量的本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物，其中所述改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的所述式(i)的化合物的口服施用。
[0136]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物，用于改善个体中的式(i)的化合物的胃肠道吸收的方法，其中所述改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的所述式(i)的化合物的口服施用。
[0137]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体在制造用于改善个体中的式(i)的化合物的胃肠道吸收的方法的药剂中的用途，其中所述改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的所述式(i)的化合物的口服施用。
[0138]
在一些实施方案中，所述个体是儿童个体。
[0139]
本文还提供了改善个体中的式(i)的化合物的口服生物利用度的方法，包括向所述个体口服施用治疗有效量的本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物，其中所述改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的所述式(i)的化合物的口服施用
[0140]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体或包含本公开内容的喷雾干燥的分散体的药物组合物，用于改善个体中的式(i)的化合物的口服生物利用度的方法，其中所述改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的所述式(i)的化合物的口服施用。
[0141]
本文还提供了本公开内容的喷雾干燥的分散体在制造用于改善个体中的式(i)的化合物的口服生物利用度的方法的药剂中的用途，其中所述改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的所述式(i)的化合物的口服施用。
[0142]
在一些实施方案中，所述个体是儿童个体。
[0143]
本文还提供了结晶盐，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺对甲苯磺酸盐。
[0144]
本文还提供了结晶盐，其是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺对甲苯磺酸盐，用于治疗，例如用于本文公开的任何方法。
[0145]
本文还提供了结晶盐在制造用于本文公开的任何方法的药剂中的用途，所述结晶盐是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺对甲苯磺酸盐。
[0146]
本文提供的方法、过程、制剂和用途的其它特征和优点将从以下详细描述和附图以及权利要求书中是显而易见的。
[0147]
附图描述
[0148]
图1示出了几种喷雾干燥的分散体制剂在0.5wt％模拟肠液(sif)的磷酸盐缓冲盐水(pbs)(ph 6.5)中的溶解性能。
[0149]
图2示出了用于膜通量测定的整合在μdiss profiler
tm
中的垂直膜通量单元。
[0150]
图3示出了几种喷雾干燥的分散体制剂和式(i)的化合物在0.5wt％sif的pbs溶液(ph 6.5)中的非沉降性溶解数据。
[0151]
图4是示出1mg/ml gb/ib 0.5wt％sif剂量的式(i)的化合物和各种喷雾干燥的分散体制剂的膜通量相对于时间的图。实线表示通量(μgmin
‑1cm
‑2)，并且虚线表示在0.5％sif中的浓度(μg/ml)。
[0152]
图5是用于制备含有25％式(i)的化合物和75％pvp/va 64的1000克sdd批料的喷雾干燥制造方法的流程图。
[0153]
图6a和图6b是示出狗的生物利用度和食物效应研究的药代动力学结果的线图。图6a示出了来自同期组1的结果并且图6b示出了来自同期组2的结果。
[0154]
图7是示出在健康成年个体中式(i)的化合物的药代动力学和食物效应的第1阶段研究的研究设计的流程图。
[0155]
图8a和图8b是示出在健康成年个体中分别在禁食条件和进食条件下式(i)的化合物的平均血浆浓度相对于时间曲线的线图。
[0156]
图9a至图9c是在健康成年个体中在禁食条件和进食条件下式(i)的化合物的药代动力学的细面(spaghetti)图。图9a示出了auc0‑
tlast
值。图9b示出了auc0‑
∞
值。图9c示出了c
max
值。
[0157]
图10是示出在健康成年个体中式(i)的化合物的生物利用度、药代动力学和食物效应的第1阶段研究的研究设计的流程图。
[0158]
图11示出了在患有先天性肾上腺皮质增生症的成年个体中式(i)的化合物的第2阶段研究的研究设计。
[0159]
图12a和图12b示出了同期组1的所有8名个体的促肾上腺皮质激素(acth)(图12a)和17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)(图12b)的算术平均值在治疗前基线(圆圈)、第1天(正方形)和第14天(三角形)的每个时间点绘制的图。
[0160]
图13a和图13b示出了同期组1的所有8名个体的雄烯二酮(图13a)和睾酮(图13b)的算术平均值在治疗前基线(圆圈)、第1天(正方形)和第14天(三角形)的每个时间点绘制的图。
[0161]
图14a和图14b示出了在给药后8小时、10小时和12小时的时间点acth的降低。图14a示出了与基线相比的每个时间点的值。图14b示出了跨所有三个时间点的平均值。
[0162]
图15a和图15b示出了在给药后8小时、10小时和12小时的时间点17
‑
ohp的降低。图15a示出了与基线相比的每个时间点的值。图15b示出了跨所有三个时间点的平均值。
[0163]
图16a和图16b示出了在给药后8小时、10小时和12小时的时间点雄烯二酮的降低。图16a示出了与基线相比的每个时间点的值。图16b示出了跨所有三个时间点的平均值。
[0164]
图17a示出50mg式(i)的化合物每天睡前给药一次(同期组1；n＝8)后的血浆acth平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。acth正常范围：女性6至58pg/ml；男性7至69pg/ml。
[0165]
图17b示出了50mg式(i)的化合物每天睡前给药一次(同期组1；n＝8)后的血清17
‑
ohp平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。7
‑
ohp正常范围：女性<207ng/dl；男性<139ng/dl。
[0166]
图17c：示出了50mg式(i)的化合物每天睡前给药一次(同期组1；n＝8)后的血清雄烯二酮平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。雄烯二酮正常范围：女性26至214ng/ml；男性33至134ng/ml。
[0167]
图18a示出了50mg式(i)的化合物每天睡前给药一次(同期组2；n＝4)后的血浆acth平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。acth正常范围：女性6至58pg/ml；男性7至69pg/ml。
[0168]
图18b示出了50mg式(i)的化合物每天睡前给药一次(同期组2；n＝4)后的血清17
‑
ohp平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。7
‑
ohp正常范围：女性<207ng/dl；男性<139ng/dl。
[0169]
图18c：示出了50mg式(i)的化合物每天睡前给药一次(同期组2；n＝4)后的血清雄烯二酮平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。雄烯二酮正常范围：女性26至214ng/ml；男性33至134ng/ml。
[0170]
图19a示出了100mg式(i)的化合物与晚餐一起给药(同期组3)后的血浆acth平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。acth正常范围：女性6至
58pg/ml；男性7至69pg/ml。
[0171]
图19b示出了100mg式(i)的化合物与晚餐一起给药(同期组3)后的血清17
‑
ohp平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。17
‑
ohp正常范围：女性<207ng/dl；男性<139ng/dl。
[0172]
图19c示出了100mg式(i)的化合物与晚餐一起给药(同期组3)后的血清雄烯二酮平均血液浓度。误差条代表每个上午窗口时间点的平均值的标准误差。雄烯二酮正常范围：女性26至214ng/ml；男性33至134ng/ml。
[0173]
图20是示出用于形成50mg式(i)的化合物胶囊的制造方法的方案。
[0174]
图21是示出用于形成50mg式(i)的化合物胶囊的制造方法的替代方案。
[0175]
图22a和图22b示出了用于形成式(i)的化合物的sdd颗粒的制造方法的方案。
[0176]
图23是示出用于形成式(i)的化合物的50mg/nl液体制剂1的制造方法的方案。
[0177]
图24是示出用于形成式(i)的化合物的50mg/nl液体制剂2的制造方法的方案。
[0178]
图25是式(i)的化合物游离碱结晶形式i的xrpd谱图。
[0179]
图26是式(i)的化合物游离碱结晶形式i的dsc谱图。
[0180]
图27是式(i)的化合物甲苯磺酸盐结晶形式1的xrpd谱图。
[0181]
图28是式(i)的化合物甲苯磺酸盐结晶形式1的dsc和tga谱图。
具体实施方式
[0182]
如本文所述，具有式(i)的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺：
[0183][0184]
或其药物可接受的盐，是已经发现有效地治疗先天性肾上腺皮质增生症的选择性crf1受体拮抗剂。具体地，已经发现式(i)的化合物有效地减少与先天性肾上腺皮质增生症相关的几种生物标志物。
[0185]
通过免疫分析对cah进行新生儿筛查，以对生命的最初72小时内获得的脚跟毛细血管血样中的17
‑
ohp水平进行测量。通过商购的解离增强镧系荧光免疫分析(delfia；perkinelmer,waltham massachusetts)(white等人，j.pediatr.163:10
‑
12(2013))来分析血液样品的17
‑
ohp。使用生物化学测试方法和分子基因测试方法的第二级筛查试验(在生命的第8天至第14天进行)被美国的九个州所采用，并且被另外的5个州强烈推荐。生物化学方法包括用有机溶剂萃取或者液相色谱随后串联质谱的免疫分析，以测量17
‑
ohp、雄烯二酮和21
‑
脱氧皮质醇与皮质醇的类固醇比值(参见，例如，speiser等人，int.j.pediatr.endocrinol.2010:494173,2010)。基因筛查寻找与cah有关的cyp21a2突变。尽管未在美国得到广泛采用，但是增加第二筛查可以提高整个筛查过程的灵敏度，其中
单独的第一筛查的灵敏度为约72％。
[0186]
在缺少新生儿筛查的结果时，患有典型cah的女婴通常由于存在性别不清的生殖器来鉴定。男性在出生时具有正常的生殖器，因此除非进行新生儿筛查或者其它医学并发症引起注意否则无法确诊。最初未诊断患有cah并且罹患失盐型疾病的婴儿随后在生命的最初几周内体重增加困难、呕吐、高钾血症以及低钠血症的情况下被确诊。
[0187]
cah的治疗基于在婴儿期至成人期根据诊断使用各种药物使激素水平和类固醇水平正常化。糖皮质激素是cah的目前标准治疗，并且被用于校正内源性皮质醇缺乏症以及降低来自脑垂体的升高的acth水平。与艾迪生氏病(肾上腺机能不全)的治疗不同，在所述治疗中，皮质醇替代是充分的，但cah的治疗还必须降低acth的产生，以控制后续雄激素过量。因此，糖皮质激素治疗的目标包括皮质醇替代和acth的抑制，以防止女性的男性化和月经紊乱并且抑制男性的睾丸肾上腺残余瘤。需要盐皮质激素替代用于实现正常的血浆肾素活性以维持那些患有失盐型的cah的患者中的正常血压、电解质平衡和容量状态。
[0188]
糖皮质激素治疗的方案必须支持正常的生理机能并且还应确保在可以引起强的应激反应的事件(例如，并发疾病、运动、低血压)期间可获得足够的皮质醇。仔细监测对于避免由于试图充分抑制雄激素产生而进行的糖皮质激素过度治疗引起的医源性库欣综合征(iatrogenic cushing’s syndrome)或者由于治疗不足引起的艾迪生综合征的形成也是必要的。
[0189]
盐皮质激素的过度治疗可以引起高血压，然而治疗不足可以导致低血压、盐缺失、疲劳和对糖皮质激素的需求增加。监测治疗功效的典型实验室试验包括测量17
‑
ohp、雄烯二酮、睾酮、肾素活性和电解质的血浆浓度。
[0190]
患有cah的成年患者具有增加的包括肥胖、高血压和胰岛素抗性在内的心血管疾病的风险因素的发生率(参见，例如，kim等人，semin.reprod.med.27(4):316
‑
21(2009))。一大组cah儿童患者和成年患者(n＝244)的研究表明患者被开出各种糖皮质激素治疗方案，然而却频繁地遭受较差的激素控制和前述的不良后果(参见，例如，finkielstain等人，j.clin.endocrinol metab.97(12):4429
‑
38(2012))。
[0191]
cah的治疗包括尝试使用糖皮质激素(对于儿童通常为氢化可的松，但是对于成人通常为具有狭窄的治疗指数的更有效的药剂，例如地塞米松)使皮质醇缺乏正常化，并且如果失盐需要，使用盐皮质激素(通常为氟氢可的松)。然而，实现充分抑制过量雄激素所需的糖皮质激素剂量通常远高于如在患有艾迪生氏病的患者中单独用于皮质醇替代的正常生理剂量。这种对糖皮质激素暴露的增加可以导致cah患者的医源性库欣综合征、心血管风险因素增加、葡萄糖耐受不良和骨矿物质密度降低(参见，例如，elnecave等人,j.pediatr.endocrinol.metab.21:1155
‑
62(2008)；king等人，j.clin.endocrinol.metab.91(3):8656
‑
59(2006)；migeon等人，endocrinol.metab.clin.north am.30:193
‑
206(2001))。近来，先天性肾上腺皮质增生症的临床管理的最佳实践公开在journal of clinical endocrinology and metabolism(speiser,p.w.等人，j.clin.endocrinol.metab.november2018,103(11):1
‑
46)中。这篇文章通过援引整体并入本文。
[0192]
促肾上腺皮质激素释放因子(crf)从羊下丘脑分离并且被鉴定为41个氨基酸的肽。已经发现crf引起内分泌、神经和免疫系统功能产生显著变化。据信crf是来自垂体前叶
的促肾上腺皮质激素(“acth”)、β
‑
内啡肽和其它前阿黑皮素原(pomc)衍生肽的基础性和应激诱导的释放的主要生理调节剂(参见，例如，vale等人，science 213:1394
‑
1397,1981)。crf的分泌物经由与crf1受体(g蛋白偶联受体的b类家族的成员)结合引起acth从垂体前叶的促肾上腺皮质激素细胞释放。
[0193]
由于crf的生理学重要性，开发具有显著的crf1受体结合活性并且能够拮抗crf1受体的生物活性的小分子仍然是期望的目标，并且是用于治疗焦虑、抑郁、肠易激综合征、创伤后应激障碍和药物滥用的当前研究和开发的主题。
[0194]
在下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(crf)的控制下，脑垂体激素acth刺激胆固醇的吸收并且驱动孕烯醇酮的合成，从而启动肾上腺中的类固醇生成。肾上腺皮质由三个区组成，所述三个区产生不同类型的激素，许多激素通过这种途径被acth动员的胆固醇驱动。由于突变或者缺失导致的这些酶的缺乏引起底物浓度增加。在由21
‑
羟化酶基因(cyp21a2)的突变或者缺失导致的最常见的cah形式中，由于类固醇前体、孕酮和17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的积累，肾上腺产生有效的雄激素。在这些情况中，17
‑
ohp的血浆水平可以达到正常浓度的10至1000倍。这些增长导致雄激素，特别是雄烯二酮、睾酮和二羟基睾酮的过度产生，从而引起女性男性化。此外，cah中的21
‑
羟化酶缺乏引起糖皮质激素和盐皮质激素，特别是皮质醇和醛固酮的生物合成不足。皮质醇是下丘脑的crf分泌和脑垂体的acth释放的关键性负反馈调节剂。糖皮质激素合成和释放的不足消除了对下丘脑和脑垂体的抑制，这引起acth水平增加。过量的acth刺激引起束状带和网状带的肥大，从而导致肾上腺增生。
[0195]
定义
[0196]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。本文描述了用于本公开内容的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是示例性的，而不旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过援引整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
[0197]
在dsc、tga或t
g
的值之前的术语“约”(以摄氏度报告)具有
±
5℃的可允许的可变性。在所有其它情况下，除非另外说明，否则在规定值之前的术语“约”包括规定值并且还包括规定值的
±
20％，并且更具体地包括规定值的
±
10％、
±
5％、
±
2％和
±
1％。
[0198]
为了提供更简明的描述，将本文的一些定量表述陈述为约量x至约量y的范围。应理解，当陈述范围时，该范围不限于所述上限和所述下限，而是包括约量x至约量y的整个范围，或其中的任何范围。
[0199]“室温”或“rt”是指典型实验室的环境温度，其通常为约25℃。
[0200]“喷雾干燥”是指由溶液或浆料生产干燥粉末的方法。将溶液或浆料用热气(例如，空气或氮气)雾化或快速干燥，这使得溶剂快速且均匀地蒸发。“喷雾干燥的分散体”是指由喷雾干燥方法获得的粉末。
[0201]
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，它们不是生物学上或其它方面不希望的。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗制剂中的使用。补充的活性成分也可以掺入制剂中。此外，例如，可以包括本领域常用的各种赋形剂。这些和其它此类化
合物描述于文献中，例如描述于merck index,merck&company,rahway,nj中。关于在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如gilman等人(编辑)(2010)；goodman and gilman’s:the pharmacological basis of therapeutics,第12版，the mcgraw
‑
hill companies中。
[0202]
如本文使用的“个体”意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或禽类(例如鸡)以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。在一些实施方案中，个体是人。
[0203]
在一些实施方案中，个体已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，个体已经被鉴定或诊断为患有先天性肾上腺皮质增生症(cah)。在一些实施方案中，个体疑似患有cah。在一些实施方案中，个体具有指示个体患有cah的临床记录(并且任选地，临床记录指示个体应该用本文提供的任何组合物治疗)。在一些实施方案中，个体是儿童个体。
[0204]
如本文使用的术语“儿童个体”是指在诊断或治疗时小于21岁的个体。术语“儿童”可以进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；以及青少年(12岁至21岁(直至，但不包括第二十二个生日))。berhman等人，textbook of pediatrics,第15版，philadelphia:w.b.saunders company,1996；rudolph等人，rudolph’s pediatrics,第21版，new york:mcgraw
‑
hill,2002；and avery等人，pediatric medicine,第2版，baltimore:williams&wilkins；1994。在一些实施方案中，儿童个体是从出生至生命的最初28天，从29天至小于2岁，从2岁至小于12岁，或从12岁至21岁(直至，但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿童个体是从出生至生命的最初28天，从29天至小于1岁，从一个月至小于四个月，从三个月至小于七个月，从六个月至小于1岁，从1岁至小于2岁，从2岁至小于3岁，从2岁至小于7岁，从3岁至小于5岁，从5岁至小于10岁，从6岁至小于13岁，从10岁至小于15岁，或从15岁至小于22岁。
[0205]
如本文使用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗或缓解措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于完全或部分地减轻与疾病或病症或病况相关的症状，减弱疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，延迟或减慢疾病进展，改善或减轻疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)，以及缓解(不论是部分的还是全部的)，不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。
[0206]
如本文使用的术语“预防”意指全部或部分地预防如本文所述的疾病或病况或其症状的发作、复发或扩散。
[0207]
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、禽类、鱼或两栖动物)一定剂量的化合物或药物制剂的方法。优选的施用方法可以根据各种因素而变化，例如药物制剂的组分、疾病的位点和疾病的严重程度。
[0208]
如本文使用，“治疗有效量”是足以实现期望的效果并且可以根据疾病状况的性质和严重程度以及化合物的效力而变化的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的量，或者包含式(i)的化合物的药物组合物的量。治疗效果是一定程度上减轻疾病的一种或多种症状，并且可以包括治愈疾病。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，疾病的某些长期或永久影响可能即使在获得治愈之后仍然存在(例如，广泛性组织损伤)。
[0209]
术语“无定形的”意指处于非结晶状态的固态的固体。无定形固体是分子的无序排列，并且因此不具有可区分的晶格或晶胞，因此不具有可定义的长程有序。固体的固态形式可以通过偏振光显微镜、x射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描量热法(dsc)或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。
[0210]
如本文使用，“时间窗口”是指由窗口开始时间和窗口停止时间限定的时间段。这些时间均是指采集样品的当地时间。短语“相同的时间窗口”当提及从个体采集的样品时意指，例如，将在上午8:15采集的样品和在上午9:15采集的样品视为在例如凌晨2点至上午10点或凌晨6点至上午10点的相同的时间窗口内采集的。
[0211]
方法
[0212]
本公开内容涉及治疗先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法。所述方法包括向个体施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本公开内容的sdd，所述sdd包括聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用治疗有效量的包含sdd的本公开内容的药物组合物，所述sdd包括聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0213]
本文提供了治疗先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法，包括施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐以使与先天性肾上腺皮质增生症相关的生物标志物的水平正常化或部分正常化。在一些实施方案中，使生物标志物的水平正常化或部分正常化包括与未患有cah的个体相比降低升高的生物标志物的水平或增加降低的生物标志物的水平。
[0214]
本文提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法，所述方法包括施用足以降低与先天性肾上腺皮质增生症相关的一种或多种生物标志物的水平的量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，生物标志物选自个体中的(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮。
[0215]
在一些实施方案中，通过比较在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前一天的节律释放期间测量的生物标志物的水平和在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之后一天的节律释放期间测量的生物标志物的水平来确定任何生物标志物(例如，17
‑
ohp、acth和雄烯二酮中的任一种)的水平的降低。在施用式(i)的化合物之前一天适用于先前在至少过去24小时内未施用式(i)的化合物的个体。
[0216]
在一些实施方案中，与cah相关的生物标志物的节律释放发生在凌晨2点至上午10点。在其它实施方案中，与cah相关的生物标志物的节律释放发生在凌晨6点至上午10点。
[0217]
在本文公开的任何方法的一些实施方案中，式(i)的化合物或药物可接受的盐在夜间施用于个体或在睡眠之前施用(即，睡前施用)。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐在生物标志物的节律释放之前三个小时至八个小时施用。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐在生物标志物的节律释放之前六个小时至八个小时施用。在节律释放之前的施用可以适于轮班工人(例如，夜晚工作白天睡觉的那些工人)，在这种情况下，施用不必发生在夜间。因此，施用取决于生物标志物的预期节律释放，并且可以根据个人(即，个体、患者)的具体工作和睡眠模式来变化。
[0218]
在本文提供的方法的一些实施方案中，17
‑
羟孕酮的水平从施用前水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些实施方案中，17
‑
羟孕酮的水平降低至少25％。在一些实施方案中，17
‑
羟孕酮的水平降低至少50％。在本文提供的方法的一些实施方案中，17
‑
羟孕酮的水平从施用前水平降低约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。
[0219]
在一些实施方案中，17
‑
羟孕酮的水平降低至对于未患有cah的个体预期的17
‑
羟孕酮的范围内的水平，即，小于1,000ng/dl或小于200ng/dl。
[0220]
在本文提供的方法的一些实施方案中，促肾上腺皮质激素的水平从施用前水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些实施方案中，促肾上腺皮质激素的水平降低至少25％。在一些实施方案中，促肾上腺皮质激素的水平降低至少40％。在一些实施方案中，促肾上腺皮质激素的水平降低至少50％。
[0221]
在本文提供的方法的一些实施方案中，促肾上腺皮质激素的水平从施用前水平降低约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。
[0222]
在一些实施方案中，促肾上腺皮质激素的水平降低至未患有cah的个体预期的促肾上腺皮质激素的范围内的水平。
[0223]
在本文提供的方法的一些实施方案中，雄烯二酮的水平从施用前水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些实施方案中，雄烯二酮的水平降低至少25％。在一些实施方案中，雄烯二酮的水平降低至少30％。在一些实施方案中，雄烯二酮的水平降低至少50％。
[0224]
在本文提供的方法的一些实施方案中，雄烯二酮的水平从施用前水平降低约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。
[0225]
在一些实施方案中，雄烯二酮的水平被降低至未患有cah的个体预期的雄烯二酮范围内的水平，即，小于200ng/dl。
[0226]
本文还提供了用于降低患有典型的先天性肾上腺皮质增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤中的一种或多种症状的严重程度的方法，所述方法包括以足以降低个体中的一种或多种cah生物标志物(例如，降低个体中的雄烯二酮)的量施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。生长损伤可以是指例如加速的身高速度、加速的体重速度和/或加速的骨龄。
[0227]
本文提供了用于降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向个体施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮。
[0228]
本文提供了用于减少施用于患有先天性肾上腺皮质增生症的个体的皮质类固醇的剂量来控制先天性肾上腺皮质增生症的方法，所述方法包括向个体施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素。
[0229]
本文还提供了降低患有先天性肾上腺皮质增生症的个体中的糖皮质激素治疗的
一种或多种副作用的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。糖皮质激素治疗的长期作用在本领域中被充分记载(参见例如oray,m.等人，(2016):long
‑
term effect of glucocorticoids,expert opinion on drug safety.doi:10.1517/14740338.2016.1140743)。此类副作用与每种生物系统均有关，例如肌肉骨骼系统(例如，骨质疏松症、缺血性骨坏死和肌病)、内分泌和代谢系统(例如，高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制)、胃肠系统(例如，胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎)、心血管系统(例如，高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭)、皮肤系统(例如，dermatoprosis、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症和脱发)、神经精神系统(例如，情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆和谵妄)、眼科系统(例如，白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染和中心性浆液性脉络膜视网膜病变)和免疫系统(例如，细胞介导的免疫抑制、感染倾向和潜伏性感染的再活化)。
[0230]
因此，在一些实施方案中，糖皮质激素治疗的副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、dermatoprosis、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向、潜伏性感染的再活化及其任意组合。
[0231]
本文提供了治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症的方法，包括
[0232]
(i)测量从个体获得的生物样品中的选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平；
[0233]
(ii)分析所述一种或多种生物标志物的水平以确定所述一种或多种生物标志物的水平与未患有先天性肾上腺皮质增生症的健康个体相比是否升高；以及
[0234]
(iii)如果个体被确定具有升高的所述一种或多种生物标志物的水平，则向个体施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0235]
在一些实施方案中，方法还包括(iv)在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之后，测量从个体获得的生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平，与步骤(i)的测量相比，确定个体是否具有降低的所述一种或多种生物标志物的水平。在一些实施方案中，方法还包括(v)如果个体具有降低的所述一种或多种生物标志物的水平，则继续施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐
[0236]
在一些实施方案中，对以类似的方式并且在相同的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。在一些实施方案中，对在凌晨2点至上午10点的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。在一些实施方案中，对在凌晨6点至上午10点的时间窗口内从个体采集的生物样品进行步骤(i)和步骤(iv)。
[0237]
在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(iv)包括测量选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮中的至少两种生物标志物的水平。
[0238]
在一些实施方案中，步骤(i)和步骤(iv)包括测量(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)；(b)促
肾上腺皮质激素(acth)；以及(c)雄烯二酮的水平。
[0239]
在一些实施方案中，步骤(i)包括测量17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的水平，其中当其大于或等于1,000ng/dl时，17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)的水平升高。
[0240]
在一些实施方案中，步骤(i)包括测量雄烯二酮的水平，其中当其大于200ng/dl时，雄烯二酮的水平升高。
[0241]
在本公开内容的方法的一些实施方案中，式(i)的化合物以相当于约25mg至约150mg的式(i)的化合物游离碱的量施用。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以相当于约50mg或约100mg的式(i)的化合物游离碱的量施用。
[0242]
在本文公开的方法的一些实施方案中，式(i)的化合物以游离碱形式施用。
[0243]
在本文公开的方法的一些实施方案中，式(i)的化合物每天施用一次。
[0244]
本文还提供了治疗儿童个体中的cah的方法。所述方法包括向儿童个体施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向儿童个体施用治疗有效量的本公开内容的sdd，所述sdd包括聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向儿童个体施用治疗有效量的包含sdd的本公开内容的药物组合物，所述sdd包括聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，儿童个体是新生儿。
[0245]
在一些实施方案中，儿童个体是婴儿。在一些实施方案中，儿童个体是儿童。在一些实施方案中，儿童个体是青少年。
[0246]
在本公开内容的方法的一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用于处于进食状态的个体。如本文使用的术语“进食状态”是指在食用食物或营养组合物之前约1小时至食用食物或营养组合物之后约1小时施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。如本文使用的术语“禁食状态”是指食用食物或营养组合物与施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之间至少2个小时的间隙。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐与食物或营养组合物(例如营养补充剂或配方食品、代餐饮料、液体膳食补充剂或高热量液体餐食)一起施用于个体。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐在个体已经食用食物或营养组合物之前约1小时内施用于个体。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐在个体已经食用食物或营养组合物之后约1小时内施用于个体。合适的营养组合物的实例包括但不限于婴儿配方食品、膳食补充剂、膳食替代品和补液组合物。在一些实施方案中，食物是含有浓缩热量和蛋白质的产品。在一些实施方案中，营养组合物是用于婴儿的肠内和肠胃外补充剂、专业婴儿配方食品、老年人的补充剂和胃肠困难和/或吸收不良的那些人的补充剂的组合物。成人和儿童营养配方食品是本领域熟知的并且是可商购的(例如，来自ross products division,abbott laboratories,columbus,ohio的和)。
[0247]
在一些实施方案中，营养组合物为液体形式。当呈液体形式时，营养组合物的能量密度可以为约0.6kcal/ml至约3kcal/ml。在一些实施方案中，营养组合物呈固体形式或粉末形式。当呈固体形式或粉末形式时，营养补充剂可以含有约1.2kcal/g至大于9kcal/g，例如约3kcal/g至7kcal/g。
[0248]
在一些实施方案中，营养组合物是代餐棒。实例包括营养组合物是代餐棒。实例包括
棒、choice棒、棒和棒。在一些实施方案中，营养组合物是营养奶昔或代餐饮料。可商购的实例包括品牌的成人产品(例如，original、plus、enlive、high protein、clear和light)、choiceslim和在一些实施方案中，营养组合物是plus。在一些实施方案中，营养组合物是香草味的plus。ensure是每升含有1500卡路里的高卡路里液体膳食补充剂，其热量分布为14.7％蛋白质、32％脂肪和53.3％碳水化合物。
[0249]
在所公开的方法的一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐与8流体盎司(237ml)的plus一起施用于个体。在一些实施方案中，plus是香草味的。
[0250]
在该方法的一些实施方案中，在施用营养组合物之后将式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用于个体。在一些实施方案中，在施用营养组合物之前将式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用于个体。在一些实施方案中，在施用营养组合物的同时将式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用于个体。
[0251]
在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用于个体，随后施用营养组合物。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之后约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟或约60分钟，或者由任何前述值限定的范围内施用营养组合物。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之后1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟或60分钟，或者由任何前述值限定的范围内施用营养组合物。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐的30分钟内施用营养组合物。在所公开的方法的一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐与8流体盎司(237ml)的plus一起施用于个体。在一些实施方案中，plus是香草味的。
[0252]
在一些实施方案中，将营养组合物施用于个体，随后施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，在施用营养组合物之后约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟或约60分钟或者由任何前述值限定的范围内施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，在施用营养组合物之后1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟或60分钟或者由任何前述值限定的范围内施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，在施用营养组合物的30分钟内施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在所公开的方法的一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐与8流体盎司(237ml)的plus一起施用于个体。在一些实施方案中，plus是香草味的。
[0253]
在该方法的一些实施方案中，在进食状态与禁食状态下的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的施用之间观察到食物效应。如本文使用的术语“食物效应”是指与食物一起或在进食状态下向个体口服施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐时的活性物质的auc
(曲线auc
(0
‑
t)
和/或auc
(0
‑
∞)
下的面积)或c
max
(最大血浆浓度或峰值血浆浓度)与在禁食状态下施用相同的式(i)的化合物或其药物可接受的盐时的同一值相比的相对差。食物效应(f)计算如下：
[0254]
f％＝[(x
禁食
–
x
进食
)/x
禁食
]
×
100
[0255]
其中x
进食
和x
禁食
分别是在进食状态和禁食状态下的auc(auc
(0
‑
t)
和/或auc
(0
‑
∞)
)或c
max
的值。在一些实施方案中，当式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用于处于进食状态的个体时，观察到增加的或积极的食物效应。在一些实施方案中，施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐导致增加的或积极的食物效应，由此与禁食状态相比，在进食状态下口服施用时观察到增加的c
max
和/或auc。
[0256]
在该方法的一些实施方案中，进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率为约5至约10，例如约5至约9、约5至约8、约5至约7、约5至约6、约6至约10、约6至约9、约6至约8、约6至约7、约7至约10、约7至约9、约7至约8、约8至约10、约8至约9、或约8至约10。在一些实施方案中，进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率为约5、约6、约7、约8、约9或约10，或者由任何前述值限定的范围内。在该方法的一些实施方案中，进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率为约10至约20。
[0257]
在该方法的一些实施方案中，进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率为5至10，例如5至9、5至8、5至7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9、或8至10。在一些实施方案中，进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率为5、6、7、8、9或10，或者由任何前述值限定的范围内。
[0258]
在该方法的一些实施方案中，进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率为约5至约10，例如约5至约9、约5至约8、约5至约7、约5至约6、约6至约10、约6至约9、约6至约8、约6至约7、约7至约10、约7至约9、约7至约8、约8至约10、约8至约9、或约8至约10。在一些实施方案中，进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率为约5、约6、约7、约8、约9或约10，或者由任何前述值限定的范围内。在一些实施方案中，与禁食状态相比，进食状态下的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的平均c
max
高约1.5倍至约3倍。在该方法的一些实施方案中，进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率为5至10，例如5至9、5至8、5至7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9、或8至10。在一些实施方案中，进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率为5、6、7、8、9或10，或者由任何前述值限定的范围内。在一些实施方案中，与禁食状态相比，进食状态下的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的平均c
max
高约1.5倍至约3倍。在一些实施方案中，与禁食状态相比，进食状态下的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的平均c
max
高约2倍。在该方法的一些实施方案中，进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率为约10至约20。
[0259]
在一些实施方案中，将4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐与餐食一起施用于个体。在一些实施方案中，餐食是高脂肪、高热量的餐食。在一些实施方案中，餐食是低脂肪、低热量的餐食。在一些实施方案中，将4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐在餐食开始之后约5分钟内施用。在一些实施方案中，餐食是晚餐。在一些实施方案中，餐食是早餐。
[0260]
在一些实施方案中，进食状态伴随高脂肪餐食。在一些实施方案中，进食状态伴随低脂肪餐食。fda已经提供了关于高脂肪餐食和低脂肪餐食的指南草案(“assessing the effects of food on drugs in inds and ndas
–
clinical pharmacology considerations guidance for industry,”u.s.department of health and human services,food and drug administration,center for drug evaluation and research(cder),february 2019,clinical pharmacology)。表1示出了由fda指南提供的测试餐食定义。
[0261]
表1
[0262][0263]
由fda指南提供的高脂肪餐食的组成描述于表2中。
[0264]
表2.高脂肪餐食的组成*
[0265][0266][0267]
*50％的卡路里来自脂肪。如果保持含量、体积和粘度，可以对该餐食进行替代。
[0268]
由fda指南提供的低脂肪餐食的组成描述于表3中。
[0269]
表3.低脂肪餐食的组成
[0270]
[0271]
*这种低脂肪早餐含有387卡路里并且含有10克脂肪。
[0272]
在一些实施方案中，高脂肪餐食含有800
‑
1000总kcal和500
‑
600脂肪kcal。在一些实施方案中，低脂肪餐食含有400
‑
500总kcal和100
‑
125脂肪kcal。
[0273]
本文还提供了改善个体中的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的胃肠道吸收的方法。方法包括向个体口服施用本公开内容的药物组合物，其中改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的口服施用。在一些实施方案中，个体是儿童个体。
[0274]
本文还提供了改善个体中的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的口服生物利用度的方法。方法包括向个体口服施用本公开内容的药物组合物，其中改善是相对于未制备成喷雾干燥的分散体的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的口服施用。
[0275]
在本文所提供的方法的一些实施方案中，个体是儿童个体。
[0276]
本文还提供了治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法，包括向个体施用本公开内容的药物组合物，其中药物组合物包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物是脂质半固体制剂。在一些实施方案中，药物组合物是液体制剂。在一些实施方案中，药物组合物施用于处于进食状态的个体。
[0277]
本文还提供了用于治疗个体中的先天性肾上腺皮质增生症(cah)的方法的本公开内容的药物组合物。在一些实施方案中，个体处于进食状态。
[0278]
在一些实施方案中，药物组合物与营养组合物一起施用于个体。在一些实施方案中，营养组合物是每升包含约1000至约2000卡路里的液体膳食补充剂，其脂肪含量大于约30％。在一些实施方案中，营养组合物是每升包含1500卡路里的液体膳食补充剂，其热量分布为14.7％蛋白质、32％脂肪和53.3％碳水化合物。在一些实施方案中，营养组合物以约6至约12流体盎司的量施用。在一些实施方案中，营养组合物以约8流体盎司的量施用。在一些实施方案中，在施用药物组合物的30分钟内施用营养组合物。
[0279]
在一些实施方案中，药物组合物表现出积极的食物效应。在一些实施方案中，当比较进食状态和禁食状态下的药物组合物的口服施用时，在c
max
、auc或其组合方面测量积极的食物效应。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约10至约20。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约10至约20。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约1至约4或约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约1至约4或约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约1至约4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约1至约4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约1.5至约3。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约
1.5至约3。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为1至4或5至10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为1至4或5至10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为1至4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为1至4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为1.5至3。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为1.5至3。
[0280]
在一些实施方案中，个体是儿童个体。
[0281]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用并且当口服施用时表现出积极的食物效应。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约5至约10的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。
[0282]
在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约5至约10的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约10至约20的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约10至约20的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约1至约4或约5至约10的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约1至约4或约5至约10的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约1至约4的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约1至约4的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约1.5至约3的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有约1.5至约3的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有1至4或5至10的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有1至4或5至10的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有1至4的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有1至4的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有1.5至3的进食状态下的auc与禁食状态下的auc的比率。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有1.5至3的进食状态下的c
max
与禁食状态下的c
max
的比率。
[0283]
在一些实施方案中，药物组合物与餐食一起施用于个体。在一些实施方案中，餐食是高脂肪餐食。在一些实施方案中，餐食是低脂肪餐食。在一些实施方案中，药物组合物在餐食开始之后约5分钟内施用。在一些实施方案中，餐食是晚餐。在一些实施方案中，餐食是早餐。
[0284]
在一些实施方案中，施用药物组合物表现出积极的食物效应。在一些实施方案中，当比较进食状态和禁食状态下的药物组合物的口服施用时，在式(i)的化合物的c
max
、auc或其组合方面测量积极的食物效应。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比
率为约10至约20。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约10至约20。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约1至约4或约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约1至约4或约5至约10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约1至约4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约1至约4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为约1.5至约3。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为约1.5至约3。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为1至4或5至10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为1至4或5至10。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为1至4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为1至4。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的auc与禁食状态下的式(i)的化合物的auc的比率为1.5至3。在一些实施方案中，进食状态下的式(i)的化合物的c
max
与禁食状态下的式(i)的化合物的c
max
的比率为1.5至3。
[0285]
为避免疑义，本文还提供了用于本文所述的相应方法的相应的式(i)的化合物或其药物可接受的盐，或包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的相应的药物组合物。
[0286]
为避免疑义，本文还提供了相应的式(i)的化合物或其药物可接受的盐在制造用于本文所述的相应方法的药剂中的用途。
[0287]
为避免疑义，本文还提供了包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的相应的药物组合物在制造用于本文所述的相应方法的药剂中的用途。
[0288]
糖皮质激素负荷、肾上腺雄激素和前体的降低
[0289]
糖皮质激素是一类皮质类固醇，它是一类类固醇激素。糖皮质激素是与糖皮质激素受体结合的皮质类固醇，所述糖皮质激素受体存在于几乎每种脊椎动物细胞中。在一些实施方案中，个体同时接受糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素选自皮质醇(氢化可的松)、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、乙酸氟氢可的松和乙酸脱氧皮质酮。在一些实施方案中，糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在一些实施方案中，糖皮质激素是可的松。在一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松。在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松。
[0290]
在一些实施方案中，糖皮质激素剂量以氢化可的松当量测量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量以氢化可的松当量测量为生理剂量的正常值上限的多倍。任何糖皮质激素可以以提供与正常皮质醇产生大致相同的糖皮质激素作用的剂量给予；所述剂量被称为生理剂量、替代剂量或维持剂量。
[0291]
在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的生理剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的约4mg/m2/天至约12mg/m2/天的生理剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间
之后测量的约4mg/m2/天至约9mg/m2/天的生理剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的小于约8mg/m2/天的生理剂量。
[0292]
在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后测量的生理剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后测量的约4mg/m2/天至约12mg/m2/天的生理剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后测量的约4mg/m2/天至约9mg/m2/天的生理剂量。在一些实施方案中，糖皮质激素剂量为在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后测量的小于约8mg/m2/天的生理剂量。
[0293]
在一些实施方案中，同时给予个体的糖皮质激素剂量是氢化可的松当量的正常生理剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，确定同时给予个体的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，确定同时给予个体的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约2mg/m2/天至约16mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约4mg/m2/天至约12mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约5mg/m2/天至约11mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约6mg/m2/天至约10mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约7mg/m2/天至约9mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约4mg/m2/天至约9mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约8mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约12mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量小于约8mg/m2/天。在一些实施方案中，氢化可的松当量的正常生理剂量为约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15或约16mg/m2/天，或者由任何前述值限定的范围内。
[0294]
在一些实施方案中，同时给予个体的糖皮质激素剂量为氢化可的松当量的正常生理剂量的正常值上限。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，确定同时给予个体的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，确定同时给予个体的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，正常值上限是正常生理剂量的1.5倍。在一些实施方案中，正常值上限是正常生理剂量的约1.5倍。在一些实施方案中，正常值上限是正常生理剂量的约1.5倍。在一些实施方案中，正常值上限是正常生理剂量的约2倍。在一些实施方案中，正常值上限是正常生理剂量的约2.5倍。在一些实施方案中，正常值上限是正常生理剂量的约1.0倍、约1.1倍、约1.2倍、约1.3倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.6倍、约1.7倍、约1.8倍、约1.9倍、约2.0倍、约2.1倍、约2.2倍、约2.3倍、约2.4倍、约2.5倍、约2.6倍、约2.7倍、约2.8倍、约2.9或约3.0倍，或者由任何前述值限定的范围内。
[0295]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约10％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约20％，其中糖皮质激素
剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约30％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约40％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约50％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约60％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约70％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低小于约20％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约20％至约50％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低大于约50％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素剂量。
[0296]
在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约10％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约20％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约30％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约40％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约50％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约60％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的
盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约70％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低小于约20％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低约20％至约50％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，个体的糖皮质激素剂量降低大于约50％，其中糖皮质激素剂量的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素剂量。
[0297]
在一些实施方案中，个体的糖皮质激素剂量在由任何前述值限定的范围内降低。
[0298]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平降低至少25％，其中17
‑
羟孕酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的17
‑
羟孕酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平降低至少50％，其中17
‑
羟孕酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的17
‑
羟孕酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平小于正常值上限的1.5倍。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间后，17
‑
羟孕酮的水平在正常限度内。
[0299]
在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平降低至少约25％，其中17
‑
羟孕酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的17
‑
羟孕酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平降低至少约50％，其中17
‑
羟孕酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的17
‑
羟孕酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平在正常限度内。
[0300]
在一些实施方案中，个体的17
‑
羟孕酮的水平在由任何前述值限定的范围内降低。
[0301]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平降低至少25％，其中促肾上腺皮质激素的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的促肾上腺皮质激素的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平降低至少40％，其中促肾上腺皮质激素的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的促肾上腺皮质激素的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平降低至少50％，其中促肾上腺皮质激素的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的促肾上腺皮质激素的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之
后，促肾上腺皮质激素的水平小于正常值上限的1.5倍。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平在正常限度内。
[0302]
在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平降低至少约25％，其中促肾上腺皮质激素的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的促肾上腺皮质激素的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平降低至少约40％，其中促肾上腺皮质激素的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的促肾上腺皮质激素的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平降低至少约50％，其中促肾上腺皮质激素的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的促肾上腺皮质激素的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平小于正常值上限的约1.5倍。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平在正常限度内。
[0303]
在一些实施方案中，个体的促肾上腺皮质激素的水平在由任何前述值限定的范围内降低。
[0304]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平降低至少25％，其中雄烯二酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平降低至少30％，其中雄烯二酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平降低至少50％，其中雄烯二酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平小于正常值上限的1.5倍。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平在正常限度内。
[0305]
在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，雄烯二酮的水平降低至少约25％，其中雄烯二酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，雄烯二酮的水平降低至少约30％，其中雄烯二酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，雄烯二酮的水平降低至少约50％，其中雄烯二酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物一段时间之后，雄烯二酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物一段时间之后，雄烯二酮的水平小于在正常限度内。
[0306]
在一些实施方案中，个体的雄烯二酮的水平在由任何前述值限定的范围内降低。
[0307]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平降低至少25％，其中睾酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平降低至少30％，其中睾酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平降低至少50％，其中睾酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平小于正常值上限的1.5倍。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平小于在正常限度内。
[0308]
在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，睾酮的水平降低至少约25％，其中睾酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的睾酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，睾酮的水平降低至少约30％，其中睾酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的睾酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，睾酮的水平降低至少约50％，其中睾酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的睾酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物一段时间之后，睾酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物一段时间之后，睾酮的水平在正常限度内。
[0309]
在一些实施方案中，个体的睾酮的水平在由任何前述值限定的范围内降低。
[0310]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平降低至少50％并且雄烯二酮的水平降低至少50％，其中17
‑
羟孕酮的水平和雄烯二酮的水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的17
‑
羟孕酮的水平和雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平小于正常值上限的1.5倍并且雄烯二酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平在正常限度内并且雄烯二酮的水平在正常限度内。
[0311]
在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平降低至少约50％并且雄烯二酮的水平降低至少约50％，其中17
‑
羟孕酮的水平和雄烯二酮的水平的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的组合物之前的17
‑
羟孕酮的水平和雄烯二酮的水平。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平小于正常值上限的1.5倍并且雄烯二酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平在正常限度内并且雄烯二酮的水平在正常限度内。
[0312]
在一些实施方案中，个体的17
‑
羟孕酮的水平和雄烯二酮的水平在由任何前述值
限定的范围内降低。
[0313]
在一些实施方案中，个体在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之后表现出糖皮质激素负荷的降低，其中糖皮质激素负荷的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素负荷。在一些实施方案中，选自生活质量、乏力、睡眠、抗胰岛素性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、中心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期性、睾丸肾上腺残余瘤的控制和生育力中的一种或多种症状在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后得到改善，其中所述一种或多种症状的改善是相对于在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述一种或多种症状的状态。
[0314]
在一些实施方案中，个体在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后表现出糖皮质激素负荷的降低，其中糖皮质激素负荷的降低是相对于施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的糖皮质激素负荷。在一些实施方案中，在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物一段时间之后，选自生活质量、乏力、睡眠、抗胰岛素性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、中心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期性、睾丸肾上腺残余瘤的控制和生育力中的糖皮质激素负荷的一种或多种症状得到改善，其中所述一种或多种症状的改善是相对于在施用包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物之前的所述一种或多种症状的状态。
[0315]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体中的由euroqol 5dimensions 5levels(eq
‑
5d
‑
5l)测量的生活质量得到改善，其中euroqol 5dimensions 5levels(eq
‑
5d
‑
5l)的改善是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的euroqol 5dimensions 5levels(eq
‑
5d
‑
5l)结果。
[0316]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的乏力被减轻，其中乏力的减轻是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的乏力。
[0317]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的睡眠增加，其中睡眠的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的睡眠。
[0318]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的抗胰岛素性被降低，其中抗胰岛素性的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的抗胰岛素性。
[0319]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的葡萄糖耐受性被降低，其中葡萄糖耐受性的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的葡萄糖耐受性。
[0320]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的葡萄糖控制增加，其中葡萄糖控制的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的葡萄糖控制。
[0321]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的反映血脂异常的血脂水平被降低，其中血脂水平的降低是相对于施用式(i)的化合物
或其药物可接受的盐之前的血脂水平。
[0322]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的反映高脂血症的血脂水平被降低，其中血脂水平的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的血脂水平。
[0323]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的骨矿物质密度增加，其中骨矿物质密度的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的骨矿物质密度。
[0324]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的骨转换增加，其中骨转换的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的骨转换。
[0325]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的脂肪量降低，其中脂肪量的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的脂肪量。
[0326]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的体重降低，其中体重的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的体重。
[0327]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的中心性肥胖减轻，其中中心性肥胖的减轻是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的中心性肥胖。
[0328]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的血压增加，其中血压的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的血压。
[0329]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的多毛症严重程度降低，其中多毛症严重程度的降低是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的多毛症严重程度。
[0330]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的月经周期性增加，其中月经周期性的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的月经周期性。
[0331]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的睾丸肾上腺残余瘤的控制增加，其中睾丸肾上腺残余瘤的控制的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾丸肾上腺残余瘤的控制。
[0332]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的生育力增加，其中生育力的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的生育力。
[0333]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的促性腺激素水平增加，其中促性腺激素水平的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的促性腺激素水平。
[0334]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的黄体酮水平增加，其中黄体酮水平的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接
受的盐之前的黄体酮水平。
[0335]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的精子水平增加，其中精子水平的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的精子水平。
[0336]
在一些实施方案中，在施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，个体的lh(促黄体激素)水平增加，其中lh水平的增加是相对于施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐之前的lh水平。
[0337]
在一些实施方案中，施用的时间段为至少约4周。在一些实施方案中，施用的时间段为至少约24周。在一些实施方案中，施用的时间段为至少约一年。在一些实施方案中，施用的时间段为至少4周。在一些实施方案中，施用的时间段为至少24周。在一些实施方案中，施用的时间段为至少一年。在一些实施方案中，施用的时间段为小于约1天。在一些实施方案中，施用的时间段为约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，或者任何前述值的范围内。在一些实施方案中，施用的时间段为约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周，或者任何前述值的范围内。在一些实施方案中，施用的时间段为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或者任何前述值的范围内。应理解，比较测量优选在早晨进行。
[0338]
在一些实施方案中，个体是儿童个体。在一些实施方案中，儿童个体小于或等于六岁。在一些实施方案中，儿童个体大于六岁且小于十一岁。在一些实施方案中，儿童个体大于十岁且小于十五岁。在一些实施方案中，儿童个体大于十四岁且小于十九岁。
[0339]
在一些实施方案中，个体是成年个体。在一些实施方案中，个体超过十八岁。在一些实施方案中，个体是女性。在一些实施方案中，个体是男性。
[0340]
在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为本文所述的药物组合物施用。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为实施例9中所述的药物组合物施用。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为实施例11中所述的药物组合物施用。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为实施例12中所述的药物组合物施用。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为实施例13中所述的药物组合物施用。在一些实施方案中，将式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为盐酸盐或对甲苯磺酸盐施用。
[0341]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐作为本文所述的对甲苯磺酸盐施用。
[0342]
为避免疑义，本文还提供了用于本文所述的相应方法的相应的式(i)的化合物或其药物可接受的盐，或包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的相应的药物组合物。
[0343]
为避免疑义，本文还提供了相应的式(i)的化合物或其药物可接受的盐在制造用于本文所述的相应方法的药剂中的用途。
[0344]
为避免疑义，本文还提供了包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐的相应的药物组合物在制造用于本文所述的相应方法的药剂中的用途。
[0345]
对甲苯磺酸盐
[0346]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐是4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻
唑
‑2‑
胺对甲苯磺酸盐。
[0347]
在一些实施方案中，4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺对甲苯磺酸盐是结晶盐。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有形式1。
[0348]
在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有基本上如图27中所示的x
‑
射线粉末衍射图。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有基本上如图28中所示的dsc热谱图。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有基本上如图28中所示的热重分析(tga)热谱图。
[0349]
在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有至少一个以2θ(
±
0.2度)表示的选自9.1、11.3、13.2、16.3和21.1度处的x
‑
射线粉末衍射(xrpd)峰。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有至少两个以2θ(
±
0.2度)表示的选自9.1、11.3、13.2、16.3和21.1度处的x
‑
射线粉末衍射(xrpd)峰。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有至少三个以2θ(
±
0.2度)表示的选自9.1、11.3、13.2、16.3和21.1度处的x
‑
射线粉末衍射(xrpd)峰。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有至少四个以2θ(
±
0.2度)表示的选自9.1、11.3、13.2、16.3和21.1度处的x
‑
射线粉末衍射(xrpd)峰。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐具有以2θ(
±
0.2度)表示的选自9.1、11.3、13.2、16.3和21.1度处的特征性x
‑
射线粉末衍射(xrpd)峰。在一些实施方案中，对甲苯磺酸结晶盐在差示扫描量热法(dsc)热谱图中具有在约156℃(22.2j/g)处具有熔融开始的吸热峰。
[0350]
脂质半固体制剂
[0351]
本文提供了为药物组合物的脂质半固体制剂，包含：
[0352]
(a)式(i)的化合物：
[0353][0354]
或其药物可接受的盐；以及
[0355]
(b)油相媒介物、乳化剂、非离子表面活性剂和增溶剂中的一种或多种。
[0356]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约1wt％至约20wt％的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约5wt％至约15wt％的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约10wt％的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％或20wt％、或者任何前述值的范围内的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0357]
在一些实施方案中，药物组合物包含油相媒介物。油相媒介物是与水混溶性差的溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约1wt％至约50wt％的油相媒介物。在一些实施
方案中，药物组合物包含约20wt％至约50wt％的油相媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约35wt％至约45wt％的油相媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约39wt％的油相媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％或45wt％、或者任何前述值的范围内的油相媒介物。
[0358]
在一些实施方案中，油相媒介物选自中链甘油三酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、豆油、玉米油和二乙二醇单乙醚。在一些实施方案中，油相媒介物是中链甘油三酯。在一些实施方案中，中链甘油三酯是labrafac tm lipophile wl1349。在一些实施方案中，中链甘油三酯是miglyol 812n。
[0359]
在一些实施方案中，药物组合物包含乳化剂。乳化剂是用作乳液的稳定剂的化合物或物质。在一些实施方案中，药物组合物包含约5wt％至约50wt％的乳化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10wt％至约30wt％的乳化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约15wt％至约25wt％的乳化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约20wt％的乳化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％或30wt％、或者任何前述值的范围内的乳化剂。
[0360]
在一些实施方案中，乳化剂选自中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、豆油、玉米油和二乙二醇单乙醚。在一些实施方案中，乳化剂是丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。在一些实施方案中，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯是labrafac tm pg。
[0361]
在一些实施方案中，药物组合物包含非离子表面活性剂。非离子表面活性剂是具有亲水头和疏水尾的物质，其不具有作为配方组分加入以改善溶解度或乳液性质的电荷。在一些实施方案中，药物组合物包含约5wt％至约50wt％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10wt％至约30wt％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约15wt％至约25wt％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约19wt％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％或30wt％、或者任何前述值的范围内的非离子表面活性剂。
[0362]
在一些实施方案中，非离子表面活性剂选自油酰基聚氧
‑
6甘油酯、亚油酰基聚氧
‑
6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、月桂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯、泊洛沙姆、peg
‑
32硬脂酸酯和peg
‑
32氢化棕榈油甘油酯。在一些实施方案中，非离子表面活性剂是月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯。在一些实施方案中，月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯是44/14。
[0363]
在一些实施方案中，药物组合物包含增溶剂。增溶剂是有助于增溶式(i)的化合物或其药物可接受的盐的溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约1wt％至约50wt％的增溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约1wt％至约20wt％的增溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约5wt％至约15wt％的增溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约11wt％的增溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、
5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％或20wt％、或者任何前述值的范围内的增溶剂。
[0364]
在一些实施方案中，增溶剂选自油酰基聚氧
‑
6甘油酯、亚油酰基聚氧
‑
6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯和泊洛沙姆。在一些实施方案中，增溶剂是维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施方案中，维生素e聚乙二醇琥珀酸酯是tpgs。在一些实施方案中，维生素e聚乙二醇琥珀酸酯是维生素e/tpgs 260。
[0365]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0366]
(a)4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0367]
(b)油相媒介物；
[0368]
(c)乳化剂；
[0369]
(d)非离子表面活性剂；以及
[0370]
(e)增溶剂。
[0371]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0372]
(a)基于游离碱的重量，约5wt％至约15wt％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0373]
(b)约35wt％至约45wt％的油相媒介物；
[0374]
(c)约15wt％至约25wt％的乳化剂；
[0375]
(d)约15wt％至约25wt％的非离子表面活性剂；以及
[0376]
(e)约5wt％至约15wt％的增溶剂。
[0377]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0378]
(a)基于游离碱的重量，约10wt％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0379]
(b)约39wt％的油相媒介物；
[0380]
(c)约20wt％的乳化剂；
[0381]
(d)约19wt％的非离子表面活性剂；以及
[0382]
(e)约11wt％的增溶剂。
[0383]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0384]
(a)4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺；
[0385]
(b)中链甘油三酯组分；
[0386]
(c)丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯组分；
[0387]
(d)月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯组分；以及
[0388]
(e)维生素e聚乙二醇琥珀酸酯组分。
[0389]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0390]
(a)约5wt％至约15wt％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑
1
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺；
[0391]
(b)约35wt％至约45wt％的中链甘油三酯；
[0392]
(c)约15wt％至约25wt％的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；
[0393]
(d)约15wt％至约25wt％的月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯；以及
[0394]
(e)约5wt％至约15wt％的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
[0395]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0396]
(a)约10wt％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺；
[0397]
(b)约39wt％的中链甘油三酯；
[0398]
(c)约20wt％的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；
[0399]
(d)约19wt％的月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯；以及
[0400]
(e)约11wt％的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
[0401]
在一些实施方案中，脂质半固体药物组合物具有在约45℃下约15厘泊至约40厘泊的粘度。在一些实施方案中，脂质半固体药物组合物具有在约45℃下约26厘泊至约30厘泊的粘度。在一些实施方案中，脂质半固体药物组合物具有在约60℃下约5厘泊至约25厘泊的粘度。在一些实施方案中，脂质半固体药物组合物具有在约60℃下约14厘泊至约18厘泊的粘度。
[0402]
在一些实施方案中，药物组合物不包含甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁的组合。
[0403]
在一些实施方案中，药物组合物不包含甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁中的至少一种。
[0404]
在一些实施方案中，药物组合物包含结晶形式的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含无定形形式的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含游离碱形式的式(i)的化合物。在一些实施方案中，式(i)的化合物的结晶形式具有形式i。
[0405]
在一些实施方案中，药物组合物配制成单位剂型，其中基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg至约200mg的量存在。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约75mg至约150mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约50mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约100mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约25mg的量存在于单位剂型中。
[0406]
在一些实施方案中，药物组合物为片剂、胶囊、小药囊、散剂、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶衣片剂、肠溶衣胶囊、熔融条或熔融膜的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。在一些实施方案中，药物组合物为胶囊形式。在一些实施方案中，剂型是包衣的。
[0407]
一些实施方案提供了用于制备药物组合物的方法，包括：
[0408]
(a)加热油相媒介物、乳化剂、非离子表面活性剂和增溶剂的混合物；
[0409]
(b)混合步骤(a)的混合物，直到获得均匀的混合物；以及
[0410]
(c)将式(i)的化合物或其药物可接受的盐与步骤(b)的均匀的混合物混合，直到式(i)的化合物或其药物可接受的盐溶解，形成组合物。
[0411]
在一些实施方案中，该方法还包括：
[0412]
(d)将步骤(c)的组合物封装在胶囊壳内以形成胶囊；以及
[0413]
(e)在封口剂和封口溶剂的混合物中封口步骤(d)的胶囊。
[0414]
液体制剂
[0415]
本文提供了口服溶液剂型的药物组合物，包含：
[0416]
(a)式(i)的化合物：
[0417][0418]
或其药物可接受的盐；
[0419]
(b)甜味剂、抗氧化剂和矫味剂中的一种或多种；以及
[0420]
(c)液体媒介物。
[0421]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约1w/v％至约50w/v％的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约1w/v％至约10w/v％的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约5w/v％的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约1w/v％、2w/v％、3w/v％、4w/v％、5w/v％、6w/v％、7w/v％、8w/v％、9w/v％或10w/v％、或者任何前述值的范围内的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0422]
在一些实施方案中，药物组合物包含甜味剂。甜味剂是添加以改善味道的制剂组分。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01w/v％至约1.5w/v％的甜味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/v％至约0.5w/v％的甜味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.15w/v％的甜味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/v％、0.2w/v％、0.3w/v％、0.4w/v％或0.5w/v％、或者任何前述值的范围内的甜味剂。
[0423]
在一些实施方案中，甜味剂选自糖精、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、右旋糖、果糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇和avantame。在一些实施方案中，甜味剂是糖精。
[0424]
在一些实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂。抗氧化剂是被包含以通过防止氧化而改善稳定性的制剂组分。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01w/v％至约1.5w/v％的抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/v％至约0.5w/v％的抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.17w/v％的抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/v％、0.2w/v％、0.3w/v％、0.4w/v％或0.5w/v％、或者任何前述值的范围内的抗氧化剂。
[0425]
在一些实施方案中，抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯、维生素etpgs、丁基化羟基苯
甲醚、抗坏血酸、卵磷脂、叔丁基氢醌和柠檬酸。在一些实施方案中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
[0426]
在一些实施方案中，药物组合物包含矫味剂。矫味剂是添加以通过香料掩盖味道的制剂组分。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01w/v％至约0.5w/v％的矫味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.05w/v％至约0.2w/v％的矫味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.10w/v％的矫味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.05w/v％、0.06w/v％、0.07w/v％、0.08w/v％、0.09w/v％、0.10w/v％、0.11w/v％、0.12w/v％、0.13w/v％、0.14w/v％、0.15w/v％、0.16w/v％、0.17w/v％、0.18w/v％、0.19w/v％或0.2w/v％、或者任何前述值的范围内的矫味剂。
[0427]
在一些实施方案中，矫味剂选自fona橙味矫味剂、fona果味矫味剂、fona葡萄味矫味剂、firmenich sa柠檬味矫味剂、firmenich tetrarome橙味矫味剂、iff樱桃味矫味剂和iff葡萄味矫味剂。在一些实施方案中，矫味剂是fona橙味矫味剂。
[0428]
液体媒介物是出于作为口服给药溶液递送的目的能够溶解或部分溶解式(i)的化合物或其药物可接受的盐的溶剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约50w/v％至约99.9w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约90w/v％至约99w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约92w/v％至约97w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约94.6w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约90w/v％、91w/v％、92w/v％、93w/v％、94w/v％、95w/v％、96w/v％、97w/v％、98w/v％或99w/v％、或者任何前述值的范围内的液体媒介物。
[0429]
在一些实施方案中，液体媒介物选自中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、豆油、玉米油和二乙二醇单乙醚。在一些实施方案中，液体媒介物是中链甘油三酯。在一些实施方案中，中链甘油三酯是labrafac lipophile wl1349。
[0430]
在一些实施方案中，药物组合物还包含表面活性剂。表面活性剂是添加以改善溶解度或乳液性质的制剂组分。在一些实施方案中，药物组合物包含约1w/v％至约50w/v％的表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10w/v％至约30w/v％的表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约20w/v％的表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10w/v％、11w/v％、12w/v％、13w/v％、14w/v％、15w/v％、16w/v％、17w/v％、18w/v％、19w/v％、20w/v％、21w/v％、22w/v％、23w/v％、24w/v％、25w/v％、26w/v％、27w/v％、28w/v％、29w/v％或30w/v％、或者任何前述值的范围内的表面活性剂。
[0431]
在一些实施方案中，表面活性剂选自油酰基聚氧
‑
6甘油酯、亚油酰基聚氧
‑
6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、玉米油peg
‑
6酯和氢化棕榈/棕榈仁油peg
‑
6酯。在一些实施方案中，表面活性剂是油酰基聚氧
‑6‑
甘油酯。在一些实施方案中，油酰基聚氧
‑6‑
甘油酯是labrafil m 1944cs。
[0432]
在一些实施方案中，药物组合物包含约50w/v％至约90w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约70w/v％至约80w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约75w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约74.6w/v％的液体媒介物。在一些实施方案中，药物组合物包含约70w/v％、71w/v％、72w/v％、73w/
v％、74w/v％、75w/v％、76w/v％、77w/v％、78w/v％、79w/v％或80w/v％、或者任何前述值的范围内的液体媒介物。
[0433]
在一些实施方案中，液体媒介物选自中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、豆油、玉米油和二乙二醇单乙醚。在一些实施方案中，液体媒介物是中链甘油三酯。在一些实施方案中，中链甘油三酯是labrafac lipophile wl1349。
[0434]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0435]
(a)4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0436]
(b)甜味剂；
[0437]
(c)抗氧化剂；
[0438]
(d)矫味剂；以及
[0439]
(e)液体媒介物。
[0440]
在一些实施方案中，药物组合物还包含表面活性剂。
[0441]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0442]
(a)基于游离碱的重量，约4w/v％至约6w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0443]
(b)约0.1w/v％至约0.2w/v％的甜味剂；
[0444]
(c)约0.1w/v％至约0.2w/v％的抗氧化剂；
[0445]
(d)约0.05w/v％至约0.2w/v％的矫味剂；以及
[0446]
(e)约92w/v％至约97w/v％的液体媒介物。
[0447]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0448]
(a)基于游离碱的重量，约5w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0449]
(b)约0.15w/v％的甜味剂；
[0450]
(c)约0.17w/v％的抗氧化剂；
[0451]
(d)约0.1w/v％的矫味剂；以及
[0452]
(e)约94.6w/v％的液体媒介物。
[0453]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0454]
(a)基于游离碱的重量，约4w/v％至约6w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0455]
(b)约0.1w/v％至约0.2w/v％的甜味剂；
[0456]
(c)约0.1w/v％至约0.2w/v％的抗氧化剂；
[0457]
(d)约0.05w/v％至约0.2w/v％的矫味剂；
[0458]
(e)约15w/v％至约25w/v％的表面活性剂；以及
[0459]
(f)约70w/v％至约80w/v％的液体媒介物。
[0460]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0461]
(a)基于游离碱的重量，约5w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0462]
(b)约0.15w/v％的甜味剂；
[0463]
(c)约0.17w/v％的抗氧化剂；
[0464]
(d)约0.1w/v％的矫味剂；
[0465]
(e)约20w/v％的表面活性剂；以及
[0466]
(f)约75w/v％的液体媒介物。
[0467]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0468]
(a)4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0469]
(b)糖精；
[0470]
(c)丁基化羟基甲苯；
[0471]
(d)fona橙味矫味剂；以及
[0472]
(e)中链甘油三酯。
[0473]
在一些实施方案中，药物组合物还包含油酰基聚氧
‑6‑
甘油酯。
[0474]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0475]
(a)基于游离碱的重量，约4w/v％至约6w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0476]
(b)约0.1w/v％至约0.2w/v％的糖精；
[0477]
(c)约0.1w/v％至约0.2w/v％的丁基化羟基甲苯；
[0478]
(d)约0.05w/v％至约0.2w/v％的fona橙味矫味剂；以及
[0479]
(e)约92w/v％至约97w/v％的中链甘油三酯。
[0480]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0481]
(a)基于游离碱的重量，约5w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0482]
(b)约0.15w/v％的糖精；
[0483]
(c)约0.17w/v％的丁基化羟基甲苯；
[0484]
(d)约0.1w/v％的fona橙味矫味剂；以及
[0485]
(e)约94.6w/v％的中链甘油三酯。
[0486]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0487]
(a)基于游离碱的重量，约4w/v％至约6w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0488]
(b)约0.1w/v％至约0.2w/v％的糖精；
[0489]
(c)约0.1w/v％至约0.2w/v％的丁基化羟基甲苯；
[0490]
(d)约0.05w/v％至约0.2w/v％的fona橙味矫味剂；
[0491]
(e)约15wt％至约25wt％的油酰基聚氧
‑
6甘油酯；以及
[0492]
(f)约70w/v％至约80w/v％的中链甘油三酯。
[0493]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0494]
(a)基于游离碱的重量，约5w/v％的4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐；
[0495]
(b)约0.15w/v％的糖精；
[0496]
(c)约0.17w/v％的丁基化羟基甲苯；
[0497]
(d)约0.1w/v％的fona橙味矫味剂；
[0498]
(e)约20w/v％的油酰基聚氧
‑
6甘油酯；以及
[0499]
(f)约75w/v％的中链甘油三酯。
[0500]
在一些实施方案中，药物组合物包含作为游离碱的式(i)的化合物。
[0501]
在一些实施方案中，药物组合物配制成单位剂型，其中基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg/ml至约200mg/ml的量存在。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约75mg/ml至约150mg/ml的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约50mg/ml的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约100mg/ml的量存在于单位剂型中。
[0502]
在一些实施方案中，液体药物组合物具有在约25℃下约1厘泊至约50厘泊的粘度。
[0503]
一些实施方案提供了用于制备药物组合物的方法，包括：
[0504]
(a)将液体媒介物与甜味剂混合；
[0505]
(b)将步骤(a)的混合物与抗氧化剂和矫味剂混合；
[0506]
(c)将式(i)的化合物或其药物可接受的盐与步骤(b)的混合物混合；以及
[0507]
(d)将步骤(c)的混合物与另外部分的液体媒介物的混合。
[0508]
在一些实施方案中，该方法的步骤(a)包括将液体媒介物与甜味剂和表面活性剂混合。
[0509]
喷雾干燥的分散体
[0510]
本公开内容的方法和用途可以包括施用4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐的喷雾干燥的分散体(sdd)，以及sdd在治疗先天性肾上腺皮质增生症(cah)中的用途。
[0511]
在一些实施方案中，如果sdd表现出一种或多种性质，则实现了喷雾干燥的分散体中的低溶解度药物在水性环境中的浓度和生物利用度的增强，所述性质包括例如：(1)固体分散体是基本上均匀的；(2)药物是基本上无定形的；(3)sdd具有相对高的载药量；以及(4)sdd具有低的残余溶剂含量。在一些实施方案中，分散体在施用于水性环境时至少提供了大于所述药物的结晶形式在相同环境中的溶解度的水性环境中的临时溶解的药物浓度。水性环境可以是，例如体外环境，例如溶解测试介质(例如，磷酸盐缓冲盐水(pbs)溶液)，或体内环境，例如动物(例如，人)的胃肠(gi)道。在一些实施方案中，水性环境是下gi道，例如小肠
和大肠。
[0512]
本公开内容提供了喷雾干燥的分散体，其含有聚合物和具有式(i)的结构的化合物：
[0513][0514]
或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，sdd包含选自中性聚合物、肠溶性聚合物和吡咯烷酮聚合物中的聚合物。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为约1:1至约1:9。
[0515]
在一些实施方案中，聚合物是中性聚合物。例如，聚合物不含任何带电官能团。在一些实施方案中，中性聚合物是纤维素聚合物。例如，纤维素聚合物可以是具有至少一个酯连接的取代基和/或醚连接的取代基的聚合物，其中聚合物对于每种取代基具有至少0.05的取代度。合适的中性聚合物的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羟乙基纤维素(hec)。
[0516]
在一些实施方案中，聚合物是肠溶性聚合物。如本文使用的“肠溶性聚合物”是在表现出小于约7的ph的酸性条件下基本上不溶和/或基本上稳定并且在表现出约7或更高的ph的条件下基本上可溶或可以分解的聚合物物质。合适的肠溶性聚合物的实例包括但不限于羧甲基乙基纤维素(cmec)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(cap)、纤维素乙酸酯琥珀酸酯(cas)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯/马来酸酐的共聚物、乙烯基丁基醚/马来酸酐的共聚物、苯乙烯/马来酸单酯的共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸的共聚物、苯乙烯/丙烯酸的共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯的共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。在一些实施方案中，肠溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(cap)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物。在一些实施方案中，肠溶性聚合物是由evonik industries(essen，德国)销售的聚合物。在一些实施方案中，肠溶性聚合物是氨基甲基丙烯酸酯共聚物。在一些实施方案中，氨基甲基丙烯酸酯共聚物是e po/100。在一些实施方案中，肠溶性聚合物是铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。在一些实施方案中，铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物是rlpo。在一些实施方案中，肠溶性聚合物是甲基丙烯酸共聚物。
在一些实施方案中，甲基丙烯酸共聚物是l100或s100。
[0517]
在一些实施方案中，聚合物是吡咯烷酮聚合物。例如，吡咯烷酮聚合物可以是乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(pvp/va)，包括pvp的均聚物和共聚物以及n
‑
乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物。在一些实施方案中，吡咯烷酮聚合物是pvp/va。在一些实施方案中，pvp/va是1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。在一些实施方案中，共聚物含有按重量计约30:70至约70:30，例如按重量计约40:60至约60:40、或按重量计约45:55至约55:45的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，共聚物含有按重量计约30:70、约35:65、约40:60、约45:55、约50:50、约55:45、约60:40、约65:35或约70:30的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，共聚物含有按重量计约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。
[0518]
在一些实施方案中，吡咯烷酮聚合物具有以下结构：
[0519][0520]
其中n的值是m的值的约1倍至约2倍。例如，n的值可以是m的值的约1倍、约1.05倍、约1.1倍、约1.15倍、约1.16倍、约1.2倍、约1.25倍、约1.3倍、约1.35倍、约1.4倍、约1.45倍、约1.5倍、约1.55倍、约1.6倍、约1.65倍、约1.7倍、约1.75倍、约1.8倍、约1.85倍、约1.9倍、约1.95倍或约2倍，或者由任何前述值限定的范围内的值。在一些实施方案中，n的值是m的值的约1.16倍。在一些实施方案中，共聚物是共聚维酮，并且n的值是m的值的约1.16倍。
[0521]
在一些实施方案中，吡咯烷酮聚合物具有以下结构：
[0522][0523]
其中n的值是m的值的1倍至2倍。例如，n的值可以是m的值的1倍、1.05倍、1.1倍、1.15倍、1.16倍、1.2倍、1.25倍、1.3倍、1.35倍、1.4倍、1.45倍、1.5倍、1.55倍、1.6倍、1.65倍、1.7倍、1.75倍、1.8倍、1.85倍、1.9倍、1.95倍或2倍，或者由任何前述值限定的范围内的值。在一些实施方案中，n的值是m的值的1.16倍。在一些实施方案中，共聚物是共聚维酮，并且n的值是m的值的1.16倍。
[0524]
在一些实施方案中，相对于含有等量的结晶形式的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的对照组合物，用于公开的sdd的聚合物以足以增加无定形形式的式(i)的化合物或其药物可接受的盐在使用环境(例如，水性环境)中的最大药物浓度的量存在。在一些实施方案中，一旦将sdd引入使用环境(例如，水性环境)中，相对于对照组合物，聚合物增加了式
(i)的化合物或其药物可接受的盐的水性浓度。应理解，对照组合物不含增溶剂或会实质上影响式(i)的化合物或其药物可接受的盐的溶解度的其它组分，并且式(i)的化合物或其药物可接受的盐在对照组合物中呈固体形式。
[0525]
在sdd的一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为约1:1至约1:9。例如，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比可以是约1:1至约1:8、约1:1至约1:7、约1:1至约1:6、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1:2、约1:1至约1:1.5、约1:1.5至约1:9、或约1:2.5至约1:4。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比可以是约1:9、约1:8、约1:7.5、约1:7、约1:6、约1:5、约1:4、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1.5或约1:1，或者由任何前述值限定的范围内的重量比。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为约1:9。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为约1:1.5。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为约1:1。
[0526]
在sdd的一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为1:1至1:9。例如，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比可以是1:1至1:8、1:1至1:7、1:1至1:6、1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:1至1:1.5、1:1.5至1:9或1:2.5至1:4。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比可以是1:9、1:8、1:7.5、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2.5、1:2、1:1.5或1:1，或者由任何前述值限定的范围内的重量比。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为1:9。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为1:1.5。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐与聚合物的重量比为1:1。
[0527]
在一些实施方案中，喷雾干燥的分散体包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐，以及为1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物，所述共聚物具有以下结构：
[0528][0529]
其中n的值是m的值的约1倍至约2倍，并且共聚物含有按重量计约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯，并且式(i)的化合物或其药物可接受的盐与共聚物的重量比为约1:1至约1:9。
[0530]
在一些实施方案中，喷雾干燥的分散体包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐，以及为1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物，所述共聚物具有以下结构：
[0531][0532]
其中n的值是m的值的1倍至2倍，并且共聚物含有按重量计约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯，并且式(i)的化合物或其药物可接受的盐与共聚物的重量比为1:1至1:9。
[0533]
在sdd的一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物一起形成均匀颗粒。在一些实施方案中，颗粒是基本上均匀的组合物，其包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物。如本文使用，“基本上均匀的”意指式(i)的化合物或其药物可接受的盐尽可能均匀地分散在整个聚合物中，并且可以被认为是分散在聚合物中的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的固溶体。尽管分散体可以具有式(i)的化合物或其药物可接受的盐的一些浓缩域，但分散体本身具有单一的玻璃化转变温度(t
g
)，这表明分散体基本上是均匀的。与此相反，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的纯无定形颗粒和纯无定形聚合物颗粒的简单物理混合物通常显示出两个不同的t
g
，一个是式(i)的化合物或其药物可接受的盐的t
g
，一个是聚合物的t
g
。如本文使用，“t
g”是其中玻璃状材料在逐渐加热时经历从玻璃状态到橡胶状态的相对快速(例如，10至100秒)的物理变化的特征温度。
[0534]
在一些实施方案中，颗粒具有约5μm至约100μm，例如约5μm至约95μm、约5μm至约90μm、约5μm至约85μm、约5μm至约80μm、约5μm至约75μm、约5μm至约70μm、约5μm至约65μm、约5μm至约60μm、约5μm至约55μm、约5μm至约50μm、约5μm至约45μm、约5μm至约40μm、约5μm至约35μm、约5μm至约30μm、约5μm至约25μm、约5μm至约20μm、约5μm至约15μm、约5μm至约10μm、约10μm至约100μm、约10μm至约95μm、约10μm至约90μm、约10μm至约85μm、约10μm至约80μm、约10μm至约75μm、约10μm至约70μm、约10μm至约65μm、约10μm至约60μm、约10μm至约55μm、约10μm至约50μm、约10μm至约45μm、约10μm至约40μm、约10μm至约35μm、约10μm至约30μm、约10μm至约25μm、约10μm至约20μm、约10μm至约15μm、约15μm至约100μm、约15μm至约95μm、约15μm至约90μm、约15μm至约85μm、约15μm至约80μm、约15μm至约75μm、约15μm至约70μm、约15μm至约65μm、约15μm至约60μm、约15μm至约55μm、约15μm至约50μm、约15μm至约45μm、约15μm至约40μm、约15μm至约35μm、约15μm至约30μm、约15μm至约25μm、约15μm至约20μm、约20μm至约100μm、约20μm至约95μm、约20μm至约90μm、约20μm至约85μm、约20μm至约80μm、约20μm至约75μm、约20μm至约70μm、约20μm至约65μm、约20μm至约60μm、约20μm至约55μm、约20μm至约50μm、约20μm至约45μm、约20μm至约40μm、约20μm至约35μm、约20μm至约30μm、约20μm至约25μm、约25μm至约100μm、约25μm至约95μm、约25μm至约90μm、约25μm至约85μm、约25μm至约80μm、约25μm至约75μm、约25μm至约70μm、约25μm至约65μm、约25μm至约60μm、约25μm至约55μm、约25μm至约50μm、约25μm至约45μm、约25μm至约40μm、约25μm至约35μm、约25μm至约30μm、约30μm至约100μm、约30μm至约95μm、约30μm至约90μm、约30μm至约85μm、约30μm至约80μm、约30μm至约75μm、约30μm至约70μm、约30μm至约65μm、约30μm至约60μm、约30μm至约55μm、约30μm至约50μm、约30μm至约45μm、约30μm至约40μm、约30μm至约35μm、约35μm至约100μm、约35μm至约
95μm、约35μm至约90μm、约35μm至约85μm、约35μm至约80μm、约35μm至约75μm、约35μm至约70μm、约35μm至约65μm、约35μm至约60μm、约35μm至约55μm、约35μm至约50μm、约35μm至约45μm、约35μm至约40μm、约40μm至约100μm、约40μm至约95μm、约40μm至约90μm、约40μm至约85μm、约40μm至约80μm、约40μm至约75μm、约40μm至约70μm、约40μm至约65μm、约40μm至约60μm、约40μm至约55μm、约40μm至约50μm、约40μm至约45μm、约45μm至约100μm、约45μm至约95μm、约45μm至约90μm、约45μm至约85μm、约45μm至约80μm、约45μm至约75μm、约45μm至约70μm、约45μm至约65μm、约45μm至约60μm、约45μm至约55μm、约45μm至约50μm、约50μm至约100μm、约50μm至约95μm、约50μm至约90μm、约50μm至约85μm、约50μm至约80μm、约50μm至约75μm、约50μm至约70μm、约50μm至约65μm、约50μm至约60μm、约50μm至约55μm、约55μm至约100μm、约55μm至约95μm、约55μm至约90μm、约55μm至约85μm、约55μm至约80μm、约55μm至约75μm、约55μm至约70μm、约55μm至约65μm、约55μm至约60μm、约60μm至约100μm、约60μm至约95μm、约60μm至约90μm、约60μm至约85μm、约60μm至约80μm、约60μm至约75μm、约60μm至约70μm、约60μm至约65μm、约65μm至约100μm、约65μm至约95μm、约65μm至约90μm、约65μm至约85μm、约65μm至约80μm、约65μm至约75μm、约65μm至约70μm、约70μm至约100μm、约70μm至约95μm、约70μm至约90μm、约70μm至约85μm、约70μm至约80μm、约70μm至约75μm、约75μm至约100μm、约75μm至约95μm、约75μm至约90μm、约75μm至约85μm、约75μm至约80μm、约80μm至约100μm、约80μm至约95μm、约80μm至约90μm、约80μm至约85μm、约85μm至约100μm、约85μm至约95μm、约85μm至约90μm、约90μm至约100μm、约90μm至约95μm、或约95μm至约100μm的粒径分布(d值，d
50
)。在一些实施方案中，d
50
是约5μm、约10μm、约15μm、约16μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm或约100μm。在一些实施方案中，d
50
是约10μm、约11μm、约12μm、约13μm、约14μm、约15μm、约16μm、约17μm、约18μm、约19μm或约20μm，或者由任何前述值限定的范围内的值。在一些实施方案中，d
50
值是约16μm。d
50
值可以通过本领域技术人员熟知的常规粒径测量技术来测量。此类技术包括，例如，沉降场流分级、光子相关光谱、光散射、激光衍射和圆盘离心。
[0535]
在一些实施方案中，颗粒具有5μm至100μm，例如5μm至95μm、5μm至90μm、5μm至85μm、5μm至80μm、5μm至75μm、5μm至70μm、5μm至65μm、5μm至60μm、5μm至55μm、5μm至50μm、5μm至45μm、5μm至40μm、5μm至35μm、5μm至30μm、5μm至25μm、5μm至20μm、5μm至15μm、5μm至10μm、10μm至100μm、10μm至95μm、10μm至90μm、10μm至85μm、10μm至80μm、10μm至75μm、10μm至70μm、10μm至65μm、10μm至60μm、10μm至55μm、10μm至50μm、10μm至45μm、10μm至40μm、10μm至35μm、10μm至30μm、10μm至25μm、10μm至20μm、10μm至15μm、15μm至100μm、15μm至95μm、15μm至90μm、15μm至85μm、15μm至80μm、15μm至75μm、15μm至70μm、15μm至65μm、15μm至60μm、15μm至55μm、15μm至50μm、15μm至45μm、15μm至40μm、15μm至35μm、15μm至30μm、15μm至25μm、15μm至20μm、20μm至100μm、20μm至95μm、20μm至90μm、20μm至85μm、20μm至80μm、20μm至75μm、20μm至70μm、20μm至65μm、20μm至60μm、20μm至55μm、20μm至50μm、20μm至45μm、20μm至40μm、20μm至35μm、20μm至30μm、20μm至25μm、25μm至100μm、25μm至95μm、25μm至90μm、25μm至85μm、25μm至80μm、25μm至75μm、25μm至70μm、25μm至65μm、25μm至60μm、25μm至55μm、25μm至50μm、25μm至45μm、25μm至40μm、25μm至35μm、25μm至30μm、30μm至100μm、30μm至95μm、30μm至90μm、30μm至85μm、30μm至80μm、30μm至75μm、30μm至70μm、30μm至65μm、30μm至60μm、30μm至55μm、30μm至50μm、30μm至45μm、30μm至40μm、30μm至35μm、35μm至100μm、35μm至95μm、35μm至90μm、35μ
m至85μm、35μm至80μm、35μm至75μm、35μm至70μm、35μm至65μm、35μm至60μm、35μm至55μm、35μm至50μm、35μm至45μm、35μm至40μm、40μm至100μm、40μm至95μm、40μm至90μm、40μm至85μm、40μm至80μm、40μm至75μm、40μm至70μm、40μm至65μm、40μm至60μm、40μm至55μm、40μm至50μm、40μm至45μm、45μm至100μm、45μm至95μm、45μm至90μm、45μm至85μm、45μm至80μm、45μm至75μm、45μm至70μm、45μm至65μm、45μm至60μm、45μm至55μm、45μm至50μm、50μm至100μm、50μm至95μm、50μm至90μm、50μm至85μm、50μm至80μm、50μm至75μm、50μm至70μm、50μm至65μm、50μm至60μm、50μm至55μm、55μm至100μm、55μm至95μm、55μm至90μm、55μm至85μm、55μm至80μm、55μm至75μm、55μm至70μm、55μm至65μm、55μm至60μm、60μm至100μm、60μm至95μm、60μm至90μm、60μm至85μm、60μm至80μm、60μm至75μm、60μm至70μm、60μm至65μm、65μm至100μm、65μm至95μm、65μm至90μm、65μm至85μm、65μm至80μm、65μm至75μm、65μm至70μm、70μm至100μm、70μm至95μm、70μm至90μm、70μm至85μm、70μm至80μm、70μm至75μm、75μm至100μm、75μm至95μm、75μm至90μm、75μm至85μm、75μm至80μm、80μm至100μm、80μm至95μm、80μm至90μm、80μm至85μm、85μm至100μm、85μm至95μm、85μm至90μm、90μm至100μm、90μm至95μm、或95μm至100μm的粒径分布(d值，d
50
)。在一些实施方案中，d
50
是5μm、10μm、15μm、16μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm。在一些实施方案中，d
50
是10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm或20μm，或者由任何前述值限定的范围内的值。在一些实施方案中，d
50
值是16μm。d
50
值可以通过本领域技术人员熟知的常规粒径测量技术来测量。此类技术包括，例如，沉降场流分级、光子相关光谱、光散射、激光衍射和圆盘离心。
[0536]
本公开内容的sdd具有低残余溶剂含量。如本文使用的“残余溶剂含量”是指喷雾干燥后(从喷雾干燥器中排出后即刻)sdd中存在的溶剂的量。sdd中的溶剂的存在降低了分散体的玻璃化转变温度(t
g
)。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐在sdd中的迁移率及其相分离和结晶的倾向随着sdd中的残余溶剂的量的降低而降低。在一些实施方案中，sdd具有不大于约10wt％，例如不大于约5wt％，或不大于约1wt％的残余溶剂含量。例如，sdd具有约2wt％、约1.9wt％、约1.8wt％、约1.7wt％、约1.6wt％、约1.5wt％、约1.4wt％、约1.3wt％、约1.2wt％、约1.1wt％、约1wt％、约0.9wt％、约0.8wt％、约0.7wt％、约0.6wt％、约0.5wt％或更低的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有小于约2wt％的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有小于约1wt％的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有小于约0.5wt％或更少的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有不大于约10wt％，例如不大于约5wt％，或不大于约1wt％的残余溶剂含量。例如，sdd可以具有2wt％、1.9wt％、1.8wt％、1.7wt％、1.6wt％、1.5wt％、1.4wt％、1.3wt％、1.2wt％、1.1wt％、1wt％、0.9wt％、0.8wt％、0.7wt％、0.6wt％、0.5wt％或更低的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有小于2wt％的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有小于1wt％的残余溶剂含量。在一些实施方案中，sdd具有0.5wt％或更少的残余溶剂含量。
[0537]
在一些实施方案中，喷雾干燥的分散体中的式(i)的化合物或其药物可接受的盐是基本上无定形的。如本文使用，“基本上无定形的”意指无定形形式的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的量为至少60wt％，并且存在的结晶形式的量不超过20wt％。在一些实施方案中，分散体中的式(i)的化合物或其药物可接受的盐是“几乎完全无定形的”，意指至少90wt％的药物是无定形的，或者晶体形式的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的量不超
过10wt％。结晶药物的量可以通过粉末x射线衍射(pxrd)、扫描电子显微镜(sem)分析、差示扫描量热法(dsc)、偏振光显微镜(plm)或用于检测结晶材料的任何其它标准定量或定性测量来测量。不希望受任何理论束缚，据信无定形或非结晶形式与聚合物组合导致在所需位置例如肠中更容易溶解和吸收，导致与不含聚合物的式(i)的化合物的结晶形式相比增强的生物利用度。
[0538]
喷雾干燥的分散体制备方法
[0539]
本公开内容中提供了用于制备包含聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐的喷雾干燥的分散体(例如本文所述的sdd)的方法。在一些实施方案中，该方法包括：将式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物溶解在有机溶剂中以形成溶液；以及喷雾干燥所述溶液以产生喷雾干燥的分散体，其中喷雾干燥形成式(i)的化合物和聚合物的均匀颗粒。在一些实施方案中，将通过喷雾干燥获得的产物干燥以去除溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，有机溶剂是丙酮。
[0540]
本文公开的sdd可以通过喷雾干燥包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐、一种或多种聚合物以及合适的溶剂或溶剂混合物的混合物来获得。喷雾干燥包括将含有例如固体和溶剂或溶剂混合物的液体混合物雾化，并且去除溶剂或溶剂混合物。雾化可以例如通过双流体或压力或电声喷嘴或在旋转盘上进行。
[0541]
喷雾干燥将液体进料转化为干燥的颗粒形式。在一些实施方案中，喷雾干燥包括将液体进料溶液雾化成液滴喷雾并且在干燥室中使液滴与热空气或气体接触。待喷雾干燥的组合物可以是可以使用所选喷雾干燥设备雾化的任何溶液、粗悬浮液、浆料、胶态分散体或糊料。在一些实施方案中，组合物是澄清且不含未溶解固体的溶液。在一些实施方案中，喷雾通过旋转(轮)或喷嘴雾化器产生。在受控的温度和气流条件下进行水分由液滴蒸发并且形成干燥颗粒。可以使用可商购的类型的设备进行喷雾干燥。例如，商业喷雾干燥器由buchi ltd.和niro(例如，由niro制造的喷雾干燥器的psd线)制造。喷雾干燥的技术和方法也可以在发现于perry’s chemical engineering handbook,第6版，r.h.perry,d.w.green&j.o.maloney,eds.,mcgraw
‑
hill book co.(1984)；以及marshall,“atomization and spray
‑
drying”50,chem.eng.prog.monogr.series 2(1954)中。
[0542]
在一些实施方案中，喷雾干燥在约40℃至约100℃，例如约60℃至约80℃、或约70℃至约75℃的入口温度下进行。在一些实施方案中，喷雾干燥在约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约70℃、约72℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃、或者由任何前述值限定的范围内的入口温度下进行。在一些实施方案中，入口温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，喷雾干燥在约61℃、约63℃、约65℃、约67℃、约69℃、约71℃、约73℃、约75℃、约77℃、约79℃、约81℃、约83℃或约85℃、或者由任何前述值限定的范围内的入口温度下进行。在一些实施方案中，入口温度为约72℃。
[0543]
在一些实施方案中，喷雾干燥在40℃至100℃，例如60℃至80℃、或70℃至75℃的入口温度下进行。在一些实施方案中，喷雾干燥在40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃、72℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃、或者由任何前述值限定的范围内的入口温度下进行。在一些实施方案中，入口温度为60℃至80℃。在一些实施方案中，喷雾干燥在61℃、63℃、65℃、67℃、69℃、71℃、73℃、75℃、77℃、79℃、81℃、83℃或85℃、或者由任何前述值限定的范围内的入口温度下进行。在一些实施方案中，入口温度为72℃。
[0544]
在一些实施方案中，喷雾干燥在约20℃至约75℃，例如约25℃至约50℃、或约30℃至约40℃的出口温度下进行。在一些实施方案中，喷雾干燥在约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃或约75℃、或者由任何前述值限定的范围内的出口温度下进行。在一些实施方案中，出口温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中，喷雾干燥在约24℃、约26℃、约28℃、约30℃、约32℃、约34℃、约36℃、约38℃、约40℃、约42℃、约44℃或约46℃、或者由任何前述值限定的范围内的出口温度下进行。在一些实施方案中，出口温度为约35℃。
[0545]
在一些实施方案中，喷雾干燥在20℃至75℃，例如25℃至50℃、或30℃至40℃的出口温度下进行。在一些实施方案中，喷雾干燥在20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃或75℃、或者由任何前述值限定的范围内的出口温度下进行。在一些实施方案中，出口温度为25℃至45℃。在一些实施方案中，喷雾干燥在24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃或46℃、或者由任何前述值限定的范围内的出口温度下进行。在一些实施方案中，出口温度为35℃。
[0546]
在一些实施方案中，该方法包括在形成喷雾干燥的分散体之后去除有机溶剂。在一些实施方案中，通过干燥sdd去除有机溶剂。在一些实施方案中，使用二次干燥方法，例如流化床干燥、真空干燥、盘式干燥、微波干燥、转鼓干燥或双锥形真空干燥来去除残留溶剂或将残留溶剂降低至药物可接受的水平，所述残留溶剂例如是有机溶剂。在一些实施方案中，用对流盘式干燥器干燥sdd。
[0547]
在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有小于约0.2g/ml或小于约0.15g/ml的堆积密度。在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有约0.19g/ml、约0.18g/ml、约0.17g/ml、约0.16g/ml、约0.15g/ml、约0.14g/ml、约0.13g/ml、约0.12g/ml、约0.11g/ml、约0.1g/ml、约0.09g/ml、约0.08g/ml、约0.07g/ml、约0.06g/ml或约0.05g/ml、或者由任何前述值限定的范围内的堆积密度。在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有小于0.2g/ml或小于0.15g/ml的堆积密度。在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有0.19g/ml、0.18g/ml、0.17g/ml、0.16g/ml、0.15g/ml、0.14g/ml、0.13g/ml、0.12g/ml、0.11g/ml、0.1g/ml、0.09g/ml、0.08g/ml、0.07g/ml、0.06g/ml或0.05g/ml、或者由任何前述值限定的范围内的堆积密度。如本文使用的术语“堆积密度”是指粉末的性质，并且定义为材料的许多颗粒的质量除以它们所占据的总体积。总体积包括颗粒体积、颗粒间空隙体积和内部孔隙体积。
[0548]
在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有小于约0.3g/ml或小于约0.25g/ml的振实密度。在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有约0.29g/ml、约0.28g/ml、约0.27g/ml、约0.26g/ml、约0.25g/ml、约0.24g/ml、约0.23g/ml、约0.22g/ml、约0.21g/ml、约0.2g/m或约0.19g/ml、或者由任何前述值限定的范围内的振实密度。在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有小于0.3g/ml或小于0.25g/ml的振实密度。在一些实施方案中，通过本公开内容的方法产生的均匀颗粒具有0.29g/ml、0.28g/ml、0.27g/ml、0.26g/ml、0.25g/ml、0.24g/ml、0.23g/ml、0.22g/ml、0.21g/ml、0.2g/ml或0.19g/ml、或者由任何前述值限定的范围内的振实密度。本文使用的术语“振实密度(tap density)”或“振实密度(tapped density)”是指粉末密度的量度。使用振实密度测试仪测定药物粉末的振实密度，将测试仪设定成以固定的冲击力和
频率振实粉末。通过振实数的线性级数来确定通过usp方法的振实密度。
[0549]
氘化化合物
[0550]
本文还公开了具有以下式(ii)的结构的化合物：
[0551][0552]
或其药物可接受的盐，其中：
[0553]
每个r1独立地是c(r
a
)3；
[0554]
每个r
a
独立地是氢或氘；
[0555]
每个r2独立地是氢或氘；
[0556]
每个r3独立地是氢或氘；
[0557]
r4是
[0558]
r5是氢或氘；
[0559]
r6是c(r
a
)3；以及
[0560]
r7是c(r
b
)3，其中r
a
、r
b
、r2、r3和r5中的至少一个是氘。
[0561]
关于本文提供的化合物，当指定特定原子位置具有氘或“d”或“d”时，应理解，在该位置处的氘的丰度显著大于氘的天然丰度，其为约0.015％。在某些实施方案中，指定为具有氘的位置通常具有在每个指定的氘位置处的至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的最小同位素富集因子。
[0562]
在一些实施方案中，式(ii)的化合物可以是以下中的一种，或其药物可接受的盐：
[0563][0564]
药物组合物
[0565]
本文公开的方法和用途可以包括施用作为药物组合物的式(i)的化合物。
[0566]
在本文所述方法的一些实施方案中，4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐以还包含一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物施用。
[0567]
本文还提供了用于本文所述的任何方法的包含4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
丙
‑2‑
炔基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐的药物组合物。
[0568]
在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括施用不包含式(i)的化合物的喷雾干燥的分散体的药物组合物，如例如实施例1中指明的。因此，在一些实施方案中，药物组合物不包含以下聚合物中的任一种：羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯
‑
l(hpmcas
‑
l)；聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯64(pvp/va64)：hpmcas
‑
m；以及甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(l100)。
[0569]
在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括施用不是实施例9中所述的参考制剂的药物组合物。因此，在一些实施方案中，药物组合物不包含选自辛酸/癸酸甘油三酯(lipophile,gattefoss
é
,france)；乙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(pg,gattefoss
é
,france)；油酰基聚氧
‑
6甘油酯(m 1944cs,gattefoss
é
,france)；
聚山梨醇酯20；聚氧蓖麻油(rh 40,basf,germany)；聚氧15羟基硬脂酸酯(hs 15,basf,germany)；月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯(44/14,gattefoss
é
,france)；d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)；以及二乙二醇单乙醚(gattefoss
é
,france)的赋形剂中的至少三种。
[0570]
在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括施用是实施例9中所述的制剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括施用是实施例11中所述的制剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括施用是实施例12中所述的制剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括施用是实施例13中所述的制剂的药物组合物。
[0571]
在一些实施方案中，药物组合物包括含有聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐的喷雾干燥的分散体。
[0572]
在一些实施方案中，药物组合物包括包含式(i)的化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的sdd。在一些实施方案中，sdd以组合物的约20％w/w至约90％w/w，例如以组合物的约20％至约85％、约20％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约90％、约25％至约85％、约25％至约80％、约25％至约75％、约25％至约70％、约25％至约65％、约25％至约60％、约25％至约55％、约25％至约50％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约30％至约90％、约30％至约85％、约30％至约80％、约30％至约75％、约30％至约70％、约30％至约65％、约30％至约60％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％、约30％至约35％、约35％至约90％、约35％至约85％、约35％至约80％、约35％至约75％、约35％至约70％、约35％至约65％、约35％至约60％、约35％至约55％、约35％至约50％、约35％至约45％、约35％至约40％、约40％至约90％、约40％至约85％、约40％至约80％、约40％至约75％、约40％至约70％、约40％至约65％、约40％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、约40％至约45％、约45％至约90％、约45％至约85％、约45％至约80％、约45％至约75％、约45％至约70％、约45％至约65％、约45％至约60％、约45％至约55％、约45％至约50％、约50％至约90％、约50％至约85％、约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约55％、约55％至约90％、约55％至约85％、约55％至约80％、约55％至约75％、约55％至约70％、约55％至约65％、约55％至约60％、约60％至约90％、约60％至约85％、约60％至约80％、约60％至约75％、约60％至约70％、约60％至约65％、约65％至约90％、约65％至约85％、约65％至约80％、约65％至约75％、约65％至约70％、约70％至约90％、约70％至约85％、约70％至约80％、约70％至约75％、约75％至约90％、约75％至约85％、约75％至约80％、约80％至约90％、约80％至约85％、或约85％至约90％w/w的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，sdd以组合物的约40％w/w至约90％w/w的量存在。在一些实施方案中，sdd以组合物的约40％w/w至约80％w/w的量存在。在一些实施方案中，sdd以组合物的约60％w/w至约80％w/w的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，sdd以组合物的约80％w/w的量存在。在一些实施方案中，sdd以组合物的约1％w/w至约20％w/w，例
如组合物的约13％w/w的量存在于药物组合物中。
[0573]
在一些实施方案中，药物组合物包括包含式(i)的化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的sdd。在一些实施方案中，sdd以组合物的20％w/w至90％w/w，例如以组合物的20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至约60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至90％、65％至85％、65％至80％、65％至75％、65％至70％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至90％、80％至85％、或约85％至90％w/w的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，sdd以组合物的40％w/w至90％w/w的量存在。在一些实施方案中，sdd以组合物的40％w/w至80％w/w的量存在。在一些实施方案中，sdd以组合物的60％w/w至80％w/w的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，sdd以组合物的80％w/w的量存在。在一些实施方案中，sdd以组合物的约1％w/w至约20％w/w，例如组合物的约13％w/w的量存在于药物组合物中。
[0574]
在本文公开的药物组合物(例如，包含sdd的组合物)的一些实施方案中，药物可接受的赋形剂选自填充剂、润滑剂及其组合。在一些实施方案中，药物赋形剂选自助流剂、填充剂、崩解剂、润滑剂及其组合。
[0575]
在一些实施方案中，药物组合物包含填充剂。在一些实施方案中，填充剂选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂及其组合。
[0576]
在一些实施方案中，填充剂包括糖类(例如，糖、淀粉和纤维素)、明胶、碳酸钙和合成聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188、聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的共聚物))。示例性填充剂包括但不限于葡萄糖、蔗糖、乳糖、淀粉(包括改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠(例如，))、木糖醇、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇(例如，m 200(具有约50μm至约500μm的平均粒径的甘露糖醇)或m 100(具有小于212μm的平均粒径的甘露糖醇))、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、磷酸氢钙、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、氢化植物油、矿物油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、油酸钠、乙酸钠、海藻酸、海藻酸盐(例如，海藻酸钠)、硅酸钙和离子交换树脂。示例性纤维素填充剂包括微晶纤维素(例如，ph
‑
101(具有约50μm的平均粒径
的微晶纤维素)或ph 200(具有约180μm的平均粒径的微晶纤维素))、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。示例性填充剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮，例如平均粒径为90μm至130μm的聚乙烯吡咯烷酮，或平均粒径为10μm至30μm的聚乙烯吡咯烷酮。本领域技术人员已知的其它填充剂也考虑用于配制于本文所述的药物组合物。
[0577]
在一些实施方案中，填充剂是粘合剂。粘合剂包括将活性药物成分(例如，含有聚合物和式(i)的化合物或其药物可接受的盐的喷雾干燥的分散体)和非活性成分以粘聚性混合物保持在一起的试剂。示例性粘合剂包括但不限于葡萄糖、蔗糖、乳糖、淀粉(包括改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠())、木糖醇、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇(例如，m 200(具有约50μm至约500μm的平均粒径的甘露糖醇)、m 100(具有小于212μm的平均粒径的甘露糖醇))、明胶、黄蓍胶、阿拉伯胶浆、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯和羧甲基淀粉钠。示例性纤维素填充剂包括微晶纤维素(例如，ph
‑
101(具有约50μm的平均粒径的微晶纤维素)或ph 200(具有约180μm的平均粒径的微晶纤维素))、纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素淀粉钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。示例性聚乙烯吡咯烷酮填充剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮，例如cl(具有90μm至130μm的平均粒径的交联聚维酮)或cl
‑
sf(具有10μm至30μm的平均粒径的交联聚维酮)。本领域技术人员已知的其它粘合剂也考虑用于配制本文所述的药物组合物。
[0578]
在一些实施方案中，填充剂是稀释剂。合适的稀释剂包括但不限于乳糖、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、右旋糖和山梨糖醇。
[0579]
在一些实施方案中，填充剂是崩解剂。崩解剂包括促进制剂在水性环境中解体的任何试剂，例如，促进活性药物成分(例如，式(i)的化合物或其药物可接受的盐)的更快速释放。示例性崩解剂包括但不限于淀粉和改性淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、聚乙烯吡咯烷酮、膨润土、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚维酮、酸式碳酸盐泡腾体系(例如柠檬酸与碳酸氢盐)和离子交换树脂。本领域技术人员已知的其它崩解剂也考虑用于配制本文所述的药物组合物。
[0580]
在一些实施方案中，药物组合物包含崩解剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约1w/w％至约30w/w％的崩解剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约5w/w％至约15w/w％的崩解剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约10w/w％的崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和碳酸氢钠。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
[0581]
在一些实施方案中，填充剂是助流剂。助流剂可以用于改善粉末或颗粒或两者的流动性。助流剂包括但不限于二氧化硅(例如胶态二氧化硅或水合二氧化硅)、硅酸镁、硅铝酸镁、滑石粉、淀粉、硅酸钙、轻质无水硅酸和二氧化硅气凝胶。
[0582]
在一些实施方案中，药物组合物包含助流剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/w％至约5w/w％的助流剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/w％至约1w/w％的助流剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.67w/w％的助流剂。在一些实施方案中，助流剂选自硅酸钙、二氧化硅和滑石粉。一些实施方案中，助流剂是硅酸钙。
[0583]
在一些实施方案中，填充剂是表面活性剂、润湿剂、增溶剂或其组合。实例包括但不限于单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，例如鲸蜡醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧化乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、泰洛沙泊(烷基芳基聚醚醇型的非离子液体聚合物，也称为superinone或triton)。其它实例包括但不限于泊洛沙姆，例如f68、f 127和f108，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；以及多胺，例如908(也称为908)，其是衍生自环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成至乙二胺(可得自basf)的四官能嵌段共聚物；右旋糖酐；卵磷脂；磺基琥珀酸钠的二烷基酯，例如ot，其是磺基琥珀酸钠的二辛酯(可得自american cyanimid)；p，其是月桂基硫酸钠(可得自dupont)；x
‑
200，其是烷基芳基聚醚磺酸盐(可得自rohm和haas)；20和80，其是聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(可得自ici specialty chemicals)；carbowax
tm 3550和934，其是聚乙二醇(可得自union carbide)；crodesta
tm f
‑
110，其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，以及crodesta
tm sl
‑
40(两者均可得自croda inc.；以及sa90hco，其具有化学式c
18
h
37
—ch2(con(ch3)ch2(choh)4ch2oh)2。
[0584]
在一些实施方案中，药物组合物包含填充剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约30w/w％至约99w/w％的填充剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约50w/w％至约90w/w％的填充剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约75.5w/w％的填充剂。在一些实施方案中，填充剂选自甘露糖醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、异麦芽酮糖醇、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、麦芽糖糊精及其组合。在一些实施方案中，填充剂是甘露糖醇和微晶纤维素的组合。在一些实施方案中，药物组合物包含约30w/w％至约80w/w％的甘露糖醇。在一些实施方案中，药物组合物包含约50w/w％至约60w/w％的甘露糖醇。在一些实施方案中，药物组合物包含约56w/w％的甘露糖醇。在一些实施方案中，药物组合物包含约1w/w％至约50w/w％的微晶纤维素。在一些实施方案中，药物组合物包含约10w/w％至约30w/w％的微晶纤维素。在一些实施方案中，药物组合物包含约20w/w％的微晶纤维素。在一些实施方案中，药物组合物包含约56w/w％的甘露糖醇和约20w/w％的微晶纤维素。
[0585]
在一些实施方案中，药物组合物包含润滑剂。润滑剂是添加至药物制剂中以减少加工过程中的摩擦并防止成分聚集在一起的试剂。示例性润滑剂包括但不限于滑石粉、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、植物硬脂精、己二酸、蜡状脂肪酸(例如山嵛酸甘油酯)、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、石松粉、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸钠、氯化钠、氢化蓖麻油(sterotex)、单硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、胶状二氧化硅、苯甲酸钠、油酸钠和乙酸钠。本领域技术人员已知的其它润滑剂也考虑用于配制本文所述的药物组合物。
[0586]
在一些实施方案中，药物组合物包含润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/w％至约10w/w％的润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1w/w％至约1w/w％的润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.5w/w％的润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、油酸钠、山嵛酸甘油酯和滑石粉。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
[0587]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0588]
(a)包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物的喷雾干燥的分散体；
[0589]
(b)助流剂；
[0590]
(c)填充剂；以及
[0591]
(d)崩解剂。
[0592]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0593]
(a)约1w/w％至约20w/w％的包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物的喷雾干燥的分散体；
[0594]
(b)约0.1w/w％至约1w/w％的助流剂；
[0595]
(d)约50w/w％至约90w/w％的填充剂；以及
[0596]
(d)约5w/w％至约0.2w/w％的崩解剂。
[0597]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0598]
(a)约13w/w％的包含式(i)的化合物或其药物可接受的盐和聚合物的喷雾干燥的分散体；
[0599]
(b)约0.67w/w％的助流剂；
[0600]
(c)约75.5w/w％的填充剂；以及
[0601]
(d)约10w/w％的崩解剂。
[0602]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0603]
(a)实施例3的喷雾干燥的分散体；
[0604]
(b)硅酸钙；
[0605]
(c)甘露糖醇和微晶纤维素的组合；以及
[0606]
(d)交联羧甲基纤维素钠。
[0607]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0608]
(a)约1w/w％至约20w/w％的实施例3的喷雾干燥的分散体；
[0609]
(b)约0.1w/w％至约1w/w％的硅酸钙；
[0610]
(c)约50w/w％至约60w/w％的甘露糖醇和约10w/w％至约30w/w％的微晶纤维素；以及
[0611]
(d)约5w/w％至约0.2w/w％的交联羧甲基纤维素钠。
[0612]
在一些实施方案中，药物组合物包含：
[0613]
(a)约13w/w％的实施例3的喷雾干燥的分散体；
[0614]
(b)约0.67w/w％的硅酸钙；
[0615]
(c)约56w/w％的甘露糖醇和约20w/w％的微晶纤维素；以及
[0616]
(d)约10w/w％的交联羧甲基纤维素钠。
[0617]
本公开内容的药物制剂可以包含另外的赋形剂。赋形剂的其它实例包括但不限于颜料、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。可以添加矫味剂和着色剂以改善制剂的味道或外观。用于药物组合物的防腐剂的实例是芳香族醇，例如苄醇或苯酚醇；抗氧化剂，例如维生素a、维生素e、维生素c和硒；氨基酸，例如半胱氨酸和甲硫氨酸、柠檬酸和柠檬酸钠；或合成的防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。可以添加甜味剂以使成分更可口，特别是在咀嚼片或液体如糖浆中。
[0618]
还提供了用于制备药物组合物(例如本公开内容的药物组合物)的方法。在一些实施方案中，该方法包括将本文所述的喷雾干燥的分散体与一种或多种药物可接受的赋形剂(例如本文所述的药物可接受的赋形剂)组合。
[0619]
在一些实施方案中，用于制备药物组合物的方法包括：
[0620]
(a)将本文所述的喷雾干燥的分散体与助流剂掺混；
[0621]
(b)将步骤(a)的掺混物与填充剂和崩解剂进一步掺混；
[0622]
(c)将步骤(b)的掺混物过筛以使聚集体破碎并且有助于掺混物的均匀性；
[0623]
(d)进一步掺混步骤(c)的颗粒内掺混物；
[0624]
(e)经由辊压压制步骤(d)的颗粒内掺混物以形成颗粒；以及
[0625]
(f)将来自辊压的带材研磨成步骤(e)的颗粒。
[0626]
在一些实施方案中，喷雾干燥的分散体是实施例3中所述的喷雾干燥的分散体。
[0627]
本公开内容的药物组合物被配制用于口服施用。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊、囊片、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β
‑
乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
[0628]
口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。在一些实施方案中，剂型是固体剂型。在一些实施方案中，固体剂型是丸剂、片剂、胶囊、囊片、软胶囊、颗粒剂、散剂、小药囊、熔融条或熔融膜。在一些实施方案中，固体剂型是包衣的。在一些实施方案中，包衣是肠溶包衣、糖包衣或膜包衣。在一些实施方案中，固体剂型是包衣颗粒、包衣片剂、肠溶衣片剂或肠溶衣胶囊。在一些实施方案中，固体剂型是丸剂或片剂。口服片剂的类型包括压制的、可咀嚼的锭剂和片剂，其可以是肠溶包衣的、糖包衣的或膜包衣的。在一些实施方案中，药物组合物被配制为胶囊。在一些实施方案中，药物组合物被配制为粉末、溶液或悬浮液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、peg、泊洛沙姆124或甘油三酯中)，或被包封在胶囊(明胶或纤维素基胶囊)中。胶囊可以是硬的或软的明胶胶囊，而颗粒剂和散剂可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其它成分的组合提供。
[0629]
本公开内容的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊、散剂等)可以含有递送如上所述的有效剂量所必需的量的活性成分。
[0630]
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物被配制成单位剂型。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg至约200mg的量存在于单位剂型中。例如，约5mg至约175mg、约5mg至约150mg、约5mg至约125mg、约5mg至约100mg、约5mg至约75mg、约5mg至约50mg、约5mg至约25mg、约25mg至约200mg、约25mg至约175mg、约25mg至约150mg、约25mg至约125mg、约25mg至约100mg、约25mg至约75mg、约25mg至约50mg、约50mg至约200mg、约50mg至约175mg、约50mg至约150mg、约50mg至约125mg、约50mg至约100mg、约50mg至约75mg、约75mg至约200mg、约75mg至约175mg、约75mg至约150mg、约75mg至约125mg、约75mg至约100mg、约100mg至约200mg、约100mg至约175mg、约100mg至约150mg、约100mg至约125mg、约125mg至约200mg、约125mg至约175mg、约125mg至约150mg、约150mg至约200mg、约150mg至约175mg、或约175mg至约200mg在单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物
或其药物可接受的盐以约25mg至约125mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约75mg至约150mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg、约10mg、约25mg、约35mg、约50mg、约65mg、约75mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg或约200mg、或者由任何前述值限定的范围内的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约50mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约100mg的量存在于单位剂型中。.在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约25mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以5mg至250mg的量存在于单位剂型中。例如，5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至25mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至75mg、25mg至50mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至200mg、150mg至175mg、或175mg至200mg在单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以25mg至125mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以75mg至150mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以5mg、10mg、25mg、35mg、50mg、65mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg、或者由任何前述值限定的范围内的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以50mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以100mg的量存在于单位剂型中。在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物被配制为片剂。在一些实施方案中，片剂是包衣的。在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物被配制为胶囊。在一些实施方案中，药物组合物为小药囊形式。在一些实施方案中，药物组合物为颗粒形式。
[0631]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约25mg的剂量施用。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约75mg的剂量施用。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐以约100mg的剂量施用。
[0632]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物以约25mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物以约50mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物以约75mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物以约100mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐施用。
[0633]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约25mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约50mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，药物组合物包含约75mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，
药物组合物包含约100mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0634]
如本公开内容所述的药物组合物中的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量可以在约1.0mg/成人/天至约10,000mg/成人/天或更高的宽范围内变化、或者其中的任何范围内变化。对于口服施用，组合物可以以片剂形式提供，其含有例如约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.5mg、约1.0mg、约2.5mg、约5.0mg、约10.0mg、约15.0mg、约25.0mg、约50.0mg、约75.0mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约500毫克的式(i)的化合物或其药物可接受的盐，用于对待治疗的个体的剂量进行症状性调节。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的有效量可以以约0.1mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的剂量水平或其中的任何范围提供，例如，该范围可以是约0.5mg/kg体重/天至约500mg/kg体重/天、约1.0mg/kg体重/天至约250mg/kg体重/天、约0.1mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约0.1mg/kg体重/天至约50.0mg/kg体重/天、约0.1mg/kg体重/天至约15.0mg/kg体重/天、约0.5mg/kg体重/天至约7.5mg/kg体重/天，或者其中范围的任何量。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的有效量可以以0.1mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天的剂量水平或其中的任何范围提供，例如，该范围可以是0.5mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天、1.0mg/kg体重/天至250mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至50.0mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至15.0mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至7.5mg/kg体重/天，或者其中范围的任何量。如本文提供的药物组合物可以以每天1次至4次的方案或以单一日剂量施用。
[0635]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量为约25mg。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量为约50mg。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量为约75mg。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量为约100mg。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量为约150mg。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量为约200mg。
[0636]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约25mg的剂量每日两次施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约50mg的剂量每日两次施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约25mg的剂量每日两次施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约100mg的剂量每日两次施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0637]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，日剂量的药物组合物为约25mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，日剂量的药物组合物为约50mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，日剂量的药物组合物为约75mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，日剂量的药物组合物为约100mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，日剂量的药物组合物为约150mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，日剂量的药物组合物为约200mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐。
[0638]
在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约25mg剂量的式(i)的化合物或其药物
可接受的盐每日两次施用药物组合物。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约50mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用药物组合物。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约75mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用药物组合物。在一些实施方案中，基于游离碱的重量，以约100mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用药物组合物。
[0639]
在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，施用包含约25mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量的药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，施用包含约50mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量的药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，施用包含约75mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量的药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，施用包含约100mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量的药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，施用包含约150mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量的药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，施用包含约200mg的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的日剂量的药物组合物。
[0640]
在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，以约25mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，以约50mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用药物组合物。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，以约75mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用式(i)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，方法包括基于游离碱的重量，以约100mg剂量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐每日两次施用药物组合物。
[0641]
与所治疗的特定个体相关的因素，包括个体年龄、体重、饮食和给药时间，可能导致需要调节剂量。在一些实施方案中，个体是成年人。在一些实施方案中，个体是儿童个体。
[0642]
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验均预测了测试化合物治疗或预防给定病症的能力。本领域技术人员将进一步认识到，在健康个体和/或患有给定病症的那些个体中，可以根据临床和医学领域中熟知的方法完成人临床试验，包括首次人体试验、剂量范围和功效试验。例如，可以使用已知的方法，包括体重、年龄和模型，例如儿童模拟建模(certara,princeton,n.j.)，其可以用于建立考虑个体年龄、式(i)的化合物或其药物可接受的盐的清除途径的个体发育和体表面积(bsa)的给药的药代动力学方法。
[0643]
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物稳定至少3个月。在一些实施方案中，药物组合物稳定至少6个月。在一些实施方案中，药物组合物稳定至少9个月。在一些实施方案中，药物组合物稳定至少12个月。例如，与制造后的原始组合物相比，组合物没有表现出外观、ph、杂质百分比、活性(通过体外测试测量)或摩尔渗透压浓度(osmolarity)随时间(例如，至少3个月、6个月、9个月或至少12个月)的变化(例如，大于5％)。在一些实施方案中，与制造后的原始药物组合物相比，药物组合物没有表现出外观、ph、百分比杂质、活性(通过体外测试测量)或摩尔渗透压浓度中的一个或多个随时间(例如，至少12个月)的显著变化，如international conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use(ich)(ich)所定义的。
[0644]
试剂盒
[0645]
还提供了试剂盒。通常，试剂盒包括一种或多种如本文所述的药物组合物，例如含有例如如实施例1至实施例4中所述的喷雾干燥的分散体或如实施例9中所述的制剂的药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒可以包括例如用于递送或施用如本文提供的药物组合物的一个或多个递送系统，以及试剂盒的使用说明书(例如，用于治疗个体的说明书)。在一些实施方案中，试剂盒可以包括如本文所述的药物组合物以及指示内容物应被施用于患有先天性肾上腺皮质增生症的个体的标签。本文提供的式(i)的化合物或其药物可接受的盐的实际剂量取决于具体的制剂、患者的体重和待治疗的病况。
[0646]
实施例
[0647]
实施例1：含有式(i)的化合物和各种聚合物的喷雾干燥的分散体制剂
[0648]
喷雾干燥的分散体制剂
[0649]
制备含有式(i)的化合物和聚合物的一系列喷雾干燥的分散体(sdd)制剂。sdd制剂包括：(1)10％式(i)的化合物/90％羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯
‑
l(hpmcas
‑
l)；(2)25％式(i)的化合物/75％hpmcas
‑
l；(3)40％式(i)的化合物/60％hpmcas
‑
l；(4)25％式(i)的化合物/75％聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯64(pvp/va64)；(5)25％式(i)的化合物/60％cabosil(煅制二氧化硅)/15％hpmcas
‑
l；(6)25％式(i)的化合物/75％hpmcas
‑
m；以及(7)25％式(i)的化合物/75％甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(l100)。
[0650]
pvp/va聚合物是1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮:乙酸乙烯酯重量比为60:40，平均分子量为45,000至70,000(共聚维酮，以va 64销售，basf,florham park,nj)。hpmcas是乙酸和羟丙基甲基纤维素的单琥珀酸酯的混合物，其是l级(hpmcas
‑
l)，具有5％至9％的乙酰基含量、14％至18％的琥珀酰基含量、20％至24％的甲氧基含量以及5％至9％的羟基丙氧基含量(由shin
‑
etsu,japan销售)；或m级(hpmcas
‑
m)，具有7％至11％的乙酰基含量、10％至14％的琥珀酰基含量、21％至25％的甲氧基含量以及5％至9％的羟基丙氧基含量(由shin
‑
etsu,japan销售)。
[0651]
溶解性能
[0652]
测试上述几种sdd制剂的溶解性能(参见图1)。在pbs(ph 6.5)中的0.5wt％模拟肠液(sif)中测试1000μga/ml的各种sdd。在5、10、20、45、90和1200分钟测试样品。使用含有10％的式(i)的化合物的脂质制剂作为对照。结果显示在以下表4中。
[0653]
表4.各种sdd的溶解数据
[0654][0655]
[0656]
*平行测试之间差异大，舍弃高值
[0657]
非沉降性溶解
[0658]
进行膜通量测定(参见例如stewart等人，mol.pharm.(2017)14:2032
‑
2046)，收集上述的几种sdd制剂的非沉降性溶解数据，并且与式(i)的化合物和几种参考制剂(包括半固体脂质制剂(参考制剂1)和两种自乳化药物递送系统(sedds)制剂(参考制剂2和参考制剂3))相比。参考制剂的组分显示在以下表5中，并且除了式(i)的化合物之外，还包括辛酸/癸酸甘油三酯(lipophile,gattefoss
é
,france)；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(pg,gattefoss
é
,france)；油酰基聚氧
‑
6甘油酯(m 1944cs,gattefoss
é
,france)；聚山梨醇酯20；聚氧蓖麻油(rh 40,basf,germany)；聚氧15羟基硬脂酸酯(hs 15,basf,germany)；月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯(44/14,gattefoss
é
,france)；d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)；以及二乙二醇单乙醚(gattefoss
é
,france)。
[0659]
表5.参考制剂(胶囊)
[0660][0661][0662]
该测定经由uv光谱测量跨模拟胃壁和肠壁的通量。简而言之，如下进行测定。将由供体隔室和接收器隔室构成并且由accurel pp 1e(55％多孔，100μm厚度)聚丙烯膜(3m，maplewood，mn)(图2)隔开的垂直膜通量单元用50μl的由溶解在十二烷(pion inc.,billerica,ma)中的20％w/w磷脂构成的pion git
‑
0脂质溶液浸渍，并且连接至接收器容器。供体隔室和接收器隔室均通过磁力搅拌进行搅动。接收器隔室包含塑料间隔物和格栅以将搅拌棒升高到膜上方。将样品通过直接在供体容器中预先称重并随后添加溶解介质来
引入供体容器中。一旦将溶解介质添加至供体容器中，将接收器容器插入供体容器中并且通过塑料套管垂直悬置在供体隔室上方5mm处。对于该测定，模拟胃(供体)介质为0.1n hcl(ph 2)并且包含200μga/ml的每种sdd，并且模拟肠(接收器)介质为在pbs(ph6.5)中的0.5wt％sif并且包含100μga/ml的每种sdd。用于测定的温度保持在44.5℃。uv探针(10mm路径长度)连接至rainbow uv光谱仪(pion inc.)系统用于测定接收器容器中的表观药物浓度。用一次性移液管取出供体隔室的样品用于离心，随后对上清液进行hplc和dls分析。结果显示在图3和以下表6中。
[0663]
表6.非沉降性溶解数据
[0664][0665][0666]
还测定1mg/ml胃屏障/肠屏障(gb/ib)0.5wt％sif剂量的式(i)的化合物和喷雾干燥的分散体(2)25％式(i)的化合物/75％hpmcas
‑
l以及(4)25％式(i)的化合物/75％pvp/va 64的膜通量。结果显示在图4中作为接收器浓度相对于时间和通量相对于时间(接收器浓度的平滑导数
×
体积/表面积)。
[0667]
实施例2：含有25％式(i)的化合物和75％聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(pvp/va)聚合物的喷雾干燥的分散体的表征
[0668]
sdd稳定性筛选
[0669]
测试实施例1中所述的几种sdd的化学和物理稳定性。进行湿sdd稳定性研究，其中样品储存在5℃和25℃下。在储存1周和2周后进行测量。结果显示在以下表7中。将柱与式(i)的化合物关联，停留时间为32.36分钟。
[0670]
表7.湿sdd稳定性数据
[0671][0672][0673]
loq＝定量极限
[0674]
还进行溶液稳定性研究，其中样品储存在5℃和25℃下。在储存1周和2周后进行测量。结果显示在以下表8中。将柱与式(i)的化合物关联，停留时间为32.36分钟。
[0675]
表8.sdd溶液稳定性数据
[0676][0677][0678]
还对含有25％式(i)的化合物和75％pvp/va64的sdd进行稳定性研究，其中样品储存在5℃(用干燥剂封闭)、25℃(60％rh，用干燥剂封闭)和30℃(65％rh，用干燥剂封闭)下。在储存1个月、2个月、3个月、6个月和12个月后进行测量。在储存12个月后没有观察到纯度的变化。结果显示在以下表9中。将柱与式(i)的化合物关联，停留时间为30.2分钟。
[0679]
表9.sdd稳定性数据
[0680]
[0681][0682]
尽管样品1和样品2在储存约2周后显示出降解，但发现含有25％式(i)的化合物和75％pvp/va 64的sdd(样品4)是化学稳定且物理稳定，并且如下所述进行进一步筛选和表征。
[0683]
25％式(i)/75％pvp/va 64sdd工艺参数筛选制造第一轮
[0684]
在具有100kg/hr干燥气体容量(psd
‑
1)的药物喷雾干燥器上制备25％式(i)/75％pvp/va 64sdd。制造概述显示在以下表10中。
[0685]
表10.工艺参数的制造概述
[0686]
[0687][0688]
基于在第一轮工艺筛选中观察到的73％的产率，进行三次喷雾以研究降低溶液通量和出口温度对产物产率的影响。所有喷雾均以110g/min的降低的流速进行。出口温度在40℃(批次a)、35℃(批次b)和30℃(批次c)下变化。降低出口温度同时保持低的出口丙酮饱和度以增加腔室出口温度与湿sdd t
g
之间的差，从而提高产物产率。在所有制造之间清洁喷雾干燥器腔室和出口管道系统。制造概述显示在表11中。
[0689]
表11.工艺参数的制造概述(1.5kg批料大小)
[0690][0691]
发现用于批次b的条件得到最高的产率。然后在与批次b相同的工艺条件下进行一次另外的喷雾，同时将批料大小从1.5kg增加至3.5kg以评估工艺一致性并且确定产物产率是否会随着时间继续提高。该批次的平均工艺条件显示在表12中。
[0692]
表12.工艺参数(1.5kg和3.5kg批料大小)的制造概述
[0693][0694]
与3.5kg批料(批次b)的80％产率相比，喷雾1.5kg批料大小(批次d)产率84％。
[0695]
25％式(i)/75％pvp/va 64sdd工艺参数筛选表征
[0696]
表征为评估工艺参数所制造的25％式(i)/75％pvp/va 64sdd的粉末性质、性能以及物理和化学性质。测试包括通过malvern的粒径分布，堆积密度和振实密度的测定、微型离心机溶解、调节的差示扫描量热法(mdsc)、粉末x射线衍射(pxrd)，扫描电子显微镜(sem)以及测定和相关物质。结果表明批次之间没有任何显著差异。
[0697]
25％式(i)/75％pvp/va 64sdd的粒径分布(psd)和列表的粉末性质数据显示在表13中。观察到所有25％式(i)/75％pvp/va 64sdd具有非常相似的psd，其中行d
50
约为16μm。观察到所有25％式(i)/75％pvp/va 64sdd具有低堆积密度和振实密度。
[0698]
表13.工艺参数筛选npvp/va
‑
64sdd的粉末性质
[0699][0700]
分析3.5kg批料大小的批次并且与批次a的工艺参数相比。这些批次中的每一个的溶解性能均是类似的。溶解迅速达到c
max
，并且在90分钟内维持高游离药物。这些数据显示
在表14中。
[0701]
表14.批次a(1.5kg批料大小)相对于批次d(3.5kg批料大小)的溶解性能
[0702][0703]
还通过dsc、pxrd和sem评估25％式(i)/75％pvp/va 64sdd。dsc热谱图示出了在84℃处的单一t
g
，表明均匀的分散体。pxrd衍射图示出了在sdd中没有晶体的证据。sem图像示出了膨胀的球体形态，具有一些破碎的颗粒和一些非常小的颗粒。
[0704]
对批次b进行另外的测试，包括在二次干燥(湿sdd)之前评估喷雾溶液和sdd两者的化学/物理稳定性以建立最大的工艺中保持时间。还评估了残余丙酮浓度随对流盘式干燥器中的二次干燥时间的变化，以指定盘式干燥条件，从而确保sdd是干燥的，其丙酮低于international council for harmonization of technical requirements for pharmaceuticals for human use(ich)指南。
[0705]
通过在盘式干燥器中干燥湿sdd并且历时24小时收集样品来评估残余丙酮含量随干燥时间的变化。湿sdd在40℃/15％相对湿度(rh)下干燥，并且观察4小时至干燥低于ich丙酮指南(0.5wt％，5000ppm)。
[0706]
通过制备含有2.5wt％式(i)的化合物、7.5wt％pvp/va 64和90wt％丙酮的代表性溶液来确定喷雾溶液保持时间。最初分析这些溶液的相关物质，然后在5℃和25℃下老化。取等分试样，定期分析相关物质，持续14天。结果显示，在任一种条件下，14天内杂质分布没有变化。
[0707]
在5℃和25℃下储存1周和2周后，分析湿sdd的杂质，并且将其与进入的式(i)的化合物和喷雾干燥后立即进行二次干燥的sdd的杂质分布相比。通过2周的储存，杂质分布类似于初始干燥样品和进入的式(i)的化合物的杂质分布。
[0708]
通过dsc、pxrd和sem表征湿sdd稳定性样品的物理稳定性。dsc热谱图示出在81℃处的单一t
g
，表明均匀的分散体，没有相分离。pxrd衍射图表明，在任一条件下储存后均没有任何晶体的证据。sem图像示出了大部分膨胀的球体的典型形态，具有一些破碎的颗粒。
[0709]
实施例3：含有25％式(i)的化合物和75％pvp/va 64的1000g批料的喷雾干燥的分散体的制备
[0710]
如实施例2中对于1.5kg批料和3.5kg批料所述制备含有25％式(i)的化合物和75％pvp/va 64的1000g批料的喷雾干燥的分散体。简而言之，将丙酮(总混合物的90％(w/w))添加至混合罐中，随后加入250.0g的式(i)的化合物(总混合物的2.5％(w/w))。将混合物在黑暗中在15℃至27℃的温度范围内混合30分钟。在混合时间段结束时，溶液是澄清的并且没有未溶解的固体。然后添加pvp/va 64(750.0g，总混合物的7.5％(w/w))，并且将混合物在黑暗中在15℃至27℃的温度范围内再搅拌30分钟。在混合结束时，溶液是澄清的并且没有未溶解的固体。
[0711]
将溶液泵入干燥腔室中并且雾化。在具有100kg/hr干燥气体容量的药物喷雾干燥
器(psd
‑
1)中制备喷雾干燥的分散体。入口温度设定为75℃(在60℃至90℃变化)。出口温度设定为35℃(在32℃至38℃变化)。进料压力设定为280psig(在230psig至330psig变化)。进料速率设定为110g/min(在90g/min至130g/min变化)。然后将喷雾干燥粉末在对流盘式干燥器中在琥珀色光下在40℃(
±
5℃)和15％相对湿度(
±
10％)下干燥24小时，床深度≤2.5cm。干燥后残留丙酮<0.5wt％(5000ppm)。图5是制造过程的流程图。
[0712]
实施例4：用于临床用途的式(i)的化合物的喷雾干燥的分散体制剂的制备
[0713]
将如上所述制备的含有25％式(i)的化合物和75％pvp/va 64的喷雾干燥的分散体(sdd)配制成用于临床用途的混悬剂或胶囊。
[0714]
混悬剂制备
[0715]
如下制备含有50mg sdd的混悬剂。在天平上配上30ml琥珀色给药瓶。然后将200.0mg sdd(50mga)
±
5％在给药瓶中称重。使用10ml注射器，将5.0ml水(纯化的，usp)添加至给药瓶中，并且对瓶加盖且适度摇动30秒。在使用前将sdd混悬剂储存在2℃至8℃的琥珀色小瓶中，并且在制备的24小时内给药。
[0716]
胶囊制备
[0717]
将0号空的硬明胶胶囊(capsugel,morristown,nj)放置在天平上并且记录重量。然后将200.0mg sdd(50mga)
±
5％在纸或等同物上称重。使用用于0号胶囊的profunnel装置将所有内容物转移至胶囊。将填充的胶囊放置在天平上并且记录重量。从填充后的重量中减去空胶囊的重量，确保胶囊内的sdd的重量为200.0mg sdd
±
5％，或为190.0mg至210.0mg。用胶囊头牢固地封闭胶囊，确保其恰好吻合。在使用前将胶囊储存在2℃至8℃的琥珀色小瓶中，并且在制备的24小时内给药。
[0718]
实施例5：狗相对生物利用度和食物效应研究
[0719]
制备四种喷雾干燥的分散体(sdd)，在0.25％甲基纤维素中配制为悬浮液：(1)25％式(i)的化合物/75％hpmcas
‑
l；(2)10％式(i)的化合物/90％hpmcas
‑
l；(3)25％式(i)的化合物/75％甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(l100)；以及(4)25％式(i)的化合物/75％pvp/va 64。制备临床胶囊制剂作为参考制剂(来自以上表5的参考制剂1)。
[0720]
在6个疗程中向狗(两个同期组，每个同期组6只狗)给药，包括禁食状态疗程和进食状态疗程(高脂肪饮食)，在三向交叉设计中每只狗给予50mg剂量的sdd中的一种或参考制剂。每个疗程之间有一个3天的清除。所有制剂均耐受良好。研究设计显示在以下表15中。
[0721]
表15.研究设计
[0722][0723][0724]
计算从0小时外推至无穷大的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
∞
)、最大血浆浓度(c
max
)、表观终末半衰期(t
1/2
)和达到最大血浆浓度的时间(t
max
)。结果显示在以下表16和图6a和图6b中。
[0725]
表16.药代动力学结果
[0726][0727]
*动物2001和2002被排除在概括统计之外，这是因为其在所有3次进食疗程中呕吐，这导致显著更低的暴露
[0728]
结果显示，制剂之间的t
1/2
和t
max
相似，并且进食状态与禁食状态之间相当。在进食高脂肪餐食的状态下，暴露增加，并且动物间变化性降低。喷雾干燥的分散体制剂的食物效应更显著，特别是峰值暴露(c
max
)。
[0729]
与参考制剂相比，sdd 4(25％式(i)的化合物/75％pvp/va 64)似乎具有更低的动物间变化性，禁食状态下更低的暴露，以及进食状态下略低的c
max
但相对相当的auc。
[0730]
实施例6：评估在健康成年个体中式(i)的化合物的药代动力学、食物对式(i)的化合物的药代动力学的影响和安全性的第1阶段研究
[0731]
本研究旨在评估式(i)的化合物的药代动力学(pk)以及评估进食条件对式(i)的化合物的pk的影响。该研究选择50mg剂量，因为它在完成的第1阶段和第2阶段试验中的测试剂量范围内，并且在那些研究中耐受良好。本研究的目的是：评估在健康成年个体中50mg式(i)的化合物的pk；评估食物对50mg式(i)的化合物的pk的影响；以及评估50mg式(i)的化合物的安全性和耐受性。
[0732]
研究设计
[0733]
在18岁至55岁的16名健康男性和女性成年个体中进行式(i)的化合物的pk和食物对式(i)的化合物的pk的影响的第1阶段、开放标记、随机、2期交叉研究。
[0734]
在提供知情同意书后，在治疗期1的第1天之前最多28天筛选个体参与研究的资
格。合格的个体允许在第1天进入临床单位并且随机分入2个治疗时序中的1个(16名个体[8名男性和8名女性]；参见以下表17)。在每个治疗期的第1天，个体在禁食或进食条件下接受50mg单剂量的式(i)的化合物。在给药之间有21天。
[0735]
表17.治疗时序
[0736]
治疗时序治疗期1治疗期21式(i)
–
禁食式(i)
–
进食2式(i)
–
进食式(i)
–
禁食
[0737]
在第1天登记前需要个体禁食至少4小时。在禁食条件下，个体在给药前需要禁食过夜至少10小时，并且在给药后继续禁食另外4小时。在进食条件下，个体需要禁食过夜至少10小时，然后摄入含有研究药物的液体膳食补充剂(在30分钟内食用液体膳食补充剂)，并且在给药后4小时不食用任何其它食物。在这两个治疗期期间，除了提供用于研究药物给药的水/液体膳食补充剂之外，在给药前1小时直到给药后2小时不允许饮水。香草味的ensure用作液体膳食补充剂。
[0738]
在每个治疗期的第1天，向个体给药50mg式(i)的化合物。在室内停留的36小时期间收集血液样品用于pk分析。个体在给药当天留在单元内，并且在完成所有所需程序之后，在每个治疗期的第2天出院。在每个治疗期的第8天和第15天的早上，个体在门诊基础上返回到临床单元进行pk血液样品收集和安全性评估。在治疗期1的第21天，个体到达现场并且在晚上完成第21天的评估，它们在现场停留过夜并且在第二天开始治疗期2的第1天。在治疗期2的第22天(治疗期2给药后21
±
2天)或在早期终止时进行最后随访研究。
[0739]
在每个治疗期期间，在给药前45分钟内和给药后约30分钟以及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336和504小时收集用于pk分析的血液样品。
[0740]
在整个研究的预定时间进行安全性评估(包括临床安全性实验室测试、生命体征测量、身体检查和心电图(ecg))。在整个研究中监测不良事件(ae)和伴随药物的用途。图7示出了研究设计。
[0741]
测试产品、剂量和施用模式
[0742]
式(i)的化合物以包封的脂质半固体的形式提供，其含有50mg的式(i)的化合物作为游离碱等价物用于口服施用。个体在禁食条件下吞服单个胶囊，其中含有约240ml水。个体在进食条件下与液体膳食补充剂(ensure[237ml容器])一起吞服单个胶囊，其中具有另外多至120ml水。
[0743]
治疗持续时间
[0744]
对于每个成年个体的研究参与持续时间是约10周，包括多至28天的筛选，给药2天间隔21天，以及在治疗期2期间接受最后剂量的研究药物后21天的最后随访研究。
[0745]
评估标准
[0746]
药代动力学
[0747]
计算式(i)的化合物的以下血浆pk参数：
[0748]
·
从0小时至最后可测量浓度的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
tlast
)
[0749]
·
从0小时至24小时的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
24
)
[0750]
·
从0小时外推至无穷大的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
∞
)
[0751]
·
最大血浆浓度(c
max
)
[0752]
·
达到最大血浆浓度的时间(t
max
)
[0753]
·
给药时间与出现可测量的测试物的时间之间的延迟时间(t
lag
)
[0754]
·
表观终末半衰期(t
1/2
)
[0755]
·
表观终末速率常数(λz)
[0756]
·
表观平均停留时间(mrt)
[0757]
·
式(i)的化合物的羟基化代谢物与式(i)的化合物母体药物的摩尔auc比率
[0758]
仅计算式(i)的化合物的以下血浆pk参数：
[0759]
·
口服施用后的表观全身清除率(cl/f)
[0760]
·
口服施用后末期的表观分布体积(vz/f)
[0761]
安全性
[0762]
在整个研究中监测安全性并且包括以下评估：
[0763]
·
不良事件(ae)
[0764]
·
临床实验室测试(血液学、凝血、临床化学和尿分析)
[0765]
·
生命体征测量(包括立位血压和脉搏率)
[0766]
·
体格检查
[0767]
·
12导联心电图(ecg)
[0768]
统计方法
[0769]
使用非区室方法计算药代动力学参数并且使用描述性统计按条件(进食或禁食)概括。计算进食条件下与禁食条件下的式(i)的化合物和式(i)的化合物的羟基化代谢物的auc0‑
∞
、auc0‑
tlast
和c
max
的比率的双侧90％置信区间。
[0770]
用描述性统计对安全数据进行概述。
[0771]
药代动力学
[0772]
药代动力学评估
[0773]
在每个治疗期期间在以下时间收集用于分析式(i)的化合物和式(i)的化合物的羟基化代谢物的pk血浆样品：
[0774]
·
第1天：给药前45分钟内，给药后约30分钟，以及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12和16小时。
[0775]
·
第2天：给药后约24小时和36小时。
[0776]
·
第8天：给药后约168小时。
[0777]
·
第15天：给药后约336小时。
[0778]
·
在给药后约504小时(对于治疗期1，在早晨在治疗期2的第1天的给药前样品之前至少30分钟收集该样品)。
[0779]
·
对早期终止的个体的最终研究访问：1个样品。
[0780]
在预定采样时间的5分钟内收集第1天的血液样品(除了给药前样品)。在预定采样时间的2小时内收集第2天、第8天和第15天的血液样品。治疗期2的504小时血液样品具有
±
2天窗口。从早期终止的个体收集pk样品。记录以小时和分钟计的精确取样时间。
[0781]
生物分析方法
[0782]
通过inventiv health,princeton nj按照良好实验室实践(glp)和相关的标准操
作程序(sop)分析血浆样品中的式(i)的化合物及其羟基化代谢物。
[0783]
式(i)的化合物和式(i)的化合物的羟基化代谢物的浓度在血浆样品中根据验证的方法使用串联质谱以正离子模式定量。在25.0μl乙二胺四乙酸二钾(k2‑
edta)人血浆样品中，分别跨5.00至2500ng/ml以及0.500至250ng/ml的浓度范围，对式(i)的化合物和式(i)的化合物的羟基化代谢物的分析验证该方法。所有分析结果都在可接受的限度内。在本研究中对两种分析物成功地进行了试验样品再分析(isr)。
[0784]
结果
[0785]
药代动力学结果
[0786]
8名男性个体和8名女性个体入选。平均年龄为37.1岁(21岁至55岁)。大多数个体是白人(93.8％)和西班牙人种(81.3％)。筛选的平均体重为160.28lbs(102.0lbs至222.2lbs)并且平均bmi为25.50kg/m2(20.7kg/m2至30.5kg/m2)。随机化在人口统计学和基线特征方面非常平衡。
[0787]
所有16名个体均包括在安全性分析集中。没有个体被排除在安全性分析集之外，并且没有个体的pk数据被排除在分析之外。
[0788]
在禁食和进食条件下，式(i)的化合物的平均血浆浓度相对于时间曲线分别呈现在图8a和图8b中。在禁食和进食条件下口服施用后，式(i)的化合物被缓慢吸收。禁食状态下的平均血浆浓度低于进食状态下的平均血浆浓度。
[0789]
在禁食和进食条件下用式(i)的化合物治疗后的式(i)的化合物的pk参数概述在以下表18中，其中auc0‑
24
＝0小时至24小时的血浆浓度相对于时间曲线下的面积，auc0‑
tlast
＝0小时至最后可测量浓度的auc，auc0–
∞
＝0小时外推至无穷大的auc，cl/f＝口服施用后的表观全身清除率，cv＝变化系数，c
max
＝最大血浆浓度，cv(％)＝变化系数，max＝最大值，min＝最小值，mrt＝表观平均停留时间，pk＝药代动力学，sd＝标准偏差，t
1/2
＝表观终末半衰期，t
lag
＝给药时间与出现可测量的测试物的时间之间的延迟时间，t
max
＝达到最大血浆浓度的时间，vz/f＝口服施用后末期的表观分布体积。
[0790]
t
max
、t
lag
、t
1/2
、mrt和vz/f的pk数据被四舍五入为2个有效数字，并且所有其它参数(auc0‑
24
,auc0‑
tlast
、auc0‑
∞
、c
max
和cl/f)被四舍五入为3个有效数字。如果右边的数字≥5，则最后的有效数字被向上舍入，并且如果右边的数字≤4，则最后的有效数字被向下舍入。
[0791]
表18.式(i)pk参数的概述(安全性分析集)
[0792]
[0793][0794]
如以上表18所示，与禁食条件相比，在进食条件下施用50mg式(i)的化合物产生更高的式(i)的化合物的平均c
max
(高约2倍；1550ng/ml相对于731ng/ml)，更长的t
1/2
(42小时相对于33小时)，略微更短的中值t
max
(5.0小时相对于6.0小时)，以及更高的平均auc0‑
∞
(高约2倍；17800ng
×
hr/ml相对于9440ng
×
hr/ml)。进食条件与禁食条件的式(i)的化合物的c
max
和auc0‑
tlast
的几何平均值比率分别为218.6％和215.2％，这表明当与食物一起施用时，式(i)的化合物的吸收大约2倍。c
max
(分别为187.4％和255.1％)和auc0‑
tlast
(分别为182.9％和253.1％)的90％置信区间(ci)上限和下限在80.00％至125.00％的“无效果”范围之外，表明对式(i)的化合物暴露存在食物效应。
[0795]
t
lag
和t
max
值的频率分布分别呈现在表19和表20中。式(i)的化合物auc0‑
tlast
、
auc0‑
∞
和c
max
的细面(spaghetti)图分别显示在图9a、图9b和图9c中。
[0796]
表19.经治疗的血浆式(i)t
lag
值的频率分布(安全性分析集)
[0797][0798]
表20.经治疗的血浆式(i)t
max
值的频率分布(安全性分析集)
[0799][0800]
在禁食和进食条件下口服施用后，式(i)的化合物被缓慢吸收。在禁食条件下，式(i)的化合物的c
max
平均值比进食条件下的c
max
低约53％(731ng/ml相对于1550ng/ml)。由于延长的消除期，因此不能确定一些式(i)的化合物的浓度
‑
时间曲线的t
1/2
值和auc0‑
∞
值。对于可以测定auc0‑
∞
的那些个体，在禁食条件下的平均auc0‑
∞
比在进食条件下的平均auc0‑
∞
低约47％(9440ng
×
hr/ml相对于17800ng
×
hr/ml)。在禁食条件下的平均auc0‑
tlast
比进食条件下的平均auc0‑
tlast
低约50％。对于可以测定t
1/2
的那些个体，在禁食条件下的中值t
max
比在进食条件下的中值t
max
稍长，并且中值t
1/2
在禁食条件下比在进食条件下更短(33小时相对于42小时)。与禁食状态相比，进食状态下式(i)的化合物的pk(几何cv％)的auc、c
max
、t
1/2
和mrt的变化性较低。
[0801]
在进食条件与禁食条件用式(i)的化合物治疗后，式(i)的化合物的auc0‑
tlast
和c
max
的几何平均值比率和相关90％ci提供在以下表21中，其中auc0–
tlast
＝0小时至最后可测量浓度的auc，c
max
＝最大血浆浓度，并且pk＝药代动力学。
[0802]
表21.在进食条件与禁食条件下pk暴露参数的式(i)几何平均值比率(安全性分析集)
[0803][0804]
a
几何最小二乘均数的比率基于使用对数变换(底为10)数据的混合模型
[0805]
b
几何平均值比率的90％置信区间基于使用对数变换(底为10)数据的最小二乘均数。
[0806]
对于进食与禁食条件，式(i)的化合物的c
max
和auc0‑
tlast
的几何平均值比率分别为218.6％和215.2％，这表明当与食物一起施用时，式(i)的化合物的吸收大约2倍。c
max
(187.4％和255.1％)和auc0‑
tlast
(182.9％和253.1％)的90％置信区间(ci)上限和下限在80.00％至125.00％的“无效果”范围之外，这表明对式(i)的化合物暴露存在食物效应。由于缺少auc0–
∞
值，不使用auc0–
∞
值评估对总体暴露的食物效应。
[0807]
结论
[0808]
与禁食条件相比，在进食条件下施用50mg式(i)的化合物产生更高的式(i)的化合物的平均c
max
(高约2倍；1550ng/ml相对于731ng/ml)，更长的t
1/2
(42小时相对于33小时)，略微更短的中值t
max
(5.0小时相对于6.0小时)，以及更高的平均auc0‑
∞
(高约2倍；17800ng
×
hr/ml相对于9440ng
×
hr/ml)。对于进食与禁食条件，式(i)的化合物的c
max
和auc0‑
tlast
的几何平均值比率分别为218.6％和215.2％，这表明当与食物一起施用时，式(i)的化合物的吸收大约2倍。c
max
(187.4％和255.1％)和auc0‑
tlast
(182.9％和253.1％)的90％置信区间(ci)上限和下限在80.00％至125.00％的“无效果”范围之外，这表明对式(i)的化合物暴露存在食物效应。式(i)的化合物的羟基化代谢物观察到类似的结果。总而言之，这些结果表明，当在禁食或进食条件下施用时，50mg式(i)的化合物在健康个体中耐受良好，并且当将式(i)的化合物与食物一起服用时，总auc和c
max
增加。
[0809]
实施例7：评估在健康成年个体中式(i)的化合物的制剂的相对生物利用度、食物对式(i)的化合物的制剂的药代动力学的影响和安全性的第1阶段研究
[0810]
设计了第1阶段研究，以比较50mg剂量的式(i)的化合物的不同制剂的相对生物利用度以及评估禁食和进食条件对式(i)的化合物的药代动力学(pk)的影响。选择50mg剂量用于该研究，因为它在完成的第1阶段和第2阶段试验中处于测试剂量范围内，并且在那些研究中耐受良好。本研究的目的是：评估50mg式(i)的化合物制剂在健康成年个体中的pk并且比较其相对生物利用度；评估食物对50mg式(i)的化合物的制剂的pk的影响；并且评估50mg式(i)的化合物制剂的安全性和耐受性。
[0811]
研究设计
[0812]
在健康成年个体中进行50mg式(i)的化合物的相对生物利用度和食物对50mg式(i)的化合物的pk的影响的第1阶段、开放标记、随机、三期交叉研究。在治疗期1和治疗期2期间，个体将在进食条件下接受作为包封的脂质半固体(参考制剂)施用的50mg单剂量的式
(i)的化合物，以及2种不同的喷雾干燥的分散体(sdd)测试制剂(混悬剂或胶囊)中的一种，并且在治疗期期间，三名个体将在禁食条件下接受相同的sdd测试制剂。
[0813]
总共36名健康成年个体将随机分到4个治疗时序中的1个(每个时序9名个体；每个时序的男性和女性分布大致相等；参见以下表22)中。每次给药之间将有21天。
[0814]
表22.治疗时序
[0815]
治疗时序治疗期1(进食)治疗期2(进食)治疗期3(禁食)1参考sdd混悬剂sdd混悬剂2sdd混悬剂参考sdd混悬剂3参考sdd胶囊sdd胶囊4sdd胶囊参考sdd胶囊
[0816]
在提供知情同意书之后，将筛选个体参与研究的资格。筛选将在治疗期1的第1天之前最多第28天开始。合格的个体将允许在第1天进入临床单元，并且在治疗期1的第1天随机分入4个治疗时序中的1个。在治疗期1和治疗期2期间，个体将禁食过夜至少10小时，然后与研究药物一起摄取液体膳食补充剂(香草味的ensure237ml容器)，并且在给药后4小时不食用任何其它食物。在治疗期3期间，个体将在给药前禁食过夜至少10小时，并且在给药后继续禁食另外4小时。在所有治疗期期间，除了提供用于研究药物给药的水/液体膳食补充剂之外，在给药前1小时直到给药后2小时不允许饮水。
[0817]
在每个治疗期的第1天，将向个体给药50mg式(i)的化合物，并收集血液样品用于pk分析。在治疗期3的第1天研究药物摄入后，个体将完成味觉满意度问卷(仅对于在禁食条件下接受sdd混悬剂的个体)。个体在给药当天留在单元内，并且在完成所有所需程序(包括收集36小时pk样品)之后，在每个治疗期的第2天出院。在每个治疗期的第8天和第15天的早上，个体在门诊基础上返回到临床单元进行pk血液样品收集和安全性评估。在治疗期1和治疗期2的第21天，个体将到达现场并完成第21天的评估，并且它们将在现场停留过夜并且在第二天开始治疗期2或治疗期3的第1天。在治疗期3的第22天(治疗期3给药后21
±
2天)或在早期终止时进行最后随访研究。
[0818]
用于pk分析和安全性评估的血液样品将在整个研究中的预定时间收集/进行。研究设计示意图显示在图10中。
[0819]
治疗持续时间
[0820]
对于每个成年个体的研究参与持续时间是约13周，包括多至28天的筛选，3次给药，每次间隔21天，以及在治疗期3期间接受最后剂量的研究药物后21天的最后随访研究。
[0821]
测试产品、剂量和施用模式
[0822]
式(i)的化合物将以用于口服施用的两种不同的测试制剂提供：用于配制成混悬剂(20ml)的瓶装粉末和粉末填充的胶囊。式(i)的化合物测试制剂将含有50mg游离碱当量的式(i)的化合物。在治疗期1或治疗期2期间，个体必须与液体膳食补充剂(ensure[237ml容器])一起吞服研究药物，其中具有另外的100ml水(sdd胶囊制剂)或另外的80ml水(sdd混悬剂制剂)。在治疗期3期间，个体必须吞服研究药物，其中具有330ml水(sdd胶囊制剂)或310ml水(sdd混悬剂制剂)。
[0823]
参考治疗、剂量和施用模式
[0824]
式(i)的化合物参考制剂(包封的脂质半固体制剂)将作为口服施用的胶囊提供。式(i)的化合物参考胶囊将含有50mg游离碱当量的式(i)的化合物。在治疗期1或治疗期2期间，个体必须与液体膳食补充剂(ensure plus[237ml容器])一起吞服单个胶囊，其中具有另外的100ml水。
[0825]
评估标准
[0826]
药代动力学
[0827]
用于评估式(i)的化合物和代谢物的血浆浓度的血液样品将在给药前45分钟内和给药后约30分钟以及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336和504小时收集。
[0828]
计算式(i)的化合物和代谢物的以下血浆pk参数：
[0829]
·
从0小时至最后可测量浓度的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
tlast
)
[0830]
·
从0小时外推至无穷大的血浆浓度曲线下的面积(auc0‑
∞
)
[0831]
·
最大血浆浓度(c
max
)
[0832]
·
达到最大血浆浓度的时间(t
max
)
[0833]
·
给药时间与出现可测量的测试物的时间之间的延迟时间(t
lag
)
[0834]
·
表观终末半衰期(t
1/2
)
[0835]
·
表观终末速率常数(λz)
[0836]
·
表观平均停留时间(mrt)
[0837]
·
初级代谢物与式(i)的化合物母体药物的摩尔auc比率
[0838]
仅计算式(i)的化合物的以下血浆pk参数：
[0839]
·
口服施用后的表观全身清除率(cl/f)
[0840]
·
口服施用后末期的表观分布体积(vz/f)
[0841]
其他评估
[0842]
将进行味觉满意度问卷。
[0843]
安全性评估
[0844]
在整个研究中监测安全性并且包括以下评估：
[0845]
·
ae
[0846]
·
临床实验室测试(血液学、凝血、临床化学和尿分析)
[0847]
·
生命体征测量(包括立位血压和脉搏率)
[0848]
·
体格检查
[0849]
·
12导联心电图(ecg)
[0850]
统计方法
[0851]
将使用非区室方法计算药代动力学参数并且使用描述性统计按制剂进行概述。在进食条件下计算每种测试制剂(sdd混悬剂和sdd胶囊)与参考制剂的式(i)的化合物和代谢物的auc0‑
∞
、auc0‑
tlast
和c
max
的比率的双侧90％置信区间。在禁食条件与进食条件下，计算每种测试制剂的式(i)的化合物和代谢物的auc0‑
∞
、auc0‑
tlast
和c
max
的比率的双侧90％置信区间。
[0852]
用描述性统计对安全性和味觉满意度问卷数据进行概述。
[0853]
结果
[0854]
药代动力学结果
[0855]
药代动力学结果显示在以下表23至表26中。
[0856]
表23：血浆药代动力学参数的概述(安全性分析集
–
sdd混悬剂组)
[0857]
[0858][0859]
表24：按制剂和进食与禁食获得的药物动力学暴露参数的几何平均值比率(安全性分析集
‑
sdd混悬剂组)
[0860][0861]
表25：血浆药代动力学参数的概述(安全性分析集
–
sdd胶囊组)
[0862]
[0863][0864]
[0865]
表26：按制剂以及进食与禁食获得的药物动力学暴露参数的几何平均值比率(安全性分析集
‑
sdd混悬剂组)
[0866][0867]
实施例8：式(i)的化合物在患有先天性肾上腺皮质增生症的成年个体中的第2阶段研究
[0868]
设计了用于评估式(i)的化合物在患有典型先天性肾上腺皮质增生症(cah)的成年个体中的安全性、耐受性、药代动力学(pk)和药效学(pd)的第2阶段研究。本研究的目的是：评估两种递增剂量的式(i)的化合物在患有cah的成年个体中的安全性和耐受性；评估重复剂量的式(i)的化合物对患有cah的成年个体的pd生物标志物的内源性水平的影响；以及评估在每晚施用重复剂量的式(i)的化合物之后的血浆暴露。
[0869]
选择用于该研究较低剂量强度，即50mg式(i)的化合物在健康志愿者的单次和重复剂量安全性和pk研究中耐受良好。在健康志愿者的单剂量和重复剂量第1阶段研究中，并且重要的是，在8周的双盲治疗期期间，在患有严重抑郁障碍的接受式(i)的化合物的非老年女性和男性个体的大的第2阶段研究中，高达100mg的剂量也是良好耐受的。此外，使用预测的c
max
和auc，用所选择的式(i)的化合物剂量的预期稳态暴露在迄今为止进行的非临床毒理学研究所限定的可接受的安全界限内。
[0870]
研究设计
[0871]
在约30名成年女性和男性个体(18岁至50岁)中设计了用于评估式(i)的化合物的安全性、耐受性、pk和pd的第2阶段开放标记、多剂量、剂量递增研究，所述个体具有典型21
‑
羟化酶缺乏cah的记录在案的医学诊断。该研究将包括用四种式(i)的化合物剂量同期组的时序同期组设计：50mg和100mg，每种剂量连续施用14天：
[0872]
·
同期组1：50mg式(i)的化合物在约22:00点与一瓶香草味的ensure(～
237ml)一起，每日一次。
[0873]
·
同期组2：100mg式(i)的化合物在约22:00点与一瓶香草味的ensure(～237ml)一起，每日一次。
[0874]
·
同期组3：100mg式(i)的化合物在约19:00点与晚餐一起，每日一次。
[0875]
·
同期组4：100mg式(i)的化合物在约07:00点与早餐一起并且在约19:00点与晚餐一起，每日两次。
[0876]
在从同期组1前进至同期组2之前，将有约2周的时间来评估安全性和耐受性数据。先前在同期组1或同期组2中完成当前研究的个体可以重新参加同期组3或同期组4(除了新个体之外)。以下表27描述了剂量同期组、剂量和每个同期组的个体数量。
[0877]
表27.剂量同期组、剂量和个体数量
[0878][0879][0880]
在最多3周(第
‑
28天至第
‑
8天)，筛选个体参与研究的资格。自本研究中上次访问以来，重新录取并且具有cah的稳定的用药方案的个体不必经历筛选；重新录取并且改变cah的用药方案的那些个体必须进行第二次筛选访问。在筛选期间，个体将在07:00点与10:00点之间的早晨(在氢化可的松的第一天早晨剂量之前)提供单个血液样品以确定其用于研究项目的17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)水平。
[0881]
具有≥1,000ng/dl的筛选17
‑
ohp水平的合格个体将准许进入研究中心1夜并且在第
‑
7天的晚上开始的24小时期间内收集基线系列pd样品。基线系列pd样品将在约21:45点、23:00点、24:00点、01:00点、02:00点、04:00点、06:00点、08:00点、10:00点、12:00点、14:00点、16:00点和22:00点收集。在第
‑
6天收集10:00点pd样品后，将施用个体的常规早晨剂量的甾体治疗。在收集最后的pd样品后的第
‑
6天，个体将出院。
[0882]
在第1天和第14天(给药的第一天和最后一天)，每个剂量同期组内的个体将被准许进入研究中心。个体将在第1天收集血液样品用于cyp21a2基因分型。基线安全性评估将在第一剂量的研究药物之前的第1天收集。研究药物(50mg或100mg式(i)的化合物)将在约22:00点对同期组1和同期组2施用，并且在约18:45点、20:00点、21:00点、22:00点、23:00点、24:00点、01:00点、02:00点、04:00点、06:00点、08:00点、10:00点、12:00点、14:00点、18:00点、19:00点和22:00点对同期组3和同期组4施用。在第
‑
6天收集10:00点pd样品后，将施用个体的常规早晨剂量的甾体治疗。在收集最后的pd样品后的第
‑
6天，个体将出院。
[0883]
在第1天和第14天(给药的第一天和最后一天)，同期组1和同期组2的个体将被准许进入研究中心。个体将在第1天收集血液样品用于p450(cyp)21a2基因分型。基线安全性评估将在第一剂量的研究药物之前的第1天收集。研究药物(50mg或100mg式(i)的化合物)将在约22:00点施用。在第2天收集12小时给药后pk/pd样品(在约10:00点)后和在第15天收
集16小时给药后pk/pd样品(在约14:00点)后，施用个体的常规早晨剂量的同期甾体类治疗。在这些天的所有与研究相关的程序完成后的第2天和第15天的晚上，个体将从研究中心出院。在第2天出院之前，将在研究中心在约22:00点施用研究药物。然后在第3天至第13天的约22:00点，将在家每晚自施用研究药物。个体将在第3天至第14天的约10:00点服用其常规早晨剂量的同期甾体类治疗。在治疗期期间的第7天，将在研究中心的门诊环境中进行pk、pd和安全性评估。
[0884]
同期组3和同期组4的个体将在第1天收集血液样品用于cyp21a2基因分型(仅对于同期组1或同期组2先前未录取的个体)。基线安全性评估将在第一剂量的研究药物之前的第1天收集。对于同期组3，研究药物(100mg式(i)的化合物)将在家在第1天至第13天在约19:00点与每名个体的晚餐一起施用。对于同期组4，研究药物(100mg式(i)的化合物)将在家在第2天至第14天在约07:00点与每名个体的早餐一起施用，并且在第1天至第13天在约19:00点与每名个体的晚餐一起施用。对于两个同期组，第14天晚间剂量将在研究场所施用。个体将在第1天至第14天的约10:00点服用其常规早晨剂量的同期甾体类治疗。在治疗期期间的第7天，将在研究中心的门诊环境中进行pk、pd和安全性评估。个体将在第14天(给药的最后一天)允许进入研究中心。在第14天，个体将在研究中心在约19:00点与标准(中等脂肪/中等热量)晚餐一起接受研究药物。在第15天在约14:00点收集pk/pd样品后，将施用个体的常规早晨剂量的同期甾体类治疗。在完成所有与研究相关的程序之后的第15天的晚上，个体将从研究中心出院。
[0885]
对于所有同期组，在第21、28和35天的随访将由合格的家庭保健提供者(基于个体的偏好)在研究中心或个体的家中进行。在最后剂量的研究药物后约5周(第49天或早期终止)，在研究场所进行最终的研究访问。对于第7天，将存在
‑
8小时的访问窗口，对于第21、28和35天，将存在
‑
8小时/ 3天的访问窗口，对于最后研究访问，将存在 7天的访问窗口。在整个研究的预定时间评估安全性、耐受性、pk和pd。研究设计示意图显示在图11中。
[0886]
剂量递增程序
[0887]
同期组1将由约8至10名个体组成，所述个体将在约22:00点接受50mg日剂量的式(i)的化合物持续14天(个体将在第1天、第2天和第14天在现场接受研究药物，并且在第3天至第13天在家自施用研究药物)。在第15天完成对同期组1中所有个体的评估之后，医学监测器将检查累积的安全性和耐受性结果，以确保在进行100mg剂量(同期组2和同期组3)时没有安全性问题，并确定是否已经达到最大耐受剂量(mtd)。如果达到mtd，则不发生剂量递增。在同期组1与同期组2之间将有约2周，以适应这种安全检查。在进行每日两次100mg剂量(同期组4)之前，将使用类似的程序。
[0888]
如果医学监测器确定进行100mg式(i)的化合物是安全的，则同期组2的个体将每天施用100mg式(i)的化合物，持续14天。同期组3和同期组4的给药可以与同期组2同时开始。
[0889]
在任何同期组的14天给药期期间，如果一名或多名个体经历严重或危急的不良事件(ae)，或如果ae的类型、频率或严重性变得不可接受，则可以推迟或暂停给药。如果给药被推迟，则医学监测器将在允许任何其它个体接受研究药物之前检查所有可用的安全性、耐受性和pk数据。
[0890]
研究群体
[0891]
将录取约30名符合所有方案资格标准的成年女性和男性个体(18岁至50岁)，其具有典型21
‑
羟化酶缺乏cah的记录在案的医学诊断。先前在同期组1或同期组2中完成当前研究的个体可以重新参加同期组3或同期组4(除了新个体之外)。
[0892]
治疗持续时间
[0893]
对于每名个体的预期研究参与持续时间是约11周，包括多至约3周的筛选，24小时pd基线期(在第一天给药之前约7天)，14天的给药，以及约5周的随访期。对于重新录取的个体，研究的总持续时间将是另外的8周至11周。
[0894]
测试产品、剂量和施用模式
[0895]
式(i)的化合物将作为含有50mg式(i)的化合物游离碱的胶囊提供，用于口服施用(参见，例如，如实施例9中所述的参考制剂1)。式(i)的化合物的剂量为50mg和100mg，以口服胶囊形式施用。同期组1和同期组2的每剂研究药物将与一瓶香草味的ensure (～237ml)一起施用。同期组3的每剂研究药物将在约19:00点与每名个体的晚餐一起施用。同期组4的每剂研究药物将在约19:00点与每名个体的早餐一起施用(即，200mg的总日剂量)。
[0896]
评估标准
[0897]
同期组1和同期组2
[0898]
将在第
‑
7天至第
‑
6天在约21:45、23:00、24:00、01:00、02:00、04:00、06:00、08:00、10:00、12:00、14:00、16:00和22:00点收集用于评估24小时pd基线的血液样品。在第1天至第2天以及第14天至第15天在给药前15分钟和给药后1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、20和24小时；第7天(给药后约24小时)；第21、28和35天(在给药后约168、336和504小时)；以及在最后的研究访问(第49天或早期终止)收集用于评估式(i)的化合物的pk和pd参数的血液样品。
[0899]
同期组3和同期组4
[0900]
将在第
‑
7天至第
‑
6天在约18:45、20:00、21:00、22:00、23:00、24:00、01:00、02:00、04:00、06:00、08:00、10:00、12:00、14:00、18:00、19:00和22:00点收集用于评估24小时pd基线的血液样品。将在第14天至第15天在以下时间(对于同期组4，除非另外说明，否则所有时间都与晚间给药相关)收集用于评估式(i)的化合物的pk和pd参数的血液样品：给药前15分钟和给药后1、2、3、4、5、6、7、9、11、13、15、17、19、23、24和27小时；第7天(对于同期组3给药后24小时，或者对于同期组4在早晨给药后12小时但在晚间给药前)；第21、28和35天(在给药后约168、336和504小时)；以及在最后的研究访问(第49天或早期终止)。
[0901]
药代动力学
[0902]
计算式(i)的化合物和代谢物的以下血浆pk参数：
[0903]
·
从0小时至最后可测量浓度的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
tlast
)
[0904]
·
从0小时至24小时的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0–
24
)
[0905]
·
最大血浆浓度(c
max
)
[0906]
·
达到最大血浆浓度的时间(t
max
)
[0907]
·
给药时间与出现可测量的测试物的时间之间的延迟时间(t
lag
)
[0908]
·
终末半衰期(t
1/2
)
[0909]
·
表观终末速率常数(λz)
[0910]
·
表观平均停留时间(mrt)
[0911]
仅用于第14天的其它pk参数：
[0912]
·
稳态下的平均血浆浓度(c
avg
)
[0913]
·
稳态下的百分比波动(％波动)
[0914]
·
稳态下的累积指数
[0915]
·
口服施用(cl/f)(仅式(i)的化合物)后的表观全身清除率
[0916]
药效学
[0917]
初级：来自06:00、08:00和10:00点样品(来自同期组1和同期组2的8小时、10小时和12小时给药后样品和来自同期组3和同期组4的11小时、13小时和15小时给药后样品)的早晨17
‑
ohp(血清；ng/dl)。
[0918]
次级：在所有其它时间的17
‑
ohp、雄烯二酮(血清；ng/dl)、睾酮(血清；ng/dl)、皮质醇(血清；μg/dl)和促肾上腺皮质激素(血浆acth：pg/ml)。
[0919]
安全性
[0920]
在整个研究中监测安全性和耐受性并且包括以下评估：
[0921]
·
不良事件(ae)
[0922]
·
临床实验室试验
‑
临床化学(包括肌酸激酶、肌红蛋白、总胆红素和结合胆红素)、血液学、凝血(凝血酶原时间、aptt、d
‑
二聚体、纤维蛋白原)和尿分析(包括定量肌红蛋白、管型和晶体)
[0923]
·
生命体征
[0924]
·
体格检查(包括肌肉骨骼检查)
[0925]
·
12导联心电图(ecg)
[0926]
·
哥伦比亚自杀严重等级量表(c
‑
ssrs)
[0927]
·
简明精神病等级量表(bprs)
[0928]
统计方法
[0929]
使用描述性统计，在每个剂量同期组(50m和100mg式(i)的化合物)中概述安全性、pk和pd变量。pd测量的概述将包括观察到的值和与给药前的变化。
[0930]
结果
[0931]
药代动力学结果
[0932]
在该研究中录取8名个体(4名女性和4名男性)并且完成同期组1。研究参与者的年龄、性别和bmi信息显示在以下表28中。
[0933]
表28.同期组1个体
[0934]
个体id年龄(岁)性别(男性/女性)bmi(kg/m2)00137女性24.900225女性32.000349男性37.200436男性25.000527女性25.500619男性21.700725男性27.500831女性34.4
[0935]
个体在约22:00点(约10p.m.或就寝时间)接受50mg日剂量的式(i)的化合物，持续14天。同期组1的所有8名个体的acth(图12a)和17
‑
ohp(图12b)的算术平均值在治疗前基线、第1天和第14天的每个时间点绘制曲线。第1天和第14天的acth和17
‑
ohp浓度曲线均显示从基线平均曲线的明显降低。同期组1的式(i)的化合物的pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的平均值显示在以下表29中。这些pk参数与来自健康志愿者的第1阶段研究的观察一致。
[0936]
表29.同期组1的pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的平均值
[0937][0938]
在给药的第1天，同期组1和同期组2的式(i)的化合物的pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的平均值的额外测量显示在以下表30中。
[0939]
表30.给药第1天的pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的平均值
[0940][0941]
*中值
[0942]
在给药的第14天，同期组1、同期组2和同期组3的式(i)的化合物的pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的平均值的额外测量显示在以下表31中。
[0943]
表31.给药第14天pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的平均值
[0944]
[0945][0946]
*中值
[0947]
同期组1的所有8名个体的雄烯二酮(图13a)和睾酮(图13b)的算术平均值在治疗前基线、第1天和第14天的每个时间点绘制曲线。第1天和第14天的雄烯二酮浓度曲线显示出从基线平均曲线的明显降低。
[0948]
当专注于6:00a.m.至10:00a.m.的临界上午窗口期(给药后8小时、10小时和12小时的时间点)时，在第1天和第14天的3个时间点中的每一个时间点，acth的水平显示出从基线的显著降低(图14a)。所有三个时间点的算术平均值显示在第1天和第14天从基线降低>＝50％(图14b)。
[0949]
当专注于6:00a.m.至10:00a.m.的临界上午窗口期(给药后8小时、10小时和12小时的时间点)时，在第1天和第14天的3个时间点中的每一个时间点，17
‑
ohp的水平显示出从基线的显著降低(图15a)。所有三个时间点的算术平均值显示出在第1天和第14天从基线降低>＝40％(图15b)。
[0950]
当专注于6:00a.m.至10:00a.m.的临界上午窗口期(给药后8小时、10小时和12小时的时间点)时，在第1天和第14天的3个时间点中的每一个时间点，雄烯二酮的水平显示出从基线的显著降低(图16a)。所有三个时间点的算术平均值显示出在第1天和第14天从基线减少>＝30％(图16b)。
[0951]
同期组1中的17
‑
ohp和雄烯二酮的减少的概述显示在表32中。此外，通过对个体id号001、002和006的三名个体进行治疗，三名个体的雄烯二酮水平正常化。
[0952]
表32.同期组1在早晨窗口(6a.m.至10a.m.)的每个时间点17
‑
ohp和雄烯二酮的减少的概述。
[0953][0954]
表33.同期组1在第1天和第14天对每名个体的pk参数t
max
、c
max
和auc
24
的概述
[0955][0956]
在每日一次式(i)的化合物施用14天后，同期组1至同期组3中的大多数参与者显示出肾上腺雄激素和前体的血清浓度降低。同期组1的与基线的平均值变化(
±
标准偏差)如下：17
‑
ohp，
‑
2341.0
±
1535.0ng/dl；雄烯二酮，
‑
98.4
±
98.7ng/dl；以及acth，
‑
157.0
±
194.9pg/ml。同期组2的平均值降低(17
‑
ohp,
‑
4406.0
±
5516.1；雄烯二酮，
‑
362.8
±
354.0；acth,
‑
180.9
±
155.2)以及同期组3的平均值降低(17
‑
ohp，
‑
4760.1
±
4018.2；雄烯二酮，
‑
210.9
±
188.6；acth，
‑
358.9
±
177.6)更大，表明可能的剂量反应。图17a至图17c、图18a至图18c和图19a至图19c分别描述了来自同期组1、同期组2和同期组3的结果。
[0957]
概述
[0958]
来自进行的第ii期开放标记研究的结果表明，在用式(i)的化合物治疗14天的同期组1中，超过50％cah患者的17
‑
羟孕酮(17
‑
ohp)和促肾上腺皮质激素(acth)水平从基线降低至少50％(即，在至少一个早晨窗口时间点期间，同期组1的8名患者中的6名的17
‑
ohp从基线水平降低≥50％，参见例如表32)。在包括雄烯二酮的其它生物标志物中也观察到有意义的降低(即，在至少一个早晨窗口时间点期间，这些患者中的4名的雄烯二酮也从基线水平降低≥50％，参见例如表32)。与同期组1相比，用两倍剂量的式(i)的化合物治疗的同期组2和同期组3中的生物标志物的降低更大，表明可能的剂量反应。此外，式(i)的化合物耐受良好，报道了相对少量的轻微不良事件(ae)(例如，头痛、排卵疼痛、疲劳、局部感染(脚趾)、头晕、恶心、uri、挫伤，最常见的是头痛)。从常规实验室、生命体征或心电图中没有发现临床上显著的发现。
[0959]
实施例9：式(i)的化合物的参考制剂1
[0960]
表34a和表34b示出了在以上实施例6和实施例8中描述的用于临床研究的式(i)的
化合物的参考制剂1。示例性制造工艺显示在图20中。另一个示例性制造工艺显示在图21中。
[0961]
表34a：
[0962][0963][0964]
表34b：
[0965][0966]
实施例10：评估ensure plus、安全布丁、牛奶和高脂肪餐食对参考胶囊的影响的研究
[0967]
研究设计
[0968]
在健康成年个体中进行第1阶段、开放标记、随机、四期交叉研究，以评估具有不同水平的脂肪和热量含量的食物对式(i)的化合物的pk、安全性和耐受性的影响。
[0969]
将总共16名健康成年个体(8名男性和8名女性)随机分到4个治疗时序中的1个(每个时序4名个体[每个时序2名男性和2名女性]；参见以下表35)。根据随机方案，在每个治疗期期间，个体将接受与适当的餐食一起施用的单剂量的100mg式(i)的化合物。在每次给药之间有至少21天的清除期。
[0970]
表35：
[0971]
治疗时序治疗期1治疗期2治疗期3治疗期41参考餐食测试餐食1测试餐食2测试餐食32测试餐食1测试餐食3参考餐食测试餐食2
3测试餐食2参考餐食测试餐食3测试餐食14测试餐食3测试餐食2测试餐食1参考餐食
[0972]
参考餐食：香草味的ensure测试餐食1：低脂肪、低热量含量餐食1；测试餐食2：低脂肪、低热含量餐食2
[0973]
测试餐食3：标准高脂肪、高热量含量的餐食
[0974]
在提供知情同意书之后，将筛选个体参与研究的资格。筛选将在治疗期1的第1天之前至多28天开始。合格的个体将在第
‑
1天被准许进入临床单元，并且在治疗期1的第1天被随机分入4个治疗时序中的1个中。在每个治疗期期间，根据随机方案，个体将禁食过夜至少10小时直到开始指定餐食，并且在约08:00点摄取研究药物。个体必须在指定的时间段内吃完全部餐食，并且在给药后4小时不应进食任何其它食物。对于所有的治疗期，除了与研究药物给药和计划餐食一起提供的水之外，给药前1小时直到给药后2小时不允许饮水。
[0975]
在每个治疗期的第1天，向个体给药100mg式(i)的化合物。在室内停留期间在36小时的时期内收集血液样品用于pk分析。在每个治疗期期间，个体将在给药当天保持在临床单元中，并且将在完成所有需要的程序后的第2天出院。在每个治疗期的第8天和第15天的早上，个体将返回门诊就诊进行pk血样收集和安全性评估。在治疗期1至治疗期3的第21天，个体应到达现场并完成第21天的评估，并且它们应在现场停留过夜并且在第二天开始后续治疗期的第1天。在治疗期4的第22天(治疗期4给药后21
±
2天)或在早期终止时进行最后随访研究。
[0976]
pk的血液样品将在整个研究中的预定时间收集/进行。
[0977]
研究群体
[0978]
将录取16名符合所有方案资格标准的18岁至55岁(包括18和55岁在内)的健康成年个体(8名男性和8名女性)。
[0979]
治疗持续时间
[0980]
对于每名成年个体的预期研究参与持续时间是约16周，包括多至28天的筛选，4天的给药和在连续给药之间的至少21天，以及在治疗期4期间接受最后剂量的研究药物后的21天(
±
2天)最后随访研究。
[0981]
测试产品、剂量和施用模式
[0982]
式(i)的化合物将作为用于口服施用的胶囊(胶囊的脂质半固体制剂，例如实施例9)提供。式(i)的化合物胶囊将含有50mg游离碱当量的式(i)的化合物。在每个治疗期期间，个体将接受两个50mg的研究药物胶囊(100mg)以及如随机方案所限定的餐食和水。食物、水和研究药物施用如下：
[0983]
参考餐食：在开始液体膳食补充剂(即，ensure[237ml容器])和另外120ml用于研究药物给药的水之后，将施用两个研究药物胶囊。
[0984]
测试餐食1：在开始低脂肪、低热量餐食1后约5分钟，与用于研究药物给药的120ml水一起施用两个研究药物胶囊。
[0985]
测试餐食2：在开始低脂肪、低热量餐食2后约5分钟，与用于研究药物给药的120ml水一起施用两个研究药物胶囊，。
[0986]
测试餐食3：在开始高脂肪、高热量餐食3后约30分钟，与用于研究药物给药的120ml水一起施用两个研究药物胶囊。
[0987]
评估标准
[0988]
药代动力学
[0989]
用于评估式(i)的化合物和代谢物的血浆浓度的血液样品将在给药前45分钟内和给药后约30分钟以及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336和504小时收集。
[0990]
将计算式(i)的化合物和代谢物的以下血浆pk参数：
[0991]
·
从0小时至最后可测量浓度的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
tlast
)
[0992]
·
从0小时外推至无穷大的血浆浓度相对于时间曲线下的面积(auc0‑
∞
)
[0993]
·
最大血浆浓度(c
max
)
[0994]
·
达到最大血浆浓度的时间(t
max
)
[0995]
·
给药时间与出现可测量的测试物的时间之间的延迟时间(t
lag
)
[0996]
·
表观终末半衰期(t
1/2
)
[0997]
·
表观终末速率常数(λz)
[0998]
·
表观平均停留时间(mrt)
[0999]
·
初级代谢物与式(i)的化合物母体药物的摩尔auc比率。
[1000]
仅计算式(i)的化合物的以下血浆pk参数：
[1001]
·
口服施用后的表观全身清除率(cl/f)
[1002]
·
口服施用后末期的表观分布体积(vz/f)
[1003]
安全性评估
[1004]
在整个研究中监测安全性并且包括以下评估：
[1005]
·
不良事件(ae)
[1006]
·
临床实验室测试(血液学、凝血、临床化学和尿分析)
[1007]
·
生命体征测量(包括立位血压和脉搏率)
[1008]
·
体格检查
[1009]
·
12导联心电图(ecg)
[1010]
统计方法
[1011]
将使用非区室方法计算药代动力学参数并且使用描述性统计按餐食类型进行概括。计算每种测试餐食与参考餐食的式(i)的化合物和代谢物的auc0‑
∞
、auc0‑
tlast
和c
max
的比率的双侧90％置信区间。
[1012]
安全数据将用描述性统计来概述。
[1013]
结果
[1014]
药代动力学结果
[1015]
药代动力学结果显示在以下表36中。
[1016]
表36：血浆药代动力学参数的概述
[1017][1018][1019]
实施例11：式(i)的化合物的喷雾干燥的分散体颗粒制剂(sdd
‑
g)
[1020]
表37显示出使用以上根据实施例3制备的sdd的式(i)的化合物的颗粒制剂。示例性制造工艺显示在图22a和图22b中。
[1021]
表37：
[1022][1023]
实施例12：式(i)的化合物的液体制剂1
[1024]
表38显示出式(i)的化合物游离碱的液体制剂1。示例性制造工艺显示在图23中。
[1025]
表38：
[1026][1027]
实施例13：式(i)的化合物的液体制剂2
[1028]
表39显示出式(i)的化合物游离碱的液体制剂2。示例性制造工艺显示在图24中。
[1029]
表39：
[1030][1031][1032]
实施例14：第i阶段、开放标记研究，用于评估在健康成年个体中不同的式(i)的化合物原型制剂的药代动力学、相对生物利用度、食物效应、安全性和耐受性。
[1033]
方法
[1034]
设计在健康成年个体中的单中心、开放标记、随机、单剂量4期交叉研究，用于研究至多4种式(i)的化合物液体脂质原型制剂(式(i)的化合物口服溶液，原型制剂，50mg/ml)、式(i)的化合物喷雾干燥的分散体制剂(用于喷雾的式(i)的化合物颗粒，25
‑
50mg)、以及50mg式(i)的化合物胶囊(参考)的药代动力学(pk)和安全性。计划录取的36名个体分配为3个同期组，每个同期组12名个体，以及6个子同期组，每个子同期组6名个体。在这6个子同期组中的每一个中，6名个体将被分配为其中在4个给药期(1期至4期)中在多次进食或禁食状态下施用单次口服剂量的研究性药物产品(imp)的3个子同期组中的一个，或者分配为其中在2个给药期(1期和2期)中仅在进食状态施用单次口服剂量的imp的3个子同期组中的一个。在每个子同期组中，在1期中施用第一剂量的imp之前，个体也将随机分配至以下治疗时序中的一种(表40)：
[1035]
表40：
[1036][1037][1038]
在知情同意时，个体将同意参与2个研究期或4个研究期。一旦安排在子同期组中，个体接受研究治疗的顺序将基于上述方案随机分配。
[1039]
个体将在多至4个时期中根据每个子同期组内的随机方案的顺序接受多至4种方案。
[1040]
在3期和4期中，可以通过在禁食状态下或在替代餐食(例如高脂肪、标准或轻早餐等)之后施用来探索不同膳食状态对式(i)的化合物的pk的影响。
[1041]
所提出的方案呈现在以下表41中：
[1042]
表41：
[1043][1044]
研究设计
[1045]
在第1期的第一剂量的imp之前至多28天，筛选个体参与研究的资格。每个研究期将遵循相同的研究设计。在imp施用之前的晚上(第
‑
1天)，个体将被准许进入临床单元。对于1期和2期(方案a以及方案b、c或d中的一个)，所有个体将在用液体饮食补充剂(ensure plus)的进食状态下在早晨根据随机方案接受式(i)的化合物制剂。对于3期和4期(方案e和方案f)，个体将在用液体膳食补充剂的进食状态或替代膳食状态(禁食或替代餐食)下在早晨根据随机方案接受式(i)的化合物制剂。imp施用将在第1天进行，个体之间基于逻辑需求有适当的间隔(约10分钟)。对于每个治疗方案，在整个时期内都将对餐食进行标准化。
[1046]
个体将留在临床单位中直到给药后36小时，它们将出院。个体在给药后168小时(7天)和336小时(14天)返回临床单元用于pk血液样品和安全性评估。在imp给药时机之间的最小清除期将是1期与2期之间的14天和21天或更多，以适应2期与3期之间以及3期与4期之间的临时数据检查。
[1047]
在最后一次就诊后18至24天，将会有随访电话以确保个体在持续的健康状况。
[1048]
在所有同期组完成2期之后，将进行临时数据检查，在此期间将检查pk和安全数据，以及任何相关的出现的化学、制造和控制(cmc)稳定性研究信息，以确定在3期中施用imp的制剂、剂量水平和膳食状态(方案e)。在完成3期(施用方案e)之后，将有类似的临时检查，以确定在4期(方案f)中施用imp的制剂、剂量水平和膳食状态。临时决策的标准将基于可得的式(i)的化合物pk数据：例如，c
max
、t
max
、auc
(0
‑
36)
、f
rel
和安全性数据。
[1049]
计划的个体数量：
[1050]
计划录取36名健康男性和女性(非怀孕，非哺乳)个体，分成6个子同期组，每个子同期组6名个体。这些子同期组将一组2个组合，以创建3个n＝12的同期组，用于1期和2期，以获得在每个同期组中的10个可评估个体的目标数据，用于每个制剂变体的主要目标。为
了最少6名可评估个体，参与1期和2期的共有18名个体(来自子同期组1a、2a和3a中的每一个6名)将另外参与3期和4期。如果个体已经接受imp并且在对该方案给药后多至336小时(14天)完成足够的计划的pk评估以允许研究终点的评估，则认为个体对于特定的方案是可评估的。如果个体在比较中已经接受了两种imp并且在每种方案后至多14天具有足够的pk数据以允许评估研究终点，则认为个体对于特定比较是可评估的(例如，食物效应、相对生物利用度)。
[1051]
由于imp相关不良事件(ae)而退出的个体将不会被替换。由于其它原因退出的个体可以根据主调查者(pi)与主办者之间的协商按需要替换，以确保在每个研究期结束时有足够数量的可评估个体。替换个体可能需要用先前方案的特定制剂给药，以便获得临时决策所需的可评估个体的最小数量，并获得在任何其它方案中的数据，所述任何其它方案需要实现研究目标比较，除了任何先前给药的被认为是次佳的imp将不被给药。在研究中可以录取总共多至8名替换个体。可以给药的个体的最大数量总计为44。
[1052]
如果个体在2期后退出子同期组1a、2a或3a，则可接受的是用来自子同期组1b、2b或3b的个体代替它们，只要个体签署了同意参与四个治疗期的更新的同意书即可。根据研究者的判断，这种个体可能不需要经历重复的筛选程序。
[1053]
研究持续时间：
[1054]
对于被录取以在1期至4期中的4个单独的时机接受单剂量给药的个体(子同期组1a、2a和3a)，从筛选直到随访电话的估计时间为约15周至16周。
[1055]
对于被录取以在1期至2期中的2个单独的时机接受单剂量施用的个体(子同期组1b、2b和3b)，从筛选直到随访电话的估计时间为约8周至9周。
[1056]
药代动力学评估：
[1057]
通过quotient sciences分析式(i)的化合物的血浆浓度数据用于最终报告，并且通过neurocrine biosciences,inc.(nbi)，使用phoenix winnonlin v8.0或更新的版本(certara usa,inc.,usa)用于临时检查。nbi将负责用于临时检查的pk分析。
[1058]
所获得的浓度时间数据的pk分析将使用适当的非区室技术进行，以在可能且适当的情况下获得以下pk参数的估计(表42)：
[1059]
表42：
[1060][1061]
味道评估
[1062]
将使用为此目的设计并根据需要适于该具体研究的问卷来评估每种imp制剂和媒介物(例如，ensure plus、软食品)的味道。
[1063]
问卷将要求个体在6分量表上对气味、甜味、苦味、风味、口感和余味的可接受度进行评级，并且在5分量表上对与任何先前的制剂无关的每种imp制剂的总体体验进行评级。
[1064]
统计方法
[1065]
将提供所有安全性数据、pk评估和味觉问卷数据的描述性概述。对安全性或味觉问卷数据不进行假设检验。
[1066]
1期和2期
–
每个同期组单独地
[1067]
相对生物利用率
[1068]
将对自然对数转化的式(i)的化合物pk参数(auc
(0
‑
tlast)
、auc
(0
‑
inf)
和c
max
)进行统计建模，以使用混合效应模型在方案、治疗期和时序方面作为固定效应评估相对生物利用度(f
rel
)，并且以随机效应评估时序内的个体。将呈现目标相关比较(即，在每种原型制剂(式(i)的化合物口服溶液，原型制剂1，50mg/ml，例如实施例12；式(i)的化合物口服溶液，原型制剂2，50mg/ml，例如实施例13；以及用于喷雾的式(i)的化合物颗粒，25
‑
50mg，例如实施例11[分别为方案b、c和d])与式(i)的化合物胶囊，50mg，例如实施例9(参考制剂；方案a)之间)的几何平均值(gmr)和90％置信区间(ci)的比率。
[1069]
所有治疗期(1期至4期)
[1070]
食物效应
[1071]
将对式(i)的化合物pk参数auc
(0
‑
tlast)
、auc
(0
‑
inf)
和c
max
进行统计建模，若相关，用于评估食物效应。将使用混合效应模型分析自然对数转化的pk参数的生物利用度，所述混合效应模型以膳食状态(以及餐食类型，如果适用的话)作为固定效应并且分析个体的随机效应。将呈现目标相关比较的几何平均值和90％ci的比率，其中该比率被定义为禁食/进食或测试餐食/参考餐食(如果适用的话)。
[1072]
相对生物利用率
[1073]
将对自然对数转化的式(i)的化合物pk参数(auc
(0
‑
tlast)
、auc
(0
‑
inf)
和c
max
)进行统计建模，以使用混合效应模型在方案作为固定效应方面评估相对生物利用度，并且以随机效应评估个体。将呈现目标相关比较(即，在每个原型制剂(方案e和方案f，在完成2期和3期之后通过临时检查确定的imp)与50mg式(i)的化合物胶囊(参考制剂；方案a)之间)的几何平均值与90％ci的比率。
[1074]
结果
[1075]
初步pk数据概述在以下表43中：
[1076]
表43：来自1期和2期的初步数据
[1077][1078]
*auc和c
max
的几何平均值/cv％；t
max
的中值
[1079]
实施例15.式(i)的化合物的结晶游离碱形式i
[1080]
实施例15a
[1081]
方案1：4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
(2
‑
丙炔
‑1‑
基)
‑2‑
噻唑胺(式(i)的化合物，形式i)的制备
[1082]
方案1
[1083][1084]
步骤1：(s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
n
‑
(1
‑
苯基乙基)乙
‑1‑
亚胺(化合物3
‑
a)的制备
[1085][1086]
将2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(1
‑
a，150.7kg，1当量，27.6％w/w的甲苯溶液，实施例15c)、(s)
‑
(
‑
)
‑1‑
苯基乙胺(2
‑
a，112.9kg，1.19当量)和对甲苯磺酸(7.4kg，0.05当量)的混合物在以dean
‑
stark配置设置的反应器中在110至120℃下回流23至25小时。然后在125至135℃下在大气压下去除溶剂直到蒸馏停止并且添加一部分甲苯(275kg，2.24w/w)以得到悬浮液。将悬浮液在110至120℃下回流23至25小时。将混合物冷却至22℃并且用nh4cl水溶液(10％，301.2kg，0.72当量)洗涤两次并且用nahco3水溶液洗涤一次(5％，301.2kg，0.23当量，检查ph 8
‑
9)。在125至135℃和大气压下将溶剂去除至256l的目标体积，将混合物经硅藻土过滤，将滤饼用甲苯(25kg)洗涤。所得含有化合物3
‑
a的混合物不经分离直接用于下一步骤。通过校正样品的lod和gc
‑
fid纯度来确定产率(208.4kg，校正
的90.0％，0.89％化合物2
‑
a)。ei
‑
ms:294.1[m
‑
h]

,190.1[m
‑
c6h5ch(ch3)]

,105.1[c6h5ch(ch3)]

。
[1087]
步骤2：(s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
n
‑
((s)
‑1‑
苯基乙基)乙
‑1‑
胺盐酸盐(化合物4
‑
a)的制备
[1088][1089]
将海绵镍催化剂(144kg，0.70w/w，以50％w/w悬浮在水中运输)添加至氢化反应器中，所述氢化反应器配备有能够从物质内部的顶部去除材料的浸管，使引入的水的量最小化。舍弃上清液，添加乙醇(329.3kg，1.58w/w，无水的)，搅拌悬浮液，然后使其沉降。将该过程再重复4次，检查上清液的karl fisher(kf)(≤1％h2o w/w)。化合物3
‑
a(208.4kg，1当量，62.6％的甲苯溶液)添加至氢化反应器中的混合物中时，使用乙醇(387.6kg，1.86w/w)将加料烧瓶冲洗到氢化反应器中。将氢化反应器用氮气(2巴)加压/减压两次和用氢气(5巴)加压/减压两次，然后用氢气(9.8
‑
10.2巴)加压并且加热至33至37℃并搅拌17
‑
19小时。用氮气(1巴)对系统减压/加压三次，过滤悬浮液并且用乙醇(493.8kg，2.37w/w)洗涤三次。添加hcl(浓缩的，83.4kg，1.07当量)并且将混合物在20
‑
24℃下搅拌25
‑
35分钟。通过在78
‑
80℃和大气压下蒸馏来浓缩混合物以去除水，馏出物目标体积为1167l(5.6l/kg，化合物3
‑
a)并且检查溶液的kf(≤1.5％h2o w/w)。将混合物在48至52℃下搅拌55至65分钟，然后在68至72℃下搅拌55至65分钟，然后以12℃/h的速率冷却至20至24℃并搅拌25
‑
35分钟，然后以10℃/h的速率冷却至0至4℃并搅拌55
‑
65分钟。将悬浮液过滤，将滤饼用预冷乙醇(329.2kg，1.58w/w，0℃)洗涤两次，并且将收集的固体在40℃干燥，得到化合物4
‑
a(156.5kg，未校正的66.4％)。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm
‑
0.33
‑‑
0.06(m,2h)0.11
‑
0.31(m,3h)1.57(d,j＝6.57hz,3h)1.95(br t,j＝7.07hz,2h)2.26(d,j＝1.26hz,3h)3.68(br d,j＝7.83hz,1h)3.92(br t,j＝6.44hz,1h)6.98(dd,j＝7.71,1.14hz,1h)7.28
‑
7.36(m,2h)7.37
‑
7.50(m,5h)。esi
‑
ms:298.2m/z[m h]

。
[1090]
步骤3：(s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
胺盐酸盐(化合物5
‑
a)的制备
[1091]
[1092]
将化合物4
‑
a(156.5kg，1.00当量)和pd/c(7.8kg，10％pd基体)添加至惰性氢化反应器中。然后用氮气(2巴)将反应器加压/减压两次，然后添加甲醇(494.5kg，3.16w/w)。将反应器用氮气(2巴)减压/加压三次，然后用氢气(5巴)减压/加压三次，用氢气(9.8至10.2巴)加压，加热至58至62℃并且搅拌7至9小时。将反应混合物冷却至20至24℃。用氮气(1巴)对系统减压/加压三次，过滤悬浮液并且用甲醇(492.9kg，3.15w/w)洗涤三次。在63至67℃和大气压下将溶液浓缩，馏出物目标体积为1408l(9.0l/kg化合物4
‑
a)。添加正庚烷(1173.8kg，7.5w/w)，并将混合物在65至80℃和大气压下在dean
‑
stark配置中回流以去除甲醇。将悬浮液冷却至31至35℃并且过滤，用正庚烷(147.1kg，0.94w/w)洗涤滤饼，并且在40℃下干燥固体(101.0kg，93.8％未校正，99.2％ee)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm
‑
0.12
‑
0.14(m,2h)0.26
‑
0.42(m,2h)0.44
‑
0.55(m,1h)1.70
‑
1.83(m,2h)2.23(d,j＝1.52hz,3h)4.24(t,j＝7.33hz,1h)7.22
‑
7.29(m,1h)7.29
‑
7.36(m,1h)7.40(dd,j＝10.99,1.39hz,1h)。esi
‑
ms:194.2[m h]

,177.0[m
‑
nh2]

。
[1093]
步骤4：(s)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
(2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基)
‑5‑
甲基噻唑
‑2‑
胺(化合物7
‑
a)的制备
[1094][1095]
将正庚烷(146kg)、水(142kg)、化合物5
‑
a(57.4kg)和氢氧化钠水溶液(30％w/w，41.0kg)的混合物一起搅拌。分层，并且去除水层。将有机层用水(170kg)洗涤并且分层。使用正庚烷(40kg)将有机层搁置以冲洗，并且将正庚烷(145kg)和1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑2‑
氰硫基丙烷
‑1‑
酮(6
‑
a，66.1kg)添加至反应器中并加热至85℃。在84至85℃下将预先搁置的含有化合物5
‑
a的游离碱的有机层添加至反应器中并且用庚烷(20kg)冲洗。将所得的混合物在83℃下搅拌2小时。随后，通过在55℃下四次放
‑
取添加/真空蒸馏甲醇(180kg)将溶剂转换为甲醇，目标体积为287l，保留在反应器中。将悬浮液冷却至5℃，并且在5至10℃下历时4小时添加水(570kg)，首先非常缓慢地添加60kg。将悬浮液在℃老化2小时，然后通过过滤分离，并且用甲醇/水(91/115kg)的混合物洗涤，然后用甲醇/水(134/57kg)的混合物洗涤。将黄色固体在25℃和1mbar下干燥17小时，然后在40℃和1mbar下干燥22小时，以得到化合物7
‑
a(97.4kg，87.5％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm
‑
0.01
‑
0.14(m,2h)0.29
‑
0.42(m,2h)0.61
‑
0.73(m,1h)1.47(dt,j＝13.83,6.85hz,1h)1.76(dt,j＝13.89,7.20hz,1h)2.00(s,3h)2.11(s,3h)2.19(d,j＝1.01hz,3h)3.82(s,3h)4.54(q,j＝7.58hz,1h)7.00(s,1h)7.06(d,j＝0.76hz,1h)7.08
‑
7.14(m,2h)7.18
‑
7.23(m,1h)7.89(d,j＝8.08hz,1h)。esi
‑
ms:445.3m/z[m h]

。
[1096]
方案5：4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
(2
‑
丙炔
‑1‑
基)
‑2‑
噻唑胺(式(i)的化合物)的制备
[1097][1098]
将mtbe(279kg)、四正丁基溴化铵(10.5kg)和化合物7
‑
a(95.4kg)的混合物在60℃外部温度下加热30分钟，然后冷却至0℃。在0至5℃下添加氢氧化钾水溶液(52.4％w/w,364kg)和溴丙炔(39.4kg，80％w/w甲苯溶液，1.19当量)，将两相混合物在4至6℃下在强力搅拌下老化14.5小时。随后，添加水(191kg)，并且排出水层。将有机层用水(382kg)洗涤两次，并且用乙酸水溶液(5.26％w/w，190kg)在20℃下洗涤一次。将混合物抛光过滤，用乙醇(11kg)冲洗，然后通过在25至30℃下进行乙醇(300kg)的3次放
‑
取添加/真空蒸馏将溶剂转换成乙醇，用于第一循环，然后在35
‑
40℃下进行，每个循环的目标体积为250l，剩余在反应器中。添加乙醇(164kg)，将混合物在60℃外部加热0.5小时，然后将其在1小时内冷却至25℃，并用真正的式(i)的化合物(0.340kg)接种，式(i)的化合物可以如下文实施例15b中所述制备。将悬浮液老化5小时，在2小时内冷却至0℃，老化12小时，过滤，并且用预先冷却至0℃的乙醇(各24kg)洗涤两次。将白色固体在40℃和1毫巴下干燥19小时，以得到80.15kg的式(i)的化合物，形式i(77.2％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm 0.14(qt,j＝8.59,4.42hz,2h)0.29
‑
0.48(m,2h)0.61
‑
0.82(m,1h)1.89(dt,j＝14.08,6.98hz,1h),2.07(br d,j＝7.83hz,1h)2.10(s,3h)2.14(s,3h)2.20(d,j＝1.01hz,3h)3.11(t,j＝2.27hz,1h)3.83(s,3h)3.94
‑
4.22(m,2h)5.26(t,j＝7.58hz,1h)7.05(s,1h)7.10
‑
7.36(m,4h)。esi
‑
ms:483.2m/z[m h]

。
[1099]
通过xrpd(图25，表44)证实并且进一步通过dsc(图26)支持式(i)的化合物结晶游离碱形式i的结晶度，表明结晶化合物在约84.4℃(71.9j/g)熔融开始。由于溶剂/h2o，结晶游离碱的tga表现出约0.6％的重量损失。
[1100]
表44.式(i)的化合物结晶游离碱形式i的xrpd峰数据
[1101]
[1102]
[1103][1104]
实施例15b：4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
‑
n
‑
[(1s)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]
‑5‑
甲基
‑
n
‑
(2
‑
丙炔
‑1‑
基)
‑2‑
噻唑胺(式(i)的化合物，种子批料)的制备
[1105][1106]
将冷却至0℃的mtbe、四正丁基溴化铵和化合物7
‑
a的混合物用氢氧化钾水溶液和溴丙炔处理，保持温度在0至5℃。将所得双相混合物在4至6℃老化23小时。随后，添加水和mtbe并且排出水层。将有机层用水洗涤两次，并且用乙酸水溶液在20℃下洗涤一次。添加乙醇，并且然后通过在35至40℃下进行3次放
‑
取添加/真空蒸馏乙醇将溶剂转换为乙醇，并且在容器中保留每个循环的目标体积，除了其中将混合物浓缩至干燥的第三循环之外。将乙醇添加至容器中，并且将混合物在60℃外部加热0.5小时，然后在1小时内将其冷却至20℃，并且老化18小时，得到悬浮液。将悬浮液冷却至0℃，老化6小时，过滤，并用预冷至0℃的乙醇洗涤两次，以得到固体。将固体在40℃下真空干燥，以得到式(i)的化合物。
[1107]
实施例15c
[1108]
方案2：2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物1
‑
a)的制备方案2
[1109][1110]
步骤1：2
‑
环丙基
‑
n
‑
甲氧基
‑
n
‑
甲基乙酰胺(化合物2
‑
b)的制备
[1111][1112]
将1,1
’‑
羰基二咪唑(152.6kg，1.01当量)在dcm(682kg，513l，7.3w/w相对于2
‑
环丙基乙酸)中的悬浮液用2
‑
环丙基乙酸(1
‑
b，93.6kg，1当量)在dcm(248kg，186l，2.65w/w)中的溶液处理至少1小时，保持温度≤25℃，并且补偿显著的起泡。将所得混合物在22℃下搅拌15分钟，然后分批添加n,o
‑
二甲基羟胺
·
hcl(93.3kg，1.03当量)，保持温度≤30℃。随
后，将三乙胺(46.4kg，0.49当量)在20至25℃下添加至搅拌混合物。将所得混合物在22℃下搅拌至少1小时。将混合物用khso4溶液(0.24m,357.1kg,0.09当量)洗涤一次、用khso4溶液(0.40m,365.4kg,0.15当量)洗涤一次、用khso4溶液(0.80m,384.5kg,0.30当量)洗涤一次、并且用nahco3溶液(0.60m,393.1kg,0.24当量)洗涤一次。通过thf(166.6kg,1.78w/w)的三次放
‑
取和真空蒸馏(50至60℃，至最小体积/直到蒸馏停止)去除残余dcm。添加thf(333.2kg，3.56w/w)，并且通过校正样品的lod和gc
‑
fid纯度来确定产率(131.5kg，98.2％校正)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:
‑
0.01
–
0.03(m,2h)0.32
–
0.36(m,2h)0.81
–
0.90(br m,1h)2.18(d,j＝6.80hz,2h)2.97(s,3h)3.53(s,3h)。esi
‑
ms:144.0[m h]

。
[1113]
步骤2：2
‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙
‑1‑
酮(化合物1
‑
a)的制备
[1114][1115]
将mg(碎屑，28.6kg,1.37当量)悬浮于thf(244.7kg，2.0w/w)中并且在30℃下逐滴添加dibal
‑
h(1m在正庚烷中，18.9kg，0.03当量)，将所得混合物在30℃下搅拌至少10分钟，然后在30至50℃下在至少30分钟内添加4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯(3
‑
b，纯的，21.1kg，0.13当量)。随后，在30至50℃下在3小时或更少时间内，用4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
甲基苯(3
‑
b，191.6kg，1.18当量)在thf(414.5kg，3.37w/w)中的溶液处理混合物。将混合物在30℃下搅拌至少1小时。随后，在15至25℃下在至少1小时内，用2
‑
环丙基
‑
n
‑
甲氧基
‑
n
‑
甲基乙酰胺(2
‑
b，123.0kg，1当量，25.9％w/w在thf中的溶液)处理混合物。将所得混合物在20至25℃下搅拌至少1小时。然后将搅拌的混合物用hcl水溶液(3m，10.3％w/w，668.9kg，2.24当量)在10至25℃下处理，搅拌所得混合物至少2小时(检查ph 3.0
‑
3.5)。分离各层，并且将水层与庚烷(290.3kg，2.36w/w)合并。分离各层，并且将有机层用nahco3溶液(0.63m，211.6kg，0.15当量)洗涤一次，并且用nacl溶液(2.57m，213.0kg，0.55当量)洗涤一次。通过在58至62℃下真空蒸馏去除残余溶剂直至蒸馏停止，然后在107至117℃下进行一次放
‑
取甲苯(275.5kg，2.24w/w)，直至蒸馏停止。添加甲苯(275.5kg，2.24w/w)，并且通过校正样品的lod和gc
‑
fid纯度来确定产率(150.7kg，91.3％校正)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm 0.07
‑
0.21(m,2h)0.40
‑
0.54(m,2h)1.02(ttt,j＝8.16,8.16,6.68,6.68,4.86,4.86hz,1h)2.30(d,j＝1.77hz,3h)2.91(d,j＝6.57hz,2h)7.44(t,j＝7.83hz,1h)7.57
‑
7.78(m,2h)。esi
‑
ms:193.1[m h]

。
[1116]
实施例16：式(i)的化合物结晶甲苯磺酸盐形式1
[1117]
小瓶中称重约20mg式(i)的化合物。使用正排量移液管，将250μl溶剂(ipa)与搅拌棒一起添加至小瓶。将小瓶置于reacti
‑
therm混合器上的铝块中并且加热至60℃持续约1小时。将摩尔当量的对甲苯磺酸添加至小瓶(20μl的2m水溶液)并且搅拌。将样品缓慢冷却回室温，并且与温和的氮气一起蒸发。收集沉淀，放置干燥过夜，然后通过xrpd、dsc和tga分析。
[1118]
通过xrpd(图27，表45)证实并且进一步通过dsc(图28)支持结晶甲苯磺酸盐形式i的结晶度，表明结晶化合物在约156℃(22.2j/g)下熔融开始。在图28中提供了结晶化合物的tga，并且由于溶剂/h2o而表现出约0.5％的重量损失。
[1119]
表45.式(i)的化合物结晶甲苯磺酸盐形式1的xrpd峰数据
[1120]
[1121][1122]
其它实施方案
[1123]
应理解，前述描述旨在说明而非限制本公开内容的范围，本公开内容的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。