一种伏立康唑分散片及其制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种伏立康唑分散片及其制备方法。


背景技术：

2.伏立康唑(voriconazole)，是第二代三唑类抗真菌化合物，可作用于严重的真菌感染。其作为抗真菌类药物已经在临床使用多年，具有多种剂型。
3.伏立康唑分散片一般由原料、辅料以及崩解剂制粒压片获得，但现有技术中有时会在其中加入碳酸氢钠以及有机酸，在片剂遇水时，碳酸氢钠与有机酸反应产生二氧化碳，加速片剂崩解的同时使水体翻动，增加药物溶出度。
4.但这种制备方法需要加入酸碱两种材料，因此需要研发一种同样能够达到上述效果的不需要加入酸碱的分散片，以期进一步降低生产成本。


技术实现要素：

5.为解决上述技术中存在的问题，本发明提供一种伏立康唑分散片及其制备方法；
6.伏立康唑分散片包括以下重量份的成分：伏立康唑30
‑
60份、崩解剂10
‑
25份、粘合剂3
‑
5份、甜味剂20
‑
50份、润滑剂1
‑
3份、矫味剂3
‑
8份；
7.所述甜味剂为内部填充有压缩二氧化碳并且含有崩解剂的蔗糖微粒。
8.其中，所述甜味剂中蔗糖与崩解剂的重量比为12
‑
16：1。
9.其中，崩解剂为羧甲淀粉钠，粘合剂为100％乙醇，润滑剂为硬脂富马酸钠，矫味剂为菠萝香精。
10.伏立康唑分散片的制备方法包括如下步骤：
11.s1原料微粉化：将伏立康唑原料进行微粉化至d90小于90微米；
12.s2辅料处理：将甜味剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂分别过60目筛；
13.s3混合：将经过处理的伏立康唑、崩解剂、甜味剂、矫味剂加入高效湿法制粒机中混匀；
14.s4制湿粒：加入粘合剂制软材，过筛制湿粒，将湿粒置于干燥机中进行分段干燥，整粒得颗粒a；
15.s5总混：将颗粒a与润滑剂置于多向运动混合机中混合、压片即得；
16.所述甜味剂为内部填充有压缩二氧化碳并且含有崩解剂的蔗糖微粒。
17.其中，所述甜味剂的制备方法为，将崩解剂加水制成溶液后加入密闭容器中加热至75
‑
80度持续15
‑
20分钟，加入蔗糖原料，待蔗糖溶解后，继续升温至150度持续7
‑
9分钟，负压蒸馏去除水分、泵入二氧化碳加压,过程中持续搅拌，之后减压、冷却、破碎即得。
18.其中，泵入二氧化碳加压至4.5mpa，搅拌转速120rpm，减压至压强3mpa,冷却温度15度。
19.其中，各组分用量按重量份为：伏立康唑30
‑
60份、崩解剂10
‑
25份、粘合剂3
‑
5份、甜味剂20
‑
50份、润滑剂1
‑
3份、矫味剂3
‑
8份。
20.其中，所述甜味剂中蔗糖与崩解剂的重量比为12
‑
16：1。
21.其中，崩解剂为羧甲淀粉钠，粘合剂为100％乙醇，润滑剂为硬脂富马酸钠，矫味剂为菠萝香精。
22.其中，步骤s4中的分段干燥为先进风70度干燥20分钟，再进风60度干燥25分钟，最后进风75度干燥15分钟。
23.本发明的有益效果为：
24.1、通过向甜味剂(蔗糖)内部加入压缩二氧化碳和崩解剂，能够在成品片剂加入水中后，快速释放足量二氧化碳，达到与现有技术中添加酸碱的分散片相近的溶出度和崩解速度。
25.2、通过内有崩解剂和压缩二氧化碳的蔗糖微粒作为甜味剂，可代替现有技术中分散片使用的酸碱反应产生二氧化碳的方式，简化辅料种类，降低生产成本。
26.3、选用100％乙醇作为粘合剂，能够防止制备过程中二氧化碳提前释放，导致成品片剂产气量降低的问题。
27.4、将伏立康唑的成分微粉化后再进行制片，得到的成品片剂溶出度有明显提升。
28.5、采用分段干燥法，能够有效提升成品片剂的产品质量。
具体实施方式
29.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
30.本发明一种伏立康唑分散片，配方如下：
31.伏立康唑30
‑
60份、崩解剂10
‑
25份、粘合剂3
‑
5份、甜味剂20
‑
50份、润滑剂1
‑
3份、矫味剂3
‑
8份；
32.所述甜味剂为内部填充有压缩二氧化碳并且含有崩解剂的蔗糖微粒。
33.甜味剂中蔗糖与崩解剂的重量比为12
‑
16：1。
34.崩解剂为羧甲淀粉钠，粘合剂为100％乙醇，润滑剂为硬脂富马酸钠，矫味剂为菠萝香精。
35.其制备方法如下：
36.原料微粉化：将伏立康唑原料进行微粉化至d90小于90微米；
37.辅料处理：将甜味剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂分别过60目筛；
38.混合：将经过处理的伏立康唑、崩解剂、甜味剂、矫味剂加入高效湿法制粒机中混匀；
39.制湿粒：加入粘合剂制软材，过60目筛制湿粒，将湿粒置于干燥机中进行分段干燥，整粒得颗粒a；分段干燥为先进风70度干燥20分钟，再进风60度干燥25分钟，最后进风75度干燥15分钟。
40.总混：将颗粒a与润滑剂置于多向运动混合机中混合、压片即得。
41.上述甜味剂的制备方法为，将崩解剂加水制成溶液后加入密闭容器中加热至75
‑
80度持续15
‑
20分钟，加入蔗糖原料，待蔗糖溶解后，继续升温至150度持续7
‑
9分钟，负压蒸
馏去除水分、泵入二氧化碳加压至4.5mpa,过程中持续搅拌，转速120rpm，之后减压至压强3mpa、冷却至15度、破碎即得。
42.实施例1
43.配方(重量份)：
44.伏立康唑45份、羧甲淀粉钠18份、100％乙醇4份、甜味剂30份、硬脂富马酸钠2份、菠萝香精5份；甜味剂中羧甲淀粉钠与蔗糖的重量比为1:14。
45.其制备方法如下：
46.原料微粉化：取处方量的伏立康唑原料进行微粉化至d90小于90微米；
47.辅料处理：将30份蔗糖微粒、16份羧甲淀粉钠、2份硬质富马酸钠、5份菠萝香精分别过60目筛；
48.混合：将经过处理的伏立康唑、羧甲淀粉钠、蔗糖微粒、菠萝香精加入高效湿法制粒机中混匀；
49.制湿粒：加入4份100％乙醇制软材，过60目筛制湿粒，将湿粒置于干燥机中进行分段干燥，整粒得颗粒a；分段干燥为先进风70度干燥20分钟，再进风60度干燥25分钟，最后进风75度干燥15分钟。
50.总混：将颗粒a与2份富马硬质酸钠置于多向运动混合机中混合、压片即得。
51.蔗糖微粒的制备方法为：将2份羧甲淀粉钠加水制成溶液后加入密闭容器中加热至80度持续15分钟，加入28份蔗糖原料，待蔗糖溶解后，继续升温至150度持续8分钟，负压蒸馏去除水分、泵入二氧化碳加压至4.5mpa,过程中持续搅拌，转速120rpm，之后减压至压强3mpa、冷却至15度、破碎即得。
52.实施例2
53.配方：
54.伏立康唑30份、羧甲淀粉钠10份、100％乙醇3份、甜味剂22.1份、硬脂富马酸钠1份、菠萝香精3份，甜味剂中羧甲淀粉钠与蔗糖的重量比为1:16。
55.其制备方法如下：
56.原料微粉化：取处方量的伏立康唑原料进行微粉化至d90小于90微米；
57.辅料处理：将22份蔗糖微粒、8.7份羧甲淀粉钠、1份硬质富马酸钠、3份菠萝香精分别过60目筛；
58.混合：将经过处理的伏立康唑、羧甲淀粉钠、蔗糖微粒、菠萝香精加入高效湿法制粒机中混匀；
59.制湿粒：加入3份100％乙醇制软材，过60目筛制湿粒，将湿粒置于干燥机中进行分段干燥，整粒得颗粒a；分段干燥为先进风70度干燥20分钟，再进风60度干燥25分钟，最后进风75度干燥15分钟。
60.总混：将颗粒a与1份富马硬质酸钠置于多向运动混合机中混合、压片即得。
61.蔗糖微粒的制备方法为：将1.3份羧甲淀粉钠加水制成溶液后加入密闭容器中加热至75度持续17分钟，加入20.8份蔗糖原料，待蔗糖溶解后，继续升温至150度持续7分钟，负压蒸馏去除水分、泵入二氧化碳加压至4.5mpa,过程中持续搅拌，转速120rpm，之后减压至压强3mpa、冷却至15度、破碎即得。
62.实施例3
63.配方：
64.伏立康唑60份、羧甲淀粉钠25份、100％乙醇5份、甜味剂39份、硬脂富马酸钠3份、菠萝香精8份，甜味剂中羧甲淀粉钠与蔗糖的重量比为1:12。
65.其制备方法如下：
66.原料微粉化：取处方量的伏立康唑原料进行微粉化至d90小于90微米；
67.辅料处理：将50份蔗糖微粒、22份羧甲淀粉钠、3份硬质富马酸钠、8份菠萝香精分别过60目筛；
68.混合：将经过处理的伏立康唑、羧甲淀粉钠、蔗糖微粒、菠萝香精加入高效湿法制粒机中混匀；
69.制湿粒：加入5份100％乙醇制软材，过60目筛制湿粒，将湿粒置于干燥机中进行分段干燥，整粒得颗粒a；分段干燥为先进风70度干燥20分钟，再进风60度干燥25分钟，最后进风75度干燥15分钟。
70.总混：将颗粒a与3份富马硬质酸钠置于多向运动混合机中混合、压片即得。
71.蔗糖微粒的制备方法为：将3份羧甲淀粉钠加水制成溶液后加入密闭容器中加热至80度持续20分钟，加入36份蔗糖原料，待蔗糖溶解后，继续升温至150度持续9分钟，负压蒸馏去除水分、泵入二氧化碳加压至4.5mpa,过程中持续搅拌，转速120rpm，之后减压至压强3mpa、冷却至15度、破碎即得。
72.对比例1
73.与实施例1的区别在于制湿粒步骤使用体积分数为95％乙醇。
74.对比例2
75.与实施例1的区别在于将伏立康唑进行破碎后过60目筛，不进行微粉化；
76.对比例3
77.与实施例1的区别在于制湿粒步骤干燥方式不分段，具体为7度干燥4小时。
78.对比例4
79.与实施例1的区别在于仅对蔗糖原料进行破碎后过60目筛处理。
80.对比例5
81.与实施例1的区别在于制备甜味剂的过程中不掺入崩解剂，直接对蔗糖原料加热搅拌，泵入二氧化碳减压、冷却、破碎。
82.对比例6
83.配方(重量份)：
84.伏立康唑45份、羧甲淀粉钠16份、100％乙醇4份、蔗糖30份、硬脂富马酸钠2份、菠萝香精5份、碳酸氢钠15份、柠檬酸5份。
85.制备方法：
86.1.伏立康唑微粉化至粒径d90＜90μm；
87.2.羧甲淀粉钠、蔗糖、硬脂富马酸钠、菠萝香精、碳酸氢钠、柠檬酸分别过60目筛；
88.3.伏立康唑、羧甲淀粉钠、蔗糖、菠萝香精、碳酸氢钠、柠檬酸混合后加乙醇制软才，过筛制湿粒，干燥；
89.4.加入硬脂富马酸钠混合后压片即得。
90.验证试验
91.一、根据中国药典2015版，对上述实施例以及对比例制得的成品进行水分、碱度和溶出度进行测试，测试结果如表1所示.
92.二、取实施例1
‑
3以及对比例1
‑
5所得成品，每十片一组于水中溶解震荡后使用倒置量筒法测试气体释放体积，测得每片成品产生气体量，其结果如表1所示。
93.表1
[0094][0095][0096]
由实施例1
‑
3的数据可知，其水分、碱度以及溶出度均良好，其中实施例1的各项数据最好。
[0097]
由实施例1与对比例2相比，在伏立康唑未进行微粉化时，溶出度有明显下降，可证明通过对成分的微粉化能够提高伏立康唑的溶出度。
[0098]
由实施例1与对比例1相比，在使用95％乙醇作为粘合剂制软材时，对比例1得到的片剂溶出度有轻微下降，同时二氧化碳释放体积也有相应下降，因此使用100％乙醇作为粘合剂避免上述问题。
[0099]
由实施例1与对比例3相比，对比例3得到的成品其多项数据较差，证明分段干燥是成品质量提升的重要工艺，主要影响水分、碱度和沉降比。
[0100]
由实施例1与对比例4相比，在蔗糖进行简单的破碎过筛后直接得到的成品测试结果再次证明了，蔗糖融化后释放的二氧化碳对成品溶出度有显著影响。
[0101]
由实施例1与对比例5相比，在甜味剂制备过程中不添加崩解剂时，其成品片剂的溶出度明显降低，并且通过观察片剂崩解后气体释放缓慢，实施例1的片剂气体释放完全需要100
‑
130秒，对比例5制得的片剂气体释放完毕则需要240
‑
280秒。
[0102]
三、
[0103]
对比例6为现有技术中常用的分散片的配方以及制备工艺，利用碳酸氢钠和有机酸反应产生二氧化碳增加溶出度。
[0104]
取实施例1以及对比例6所得成品，每十片一组于水中溶解震荡后使用倒置量筒法测试气体释放体积，测量气体释放速度并记录，其结果为实施例1的片剂气体释放完全需要100
‑
130秒，对比例6气体释放完全需要100
‑
120秒，因此实施例1制得的片剂同样具有良好的气体释放速度。
[0105]
四、
[0106]
对比例7
[0107]
与实施例1的区别在于，调整甜味剂中羧甲淀粉钠与蔗糖的用量比至1：11(甜味剂总量不变)，取本对比例制成的片剂每十片一组于水中溶解震荡后使用倒置量筒法测试气
体释放体积(重复3次取均值)，其结果为34秒释放完毕，但气体释放量仅为0.57ml,由此可知，羧甲淀粉钠与蔗糖的用量比极限为1:12，而如果用量过低，则参考对比例5会降低气体释放速度进而降低溶出度。
[0108]
五、
[0109]
取实施例1至3所制得的片剂，使用崩解时限测定仪，在20℃ 1℃水中测量崩解时间，均小于3分钟，且崩解后均能通过2号筛。
[0110]
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。