放射增敏剂的制作方法

1.本发明涉及用于癌症治疗的放射增敏剂。


背景技术：

2.随着医疗的进步，人及如狗、猫这样的宠物的寿命得到延长，癌症在死因中所占的比例随之增大。作为对癌症的治疗方法，除了手术治疗及化学治疗以外还有放射治疗，人们总是期望这些治疗方法有所进步。
3.作为提高放射治疗的治疗效果的方法，正在研究对患者给药放射增敏剂的方法。作为放射增敏剂的例子，已知有提高缺氧细胞的放射敏感性的2
‑
硝基咪唑衍生物(专利文献1)、整合到dna中来提高放射敏感性的5
‑
碘脱氧尿苷(专利文献2)等。近年来，作为新的放射增敏剂，还报告有磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物(专利文献3)。专利文献3中记载了：αsqap c10:0、αsqap c14:0、αsqap c18:0、αsqap c22:0、βsqap c18:0及βsqap c18:1在体外试验中通过与放射线并用而抑制了血管生成，以及αsqap c18:0在移植了人食道鳞状细胞癌或人结肠腺癌的小鼠体内通过与放射线并用而抑制了肿瘤体积的增加。需要说明的是，在“αsqap cm:n”这一表述中，“α”表示α端基异构体，“β”表示β端基异构体，“cm:n”表示sqap的酰基残基中包含的碳的个数为“m、”双键为“n”。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：日本特开2007
‑
302609号公报
7.专利文献2：日本特开2002
‑
536341号公报
8.专利文献3：国际公开第2009/14101号


技术实现要素：

9.发明所要解决的问题
10.人们期望改善放射治疗的治疗结果，然而例如专利文献3记载的方法通过对移植了人体癌细胞的小鼠给药磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物，成功抑制了肿瘤体积的增加速度，但未能阻止肿瘤体积的增加。
11.本发明的目的在于提高放射治疗的效果。
12.用于解决问题的方案
13.本发明人发现在对实际的患者应用了使用磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物作为放射增敏剂的放射治疗时出现显著效果的事例，并基于该发现完成了本发明。
14.为了实现本发明的目的，例如本发明的放射增敏剂具备以下特征。即，
15.一种用于癌症治疗的放射增敏剂，其特征在于，以每次对患者给药8mg/kg以下的通式(i)所示的化合物的方式使用，所述用于癌症治疗的放射增敏剂含有通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
16.其特征在于，以如下方式使用：以对癌症的放射线的总照射剂量达到10gy以上的
方式重复前述放射增敏剂的给药及前述给药刚结束后的放射线照射的一组操作。
17.[化学式1]
[0018][0019]
(式(i)中，r1表示脂肪酸的酰基残基。)
[0020]
发明的效果
[0021]
能够提高放射治疗的效果。
[0022]
本发明的其他特征及优点通过以下说明来阐明。
具体实施方式
[0023]
以下，对实施方式进行详细说明。需要说明的是，以下实施方式并不限定权利要求书请求保护的技术方案，此外，实施方式中所说明的特征的组合并非全部是技术方案所必须的。实施方式中所说明的多个特征中的两个以上特征可以任意组合。此外，对相同或相似的特征标以相同的参考编号，省略重复的说明。
[0024]
本发明的一个实施方式的放射增敏剂为用于癌症治疗的放射增敏剂，其含有通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐。在本说明书中，将式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐称为磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物。
[0025]
[化学式2]
[0026][0027]
式(i)中，r1为脂肪酸的酰基残基。脂肪酸的酰基残基相当于从脂肪酸的羧基上去掉oh而得的基团。对脂肪酸的种类没有特别限定，可以为直链状或支链状的饱和或不饱和脂肪酸。对脂肪酸的碳数也没有特别限定，碳数为1以上即可，优选碳数为5以上(中链以上的脂肪酸)，进一步优选碳数为10以上，更优选碳数为12以上(长链脂肪酸)，特别优选碳数为16以上。另一方面，碳数优选为26以下，更优选为22以下，进一步优选为20以下。作为脂肪酸，优选为直链状的脂肪酸，更优选为直链状的饱和脂肪酸。
[0028]
作为脂肪酸的例子，可列举出：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、亚麻酸、桐油酸、花生酸、米德酸(mead acid)、花生四烯酸、山萮酸、木蜡酸、神经酸及蜡酸等。
[0029]
对丙二醇部位(
‑
och2ch2ch2or1)相对于奎诺糖环的构型没有特别限定。即，磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物既可以为α端基异构体(磺甲基与丙二醇部位为反式)，也可以为β端基异构体(磺甲基与丙二醇部位为顺式)，还可以为α端基异构体与β端基异构体的混合物。优选磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物为α端基异构体。需要说明的是，奎诺糖环既可以具有船型结构，也可以具有椅型结构，还可以为船型结构与椅型结构的混合物。
[0030]
式(i)所示的化合物的药学上可接受的盐是指可对患者给药的盐。即，式(i)所示的化合物可以与阳离子形成盐，例如式(i)所示的化合物的磺基可以具有阳离子以代替氢离子。该情况下，式(i)所示的化合物的磺基由
‑
so2a表示，在此，a表示阳离子。
[0031]
对药学上可接受的盐的种类没有特别限定。例如药学上可接受的盐既可以为与金属离子的金属盐，也可以为与有机阳离子的有机盐。作为式(i)所示的化合物的药学上可接受的盐，可列举出：钠盐及钾盐这种1价阳离子的盐、以及钙盐及镁盐这种2价阳离子的盐等。
[0032]
需要说明的是，在制剂中，在将制剂稀释用于给药时或在患者的体内生成式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的前药也包括在本发明中，这是不言而喻的。作为这种前药的例子，例如可列举出键合在奎诺糖环上的羟基与羧酸的酯等。此外，式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物也包括在本发明中，这是不言而喻的。
[0033]
磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物可以按照例如国际公开第2009/14101号记载的方法来制造。
[0034]
本发明的一个实施方式的放射增敏剂含有有效量的磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物作为活性成分。本发明的一个实施方式的放射增敏剂可以含有2种以上磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物。例如，放射增敏剂既可以含有属于互不相同的盐的2种以上磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物，也可以含有取代基r1互不相同的2种以上磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物。
[0035]
进而，本发明的一个实施方式的放射增敏剂可以包含除磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物以外的成分。作为这种成分的例子，可列举出其他放射增敏剂、抗肿瘤药及其他具有药理活性的物质。此外，作为这种成分的其他例子，还可列举出如添加剂、稳定剂、赋形剂及稀释剂这样的不具有药理活性的物质。
[0036]
以下，对含有磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物的放射增敏剂的用法、及使用该放射增敏剂的癌症治疗方法进行说明。磺基奎诺糖基酰基丙二醇衍生物可以用作用于癌症治疗的放射增敏剂。放射增敏剂是指在进行放射治疗时对患者给药来提高放射治疗的效果的药剂。在放射治疗中，以癌症的缩小或消失为目的，对癌症照射放射线。关于具体的治疗方法的例子，在后文说明。
[0037]
对作为治疗对象的动物(患者)的种类没有特别限定。关于作为治疗对象的动物，例如可列举出人、狗、猫及马等哺乳类。在一个实施方式中，从获得更高的有效性的观点来看，作为治疗对象的动物为狗或猫。即，一个实施方式的放射增敏剂为：对狗或猫给药的、含有通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的、用于癌症治疗的放射增敏剂。通过使用一个实施方式的放射增敏剂的放射治疗，可获得使在患者的体内产生的癌症缩小或消失的治疗效果。
[0038]
对作为治疗对象的癌症的种类没有特别限定。作为癌症的种类，包括：包括脑肿瘤等的神经源性肿瘤、鳞状细胞癌或腺癌等癌(头颈癌、皮肤癌、食道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌及大肠癌等)、黑色素瘤、骨/软组织肿瘤、淋巴瘤、白血病以及骨髓瘤等。
[0039]
在一个实施方式中，从获得更高的有效性的观点来看，癌症的种类为皮肤癌或血液癌，特别是黑色素瘤(melanoma)或淋巴瘤。此外，在另一实施方式中，从获得更高的有效
性的观点来看，癌症的种类为鳞状细胞癌或腺癌。进而，在另一实施方式中，从获得更高的有效性的观点来看，癌症的种类为口腔内或鼻腔内肿瘤。
[0040]
在一个实施方式中，放射增敏剂以每次对患者给药8mg/kg以下的通式(i)所示的化合物的方式使用。即，一个实施方式的放射增敏剂为：以每次对患者给药8mg/kg以下的通式(i)所示的化合物的方式使用的、含有通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的、用于癌症治疗的放射增敏剂。此外，放射增敏剂以每次对患者给药0.5mg/kg以上、优选为1mg/kg以上的通式(i)所示的化合物的方式使用。优选每次对患者给药超过2mg/kg、进一步优选为3mg/kg以上、更优选为4mg/kg以上的通式(i)所示的化合物。通过选择这种用量，能够在减少给药量的同时获得充分的有效性。
[0041]
对放射增敏剂的给药途径没有特别限定。作为给药途径，可列举出口服给药和肠胃外给药。作为适合口服给药的剂型，包括固体、半固体、液体或气体等状态的物质，具体可列举出：片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂及气雾剂等，但不限定于这些。此外，作为肠胃外给药的方法，例如可列举出：注射、经皮给药、直肠给药及眼内给药等。作为基于注射的给药方法，可列举出：皮下给药、皮内给药、静脈内给药及肌肉内给药等。
[0042]
在一个实施方式中，从获得更高的有效性的观点来看，放射增敏剂进行静脈内给药。此外，从抑制局部炎症的观点来看，放射增敏剂优选用1分钟以上缓慢给药。
[0043]
对放射治疗的方法没有特别限定。例如可以采用与以往进行的放射治疗同样的放射线的种类、剂量及次数。作为放射治疗方法的例子，可列举出如下方法：以照射剂量为每次约0.1～100gy的照射剂量、共达到约1～500gy的方式，以1周～6个月的时间照射医疗放射线，例如x射线、γ射线、电子射线、β射线或粒子射线(π
‑
介子、中子或其他重粒子)。
[0044]
另一方面，为了充分获得提高基于放射增敏剂的放射治疗的有效性的效果，在一个实施方式中，每次的照射剂量超过2gy，优选为3gy以上，更优选为4gy以上。此外，总照射剂量优选为10gy以上，进一步优选为15gy以上。另一方面，为了提高基于放射增敏剂的放射治疗的有效性，在一个实施方式中，每次的照射剂量可以为20gy以下，优选为10gy以下。进而，总照射剂量可以为100gy以下，优选为50gy以下。
[0045]
对照射方法也没有特别限定，可以进行例如适形放射治疗、精准瞄准恶性肿瘤的病灶的定向放射治疗或调强放射治疗等。作为其他方法，也可以进行采用近距离放射(日文：密封小線源)的照射、远程γ射线照射及采用粒子射线的照射等。
[0046]
如上所述，在进行放射治疗时对患者给药放射增敏剂。另一方面，对进行放射治疗时的放射增敏剂的具体的给药时机没有特别限定。例如，如国际公开第2009/14101号的记载，可以每天给药放射增敏剂，而每3天进行1次放射治疗。另一方面，可以重复进行放射治疗，在每次即将进行放射治疗之前给药放射增敏剂。
[0047]
在一个实施方式中，重复放射增敏剂的给药及给药刚结束后的放射线照射的一组操作。这种重复可以以一定的间隔进行。该情况下，在不进行放射线照射的日子，可以不进行放射增敏剂的给药。如此，通过在即将进行放射线照射之前给药足够量的放射增敏剂，能够获得更高的有效性。需要说明的是，放射增敏剂的给药刚结束后的放射线照射是指，在自给药放射增敏剂起3小时以内照射放射线。自给药放射增敏剂起到照射放射线为止的时间优选为1小时以内，进一步优选为30分钟以内。
[0048]
在一个实施方式中，放射增敏剂的给药及给药刚结束后的放射线照射的一组操作以1天1次以下的频率重复。即，该一组操作既可以每天进行1次，也可以每周进行1次。重复的频率优选为1个月1次以上，进一步优选为2周1次以上，更优选为1周1次以上。此外，这种重复的次数优选为3次以上，更优选为4次以上。通过这种重复给药，能够获得更高的有效性。另一方面，重复的频率可以为2天1次以下的频率，也可以为3天1次以下的频率。此外，重复的次数优选为50次以下，也可以为10次以下，还可以为6次以下。根据这种实施方式，能够在抑制放射治疗的副作用的同时获得更高的有效性。
[0049]
此外，关于放射线的照射条件及放射增敏剂的给药条件，医务工作者其他专家可以依据放射线源的种类、照射方法、照射部位及照射期间；放射增敏剂的种类、给药途径及给药时期；作为治疗对象的疾病的种类及疾病的严重程度；以及作为治疗对象的患者的年龄、体重、健康状态及病史等来适当选择。
[0050]
如上所述，通过对有需要的患者给药有效量的放射增敏剂，并进一步对患者进行放射治疗，能够治疗患者的癌症。
[0051]
本发明人等具有如下见解：作为针对狗的毒性试验的结果，通过使本发明的放射增敏剂的给药量为8mg/kg以下，使得毒性减小。即，对狗2周内每天静脈内给药32mg/kg的本发明的放射增敏剂的情况下，在全部6例中确认到红色尿液，在给药量为16mg/kg的情况下也确认到红色尿液。此外，在给药量为8mg/kg的情况下也确认到产生了在给药部位的局部刺激。基于这种见解，本发明的放射增敏剂的给药量优选为8mg/kg以下。
[0052]
实施例
[0053]
(实施例1)
[0054]
对患有左上颌口腔黑色素瘤的狗进行每周1次、共4次的并用放射增敏剂的放射治疗。所使用的放射增敏剂为化合物a。化合物a为在式(i)中r1＝co(ch2)
16
ch3(硬脂酰基：硬脂酸的酰基残基)的α端基异构体的化合物(αsqap c18:0)。
[0055]
如下进行1次的放射治疗。首先，用5分钟静脈内给药8mg/kg的化合物a。然后，立即对肿瘤照射7.5gy的放射线(x射线、6mv)。
[0056]
通过并用放射增敏剂的4次的放射治疗，确认到肿瘤体积减少至49％。
[0057]
(实施例2)
[0058]
对具有鼻腺癌的患病史的狗，为了治疗在利用手术去除肿瘤后经过2年零1个月又复发的鼻腺癌，进行每天1次、共4次的并用放射增敏剂的放射治疗。所使用的放射增敏剂为上述化合物a。如下进行1次的放射治疗。首先，静脈内给药8mg/kg的化合物a，立即对肿瘤照射4.5gy的放射线(x射线、6mv)。
[0059]
未评价肿瘤的大小，但患者在放射治疗后生存了1年零4个月。需要说明的是，死亡原因是胃癌。
[0060]
(实施例3)
[0061]
对患有左鼻腔内淋巴瘤的猫进行每周1次、共6次的放射治疗。在1次的放射治疗中，照射5.5gy的放射线(x射线、4mv)。然而，未确认到肿瘤缩小效果，虽经放射治疗但反而确认到肿瘤的增大，并观察到眉间部的肿大。
[0062]
因此，在上述放射治疗之后，进行每周1次、共3次的并用放射增敏剂的放射治疗。所使用的放射增敏剂为上述化合物a。如下进行1次的放射治疗。首先，用1分钟静脈内给药
4mg/kg的化合物a。自化合物a的给药起15分钟后，对肿瘤照射4gy的放射线(x射线、4mv)。
[0063]
在并用放射增敏剂的第2次放射治疗前，观察到眉间部的肿大消失，容貌恢复原状。此外，在自并用放射增敏剂的第3次放射治疗起1个月后，还观察到浸润至左鼻腔及眼窝的肿瘤大幅度缩小，肿瘤体积减少至并用放射增敏剂的放射治疗开始前的10％。
[0064]
(实施例4)
[0065]
将患有鼻腔腺癌的22只狗分类为放射增敏剂给药组(11只)和非给药组(11只)，进行并用放射增敏剂的放射治疗的对照试验。
[0066]
对于放射增敏剂给药组，进行每周1次、共6次的并用放射增敏剂的放射治疗。所使用的放射增敏剂为上述化合物a。如下进行1次的放射治疗。首先，用1分钟静脈内给药4mg/kg的化合物a。自化合物a的给药起15分钟后，对肿瘤照射6gy的放射线(x射线、4mv)。
[0067]
对于放射增敏剂非给药组，不并用放射增敏剂地进行每周1次、共6次的放射治疗。在1次的放射治疗中，对肿瘤照射6gy的放射线(x射线、4mv)。
[0068]
在放射增敏剂给药组中，得到在放射治疗后肿瘤体积平均减少至30％的结果。此外，放射增敏剂给药组中的肿瘤缩小效果相对于非给药组是显著的(p＝0.0205)。
[0069]
(实施例5)
[0070]
对患有复发的口腔内鳞状细胞癌的猫进行共3次的并用放射增敏剂的放射治疗。所使用的放射增敏剂为上述化合物a。在1次的放射治疗中，首先静脈内给药1mg/kg的化合物a，立即对肿瘤照射放射线(x射线、4mv)。放射线的照射剂量共计21gy。
[0071]
确认到，通过并用放射增敏剂的放射治疗使得肿瘤消失。确认到自治疗结束起3个月后，肿瘤仍然消失。
[0072]
(实施例6)
[0073]
对患有左上颌鳞状细胞癌的猫进行共5次的并用放射增敏剂的放射治疗。所使用的放射增敏剂为上述化合物a。在1次的放射治疗中，首先静脈内给药2～4mg/kg的化合物a，立即对肿瘤照射放射线(x射线、6mv)。放射线的照射剂量共计32.5gy(7.5gy
×
3次 5gy
×
2次)。
[0074]
确认到，通过并用放射增敏剂的放射治疗使得左上颌部的肿瘤消失。确认到，在治疗结束起5个月后，左上颌部的肿瘤仍然消失。
[0075]
由上述实施例确认到，通过并用放射增敏剂的放射治疗，获得了在患者的体内产生的癌症缩小或消失这一显著效果。
[0076]
发明并不受上述实施方式的限制，可以在发明的主旨的范围内进行各种变形和变更。
[0077]
本技术基于2019年3月5日提交的日本专利申请日本特愿2019
‑
039749主张优先权，其记载内容全部援引至此。