吡啶类衍生物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及一种新的吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂的用途。


背景技术：

2.酪氨酸激酶2(tyk2)是非受体型酪氨酸激酶，隶属于janus激酶家族(jaks)，jaks包括jak1、jak2、jak3和tyk2亚型，这4个家族成员由1100个氨基酸组成，具有高度的同源性，可以分为7个同源结构域(jh)：jh1为高度保守的激酶区，具有催化活性；jh2为激酶样区，是jak激酶不同于其它酪氨酸激酶的独特之处，该区域不具有催化活性，但是可以调节jh1的活性；jh3-jh4是sh2结构域，可以特异性的识别和结合活化的酪氨酸残基；jh5-jh7是ferm结构域，该区域相对保守，调节jak与受体的结合。jak1、jak2和tyk2在人体中广泛存在，而jak3只存在于骨髓和淋巴等造血组织中。
3.jak激酶/信号转导与转录激活子(the janus kinase/signal transducer and activator of transcription,jak/stat)信号通路介导多种细胞因子信号转导，包括白细胞介素、干扰素、促红细胞生成素、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子等。细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化，使得与受体偶联的jak激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化而活化，活化的jak催化受体本身的磷酸化并形成相应的stat停靠位点，使stat实现其磷酸化，然后stat形成同源或异源二聚体并进入细胞核，与相应的靶基因启动子结合而激活基因转录和表达。因此，jak激酶介导的信号通路在细胞的增殖、分化、凋亡以及炎症反应等多种生命过程中具有重要作用。但是在病理过程中，细胞因子的过多分泌导致jak/stat通路的过度激活，引起自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症等疾病的发生；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿性关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩综合征和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤，其中所述的白血病选自慢性粒细胞白血病和急性髓细胞性白血病。
4.jak激酶参与细胞因子的信号传导，调控免疫应答反应，因此，jak激酶可作为治疗银屑病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的靶点。目前，辉瑞公司开发的托法替尼已经成功上市，能够有效抑制jak1、jak2、jak3，从而用于治疗类风湿性关节炎；礼来公司开发的jak1和jak2激酶抑制剂巴瑞克替尼，作为治疗类风湿性关节炎的药物也已经上市，艾伯维公司开发的jak1激酶抑制剂upadacitinib于2019年在美国上市，同样是治疗类风湿性关节炎。jak激酶家族其它成员开发不断取得的骄人成绩，促使tyk2也成为研究的热点，虽然目前没有该靶点的药物上市，但是数个化合物已经处于临床阶段，tyk2终于也在蛋白激酶的历史进程中初露锋芒。最值得一提的是，bms公司开发的tyk2抑制剂bms-986165，用于治疗
银屑病，目前正处于临床3期，在治疗中度至重度斑块状银屑病患者的临床2期试验中达到疗效主要终点，副反应小，具有高度的安全性和有效性，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的tyk2抑制剂。相信在不久之后，tyk2抑制剂就会传来捷报，给银屑病患者带来福音。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的一类新的吡啶类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
[0006][0007]
其中：
[0008]
w和y各自独立地选自cr
n
或n，且w和y中最多含有1个n；
[0009]
x选自c、s、s＝o或s＝nh，x优选为c；
[0010]
r1选自烷基、环烷基、炔基或杂环基，其中所述的烷基、环烷基、炔基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；
[0011]
r2选自5～10元杂芳基或-c(o)r
a
，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r8、-s(o)
n
nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；
[0012]
r
a
选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个r
g
的取代基所取代；
[0013]
r
g
选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；
[0014]
r3选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-s(o)
n
r8、-s(o)
n
nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)
r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；
[0015]
r4选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-s(o)
n
nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；优选地，r4选自氢原子或杂芳基；
[0016]
r
n
、r5、r6和r7相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-s(o)
n
nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；优选地，r
n
、r5、r6和r7各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；
[0017]
r8、r9和r
10
各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r
11
、-c(o)or
11
、-oc(o)r
11
、-nr
12
r
13
、-c(o)nr
12
r
13
、-so2nr
12
r
13
或-nr
12
c(o)r
13
的取代基所取代；
[0018]
或者，r9和r
10
与相连接的n原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个n、o或s(o)
n
，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r
11
、-c(o)or
11
、-oc(o)r
11
、-nr
12
r
13
、-c(o)nr
12
r
13
、-so2nr
12
r
13
或-nr
12
c(o)r
13
的取代基所取代；
[0019]
r
11
、r
12
和r
13
各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
[0020]
n选自0，1或2。
[0021]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
[0022][0023]
其中：
[0024]
环a选自环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基优选为c
3-6
环烷基或3～6元
杂环基，更优选为环丙基、环丁基或四氢吡喃基；
[0025]
r
b
相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
的取代基所取代；
[0026]
m选自0，1，2，3，4或5；
[0027]
r1、r3～r7、x、w和y的定义如通式(i)中所述。
[0028]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0029]
r1选自c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、c
2-6
炔基或3～6元杂环基，其中所述的烷基、环烷基、炔基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、c
1-4
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代。
[0030]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0031]
r1选自甲基、乙基、异丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基或环戊基，优选为甲基、乙基或环丙基。
[0032]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0033]
r2选自-c(o)r
a
；
[0034]
r
a
选自c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或3～6元杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基或卤素的取代基所取代。
[0035]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0036]
r
a
选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基，其中所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基任选进一步被一个或多个羟基或卤素所取代，其中所述的卤素优选为氟；r
a
优选为环丙基。
[0037]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0038]
r2选自5～10元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
[0039]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0040]
r2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或异喹啉基，其中所述的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或异喹啉基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3～6元杂环
基、5～10元芳基或5～10元杂芳基的取代基所取代，其中所述的c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3～6元杂环基、5～10元芳基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基或3～6元杂环基的取代基所取代；其中r2优选为吡啶基，更优选为
[0041]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0042]
r3选自c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基或-s(o)2r8；r3优选为c
1-6
烷氧基，更优选为甲氧基；
[0043]
r8选自c
1-4
烷基，其中所述的c
1-4
烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基的取代基所取代；r8优选为甲基。
[0044]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0045]
r4选自氢原子、5～10元杂芳基或-c(o)nr9r
10
，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、c
1-4
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0046]
r9和r
10
各自独立地选自氢原子、c
1-4
烷基或c
3-6
环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、c
1-4
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；r9和r
10
优选为氢原子。
[0047]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0048]
r4选自三氮唑基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基或噁二唑基，其中所述的三氮唑基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基或噁二唑基任选进一步被一个或多个c
1-4
烷基或卤素的取代基所取代；r4优选为三氮唑基，更优选为
[0049]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r5、r6或r7选自氢原子。
[0050]
在本发明的一些优选方案中，通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
[0051]
w和y选自cr
n
；
[0052]
r
n
选自氢原子、卤素、c
1-4
烷基、c
1-6
烷氧基，优选为氢原子、氟原子和甲基，更优选为氢原子。
[0053]
本发明的典型化合物包括，但不限于：
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059][0060]
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
[0061]
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
[0062]
进一步，本发明提供通式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
[0063][0064]
通式(ia)化合物与通式(ib)化合物进行反应，任选进一步氧化，得到通式(i)化合物；
[0065]
其中：
[0066]
x1为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为氯；
[0067]
x、w、y、r1～r7的定义如通式(i)中所述。
[0068]
更进一步，本发明提供通式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的
盐的制备方法，所述方法包括：
[0069][0070]
通式(ic)化合物与通式(ib)化合物进行反应，得到通式(id)化合物；通式(id)化合物与通式(ie)化合物进行反应，得到通式(i)化合物；
[0071]
其中：
[0072]
x1为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为氯；
[0073]
x为碳原子；
[0074]
w、y、r1～r7的定义如通式(i)中所述。
[0075]
本发明还提供通式(ia)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
[0076][0077]
其中：
[0078]
x1为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为氯；
[0079]
x、w、y、r1、r3～r7的定义如通式(i)中所述。
[0080]
本发明的通式(ia)化合物包括，但不限于：
[0081]
[0082]
[0083]
[0084][0085]
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
[0086]
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
[0087]
本发明进一步提供通式(id)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
[0088][0089]
其中：
[0090]
x、w、y、r2～r7的定义如通式(i)中所述。
[0091]
本发明的通式(id)化合物包括，但不限于：
[0092][0093]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通
式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
[0094]
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物还含有抗炎药中的至少一种，所述抗炎药选自非甾体类抗炎药、非特异性环氧合酶-2抑制剂、特异性环氧合酶-2抑制剂、皮质激素类、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、水杨酸酯或盐、免疫抑制剂或甲氨蝶呤。
[0095]
在另一方面，本发明提供一种抑制tyk2激酶的方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
[0096]
在另一方面，本发明提供一种通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备tyk2激酶抑制剂中的用途。
[0097]
在另一方面，本发明提供一种通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由tyk2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中优选为在制备治疗由tyk2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由tyk2激酶介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿性关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩综合征和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤；所述白血病进一步优选选自慢性粒细胞白血病和急性髓细胞性白血病。
[0098]
在另一方面，本发明提供一种通式(i)或(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症药物中的用途；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿性关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩综合征和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤。
[0099]
发明的详细说明
[0100]
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
[0101]“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括c
1-c
20
直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为c
1-c
10
烷基，更优选为c
1-c6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取
代或未取代的。
[0102]“亚烷基”是二价烷基。优选为c
1-c
10
亚烷基，更优选为c
1-c6亚烷基，特别优选为c
1-c4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-c(ch3)
2-、亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
[0103]“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
[0104]“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是c
2-c
10
的炔基，更优选c
2-c6炔基，最优选c
2-c4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
[0105]“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为c
3-c
12
环烷基，更优选为c
3-c8环烷基，最优选为c
3-c6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
[0106]“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
[0107]“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
[0108]“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
[0109]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
[0110]“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本技术中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。
“
杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
[0111]“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)
n
(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
[0112]“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)
n
(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1h-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
[0113]“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)
n
(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。
[0114]“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
[0115]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
[0116]“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为c
6-c
10
芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
[0117][0118]“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，
三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
[0119][0120]“烷氧基”是指(烷基-o-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。c
1-c6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
[0121]“芳氧基”是指(芳基-o-)的基团。其中，芳基见本文有关定义。c
6-c
10
芳氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：苯氧基、萘氧基等；最优选为苯氧基。
[0122]“羟基”指-oh基团。
[0123]“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0124]“氨基”指-nh2。
[0125]“氰基”指-cn。
[0126]“硝基”指-no2。
[0127]“苄基”指-ch
2-苯基。
[0128]“羧基”指-c(o)oh。
[0129]“羧酸酯基”指-c(o)o-烷基或-c(o)o-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
[0130]“dmso”指二甲基亚砜。
[0131]“boc”指叔丁氧基羰基。
[0132]“ts”指对甲苯磺酰基。
[0133]“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pka越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pka越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、-ots或-oh。
[0134]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0135]
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、
氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r
10
、-c(o)nr9r
10
、-so2nr9r
10
或-nr9c(o)r
10
；
[0136]
r8、r9和r
10
各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r
11
、-c(o)or
11
、-oc(o)r
11
、-nr
12
r
13
、-c(o)nr
12
r
13
、-so2nr
12
r
13
或-nr
12
c(o)r
13
的取代基所取代；
[0137]
或者，r9和r
10
与相连接的n原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个n、o或s(o)
n
，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-c(o)r
11
、-c(o)or
11
、-oc(o)r
11
、-nr
12
r
13
、-c(o)nr
12
r
13
、-so2nr
12
r
13
或-nr
12
c(o)r
13
的取代基所取代；
[0138]
r
11
、r
12
和r
13
各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
[0139]
n选自0、1或2。
[0140]“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(i)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
[0141]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
[0142]
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0143]
实施例
[0144]
实施例给出了式(i)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1h nmr图谱是用bruker仪器(400mhz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1h nmr的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为hz。
[0145]
质谱是用lc/ms仪测定得到，离子化方式可为esi或apci。
[0146]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0147]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0148]
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成(1b根据文献j.med.chem.2019,62,20,8973-8995合成；22a根据公开专利wo2018183649a1制得)，市售原料和试剂均不经进一步纯
化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司和萨恩化学技术(上海)有限公司等。
[0149]
cd3od：氘代甲醇。
[0150]
cdcl3：氘代氯仿。
[0151]
dmso-d6：氘代二甲基亚砜。
[0152]
氩气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气气球。
[0153]
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
[0154]
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：a：石油醚和乙酸乙酯体系；b：二氯甲烷和甲醇体系；c：二氯甲烷和乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
[0155]
实施例1
[0156]
n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0157][0158]
第一步
[0159]
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)烟酸
[0160]
将4,6-二氯烟酸1a(6.0g,31.25mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(5.80g,28.41mmol,根据文献j.med.chem.2019,62,20,8973-8995合成)溶于
50mln,n-二甲基乙酰胺，冰水浴下冷却，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂溶液(1.0m/thf,60ml)。加完后，自然升至室温下反应4小时。加水淬灭，减压浓缩除去大部分的四氢呋喃和水，在剩余的溶液中滴加盐酸(6.0m)至ph值为1～2，大量的白色固体析出，过滤，以水多次洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)烟酸1c(8.5g)，产率：83％。
[0161]
ms m/z(esi)：360.1[m 1]
[0162]
第二步
[0163]
6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺
[0164]
将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)烟酸1c(7.0g,19.46mmol)溶于80ml四氢呋喃中，室温下依次加入n,n'-羰基二咪唑(9.46g,58.37mmol)、n,n-二异丙基乙氨(12.57g,97.29mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(3.80g,38.91mmol)，室温下反应24小时。反应液加水(100ml)稀释，以乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(50ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(8.5g)，未经纯化，直接用于下一步。
[0165]
ms m/z(esi)：403.1[m 1]
[0166]
第三步
[0167]
1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮
[0168]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(1.30g,3.23mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴下冷却，缓慢加入甲基溴化镁溶液(1.0m/thf,1.6ml)，升至室温反应2小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮1e(0.60g)，产率：52％。
[0169]
ms m/z(esi)：358.1[m 1]
[0170]
第四步
[0171]
n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0172]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮1e(0.50g,1.40mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.36g,4.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.26g,0.28mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.16g,0.28mmol)和碳酸铯(0.91g,2.80mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应30分钟。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，用有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
1(0.20g)，产率：35％。
[0173]
ms m/z(esi)：407.2[m 1]
[0174]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),10.94(s,1h),8.84(s,1h),8.56(s,1h),8.04(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.52(d,j＝7.9hz,1h),7.23-7.28(m,1h),3.94(s,3h),3.70(s,3h),2.65(s,3h),1.95-2.05(m,1h),0.77-0.80(m,4h).
[0175]
实施例2
[0176]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0177][0178]
第一步
[0179]
1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮
[0180]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(3.0g,7.45mmol)溶于75ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入乙基溴化镁溶液(1.0m/thf,22ml)，升至室温反应2小时。反应结束后，冰水浴冷却，反应液中加水淬灭，以乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(50ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(2.20g)，产率：79％。ms m/z(esi)：372.2[m 1]
[0181]
第二步
[0182]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0183]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.30g,0.81mmol)溶于20ml1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.14g,1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15g,0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲
基氧杂蒽(0.093g,0.16mmol)和碳酸铯(0.53g,1.61mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，用有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺2(90mg)，产率：27％。
[0184]
ms m/z(esi)：421.2[m 1]
[0185]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),10.90(s,1h),8.88(s,1h),8.56(s,1h),8.03(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.52(d,j＝7.9hz,1h),7.23-7.28(m,1h),3.95(s,3h),3.71(s,3h),3.12(q,j＝7.0hz,2h),1.98-2.01(m,1h),1.12(t,j＝7.0hz,3h),0.77-0.80(m,4h).
[0186]
实施例3
[0187]
n-(5-(环丙烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0188][0189]
第一步
[0190]
(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(环丙基)甲酮
[0191]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(1.0g,2.48mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入环丙基溴化镁溶液(1.0m/thf,7.5ml)，升至室温反应3小时。反应结束后，冰水浴冷却，反应液中加水淬灭，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(环丙基)
基)-2-甲基丙-1-酮氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(1.0g,2.48mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入异丙基溴化镁溶液(1.0m/thf,7.5ml)，升至室温反应4小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮4a(0.30g)，产率：31％。
[0202]
ms m/z(esi)：386.1[m 1]
[0203]
第二步
[0204]
n-(5-异丁酰-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0205]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮4a(0.30g,0.78mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.20g,2.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g,0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.090g,0.16mmol)和碳酸铯(0.51g,1.56mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(5-异丁酰-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺4(60mg)，产率：18％。
[0206]
ms m/z(esi)：435.2[m 1]
[0207]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),10.92(s,1h),8.91(s,1h),8.56(s,1h),8.03(s,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.23-7.28(m,1h),3.94(s,3h),3.70(s,3h),1.98-2.03(m,2h),1.16(d,j＝6.7hz,6h),0.77-0.84(m,4h).
[0208]
实施例5
[0209]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(3-甲基丁酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0210][0211]
第一步
[0212]
1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(0.5g,1.24mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入异丁基氯化镁溶液(2.0m/thf,7.0ml)，升至室温反应4小时。反应结束后，冰水浴冷却，反应液中加水淬灭，以乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮5a(0.20g)，产率：40％。
[0213]
ms m/z(esi)：400.2[m 1]
[0214]
第二步
[0215]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(3-甲基丁酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0216]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮5a(0.20g,0.50mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.13g,1.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.092g,0.10mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g,0.10mmol)和碳酸铯(0.33g,1.0mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(3-甲基丁酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺5(74mg)，产率：33％。
[0217]
ms m/z(esi)：449.3[m 1]
[0218]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),10.91(s,1h),8.87(s,1h),8.56(s,1h),
8.03(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.23-7.28(m,1h),3.94(s,3h),3.69(s,3h),2.95(d,j＝6.6hz,2h),2.17-2.21(m,1h),2.01-2.03(m,1h),0.97(d,j＝6.4hz,6h),0.76-0.79(m,4h).
[0219]
实施例6
[0220]
n-(5-(环戊烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0221][0222][0223]
第一步
[0224]
(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(环戊基)甲酮
[0225]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(0.5g,1.24mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入环戊基溴化镁溶液(1.0m/thf,6.5ml),升至室温反应4小时。反应结束后，冰水浴冷却，反应液中加水淬灭，以乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(环戊基)甲酮6a(0.20g)，产率：39％。ms m/z(esi)：412.2[m 1]

[0226]
第二步
[0227]
n-(5-(环戊烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0228]
将(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(环戊基)甲酮6a(0.16g,0.39mmol)溶于6ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.10g,1.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.071g,0.078mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.045g，0.078mmol)和碳酸铯(0.25g,0.78mmol)，反应混合物于微波加热130
℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(5-(环戊烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺6(55mg)，产率：31％。
[0229]
ms m/z(esi)：461.3[m 1]
[0230]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),10.90(s,1h),8.91(s,1h),8.56(s,1h),8.02(s,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.22-7.28(m,1h),3.93-3.95(m,4h),3.70(s,3h),1.91-2.03(m,3h),1.80-1.82(m,2h),1.63-1.66(m,4h),0.76-0.79(m,4h).
[0231]
实施例7
[0232]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丁基甲酰胺
[0233][0234]
第一步
[0235]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丁基甲酰胺
[0236]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.40g,1.08mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丁基甲酰胺(0.21g,2.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.12g，0.22mmol)和碳酸铯(0.70g,2.20mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲
氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丁基甲酰胺7(0.13g)，产率：28％。
[0237]
ms m/z(esi)：435.3[m 1]
[0238]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),10.42(s,1h),8.85(s,1h),8.57(s,1h),8.08(s,1h),7.67(d,j＝6.8hz,1h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.27-7.32(m,1h),3.95(s,3h),3.72(s,3h),3.09-3.13(m,2h),1.75-2.18(m,7h),1.09-1.14(m,3h).
[0239]
实施例8
[0240]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺
[0241][0242]
第一步
[0243]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺
[0244]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.40g,1.08mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(0.42g,3.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.12g，0.22mmol)和碳酸铯(0.70g,2.20mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺8(0.15g)，产率：30％。
[0245]
ms m/z(esi)：465.3[m 1]
[0246]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),10.58(s,1h),8.87(s,1h),8.57(s,1h),8.05(s,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝7.7hz,1h),7.26-7.32(m,1h),3.95(s,3h),3.84-3.88(m,2h),3.72(s,3h),3.25-3.32(m,2h),3.12(q,j＝7.2hz,2h),2.66-2.77(m,1h),1.52-1.67(m,4h),1.12(t,j＝7.2hz,3h).
[0247]
实施例9
[0248]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)异丁酰胺
[0249][0250]
第一步
[0251]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)异丁酰胺
[0252]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.40g,1.08mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入异丁酰胺(0.28g,3.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.12g，0.22mmol)和碳酸铯(0.70g,2.20mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)异丁酰胺9(0.14g)，产率：31％。
[0253]
ms m/z(esi)：423.2[m 1]
[0254]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),10.54(s,1h),8.87(s,1h),8.57(s,1h),8.07(s,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.26-7.32(m,1h),3.95(s,3h),3.72(s,3h),3.10-3.14(m,2h),2.72-2.76(m,1h),0.85-1.15(m,9h).
[0255]
实施例10
[0256]
6-((5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)烟腈
[0257][0258]
第一步
[0259]
6-((5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)烟腈
[0260]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮1e(0.15g,0.42mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入6-氨基烟腈(0.050g,0.42mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.077g,0.083mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.15g,0.25mmol)和碳酸铯(0.27g,0.84mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到6-((5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)烟腈10(50mg)，产率：27％。
[0261]
ms m/z(esi)：441.2[m 1]
[0262]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),10.54(s,1h),8.87(s,1h),8.64(s,1h),8.56(s,1h),8.08(d,j＝7.2hz,1h),7.86(s,1h),7.81(d,j＝8.8hz,1h),7.63-7.68(m,2h),7.33-7.39(m,1h),3.95(s,3h),3.73(s,3h),2.65(s,3h).
[0263]
实施例11
[0264]
1-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮
[0265][0266]
第一步
[0267]
1-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮
[0268]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮1e(0.20g，0.56mmol)溶于15ml 1,4-二氧六环中，依次加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(0.091g,0.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10g,0.11mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.19g，0.34mmol)和碳酸铯(0.36g,1.12mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到1-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮11(80mg)，产率：30％。
[0269]
ms m/z(esi)：484.2[m 1]
[0270]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),10.45(s,1h),8.86(s,1h),8.56(s,1h),8.52(s,1h),8.03(d,j＝8.5hz,1h),7.83-7.87(m,2h),7.62-7.69(m,2h),7.32-7.37(m,1h),3.95(s,3h),3.73(s,3h),2.64(s,3h).
[0271]
实施例12
[0272]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲亚磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(0.20g,0.98mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴中冷却，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂溶液(1.0m/thf,4.0ml)。加完后，室温下反应2小时。反应结束后，冰水浴下加水淬灭，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到2-氯-n-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(甲亚磺酰基)吡啶-4-胺12d(0.10g)，产率：27％。
[0285]
ms m/z(esi)：378.1[m 1]
[0286]
第四步
[0287]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲亚磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0288]
将2-氯-n-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(甲亚磺酰基)吡啶-4-胺12d(0.15g,0.40mmol)溶于6ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.10g,1.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.073g,0.079mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.046g,0.079mmol)和碳酸铯(0.26g,0.79mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲亚磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺12(60mg)，产率：35％。
[0289]
ms m/z(esi)：427.1[m 1]
[0290]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),9.14(s,1h),8.23(s,1h),8.11(s,1h),8.03(s,1h),7.73(d,j＝7.8hz,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.23-7.28(m,1h),3.98(s,3h),3.76(s,3h),3.02(s,3h),1.57-1.59(m,1h),1.04-1.06(m,2h),0.83-0.86(m,2h).
[0291]
实施例13
[0292]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(s-甲磺酰亚胺基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0293]
[0294][0295]
第一步
[0296]
(4,6-二氯吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-砜
[0297]
将2,4-二氯-5-(甲硫基)吡啶12b(0.5g,2.58mmol)溶于20ml甲醇中，加入碳酸铵(0.37g,3.86mmol)和醋酸碘苯(1.91g,5.93mmol)，室温下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到(4,6-二氯吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-砜13a(0.50g)，产率：86％。
[0298]
ms m/z(esi)：225.0[m 1]
[0299]
第二步
[0300]
(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-砜
[0301]
将(4,6-二氯吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-砜13a(0.45g,2.0mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(0.41g,2.0mmol)溶于30ml四氢呋喃中，冰水浴中冷却，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂溶液(1.0m/thf,8.0ml)。加完后，室温下反应1小时。反应结束后，冰水浴下加水淬灭，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-砜13b(0.12g)，产率：15％。
[0302]
ms m/z(esi)：393.1[m 1]
[0303]
第三步
[0304]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(s-甲磺酰亚胺基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0305]
将(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-砜13b(0.20g,0.51mmol)溶于6ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.13g,1.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.093g,0.10mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.059g，0.10mmol)和碳酸铯(0.33g,1.0mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应0.5小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(s-甲磺酰亚胺基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺13(16mg)，产率：7％。
[0306]
ms m/z(esi)：442.2[m 1]
[0307]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),9.84(s,1h),8.55(s,1h),8.48(s,1h),8.09(s,1h),7.63(d,j＝6.7hz,1h),7.54(d,j＝6.8hz,1h),7.24-7.28(m,1h),4.95(s,1h),3.94(s,3h),3.68(s,3h),3.17(s,3h),1.97-1.99(m,1h),0.77-0.79(m,4h).
[0308]
实施例14
[0309]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0310][0311]
第一步
[0312]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0313]
将n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲亚磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺12(0.090g,0.21mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(0.051g,0.25mmol)，室温下反应1小时。反应结束后，滴加5ml稀氢氧化钠溶液淬灭，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺14(36mg)，产率：39％。
[0314]
ms m/z(esi)：443.2[m 1]
[0315]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.63(s,1h),8.56(s,1h),8.47(s,1h),8.02(s,1h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.25-7.31(m,1h),3.94(s,3h),3.69(s,3h),3.33(s,3h),1.97-1.99(m,1h),0.76-0.79(m,4h).
[0316]
实施例15
[0317]
3-((5-乙酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[0318][0319]
第一步
[0320]
3-((5-乙酰基-2-氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[0321]
将1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮15a(0.50g,2.63mmol)和3-胺基-2-甲氧基苯甲酰胺15b(0.44g,2.63mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入2滴浓盐酸，加热至100℃反应4小时。反应结束后，冷却至室温，加入15ml稀氢氧化钠水溶液稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到3-((5-乙酰基-2-氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺15c(0.60g)，产率：71％。
[0322]
ms m/z(esi)：320.1[m 1]
[0323]
第二步
[0324]
3-((5-乙酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺
[0325]
将3-((5-乙酰基-2-氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺15c(0.20g,0.63mmol)溶于10ml1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.11g,1.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.11g,0.13mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.24g，0.41mmol)和碳酸铯(0.413g,1.25mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到3-((5-乙酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺15(60mg)，产率：26％。
[0326]
ms m/z(esi)：369.1[m 1]
[0327]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),10.93(s,1h),8.84(s,1h),7.98(s,1h),7.74(s,1h),7.52-7.57(m,2h),7.38(d,j＝7.6hz,1h),7.20-7.26(m,1h),3.71(s,3h),2.65(s,3h),1.98-2.03(m,1h),0.77-0.80(m,4h).
[0328]
实施例16
[0329]
n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0330][0331]
第一步
[0332]
1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙-1-酮
[0333]
将1-(2,4-二氯嘧啶-5-基)乙-1-酮16a(0.60g,3.14mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(0.64g,3.14mmol)溶于50ml1,4-二氧六环中，加入2滴浓盐酸，加热至90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入30ml稀氢氧化钠水溶液稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙-1-酮16b(0.42g)，产率：37％。
[0334]
ms m/z(esi)：359.1[m 1]
[0335]
第二步
[0336]
n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0337]
将1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙-1-酮16b(0.40g,1.11mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.095g,1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10g,0.11mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.13g，0.22mmol)和碳酸铯(1.09g,3.34mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应0.5小时。反应结束后，冷却至室温，反应液中加水(20ml)稀释，以有机混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1,20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：b体系)纯化，得到n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺16(100mg)，产率：22％。
[0338]
ms m/z(esi)：408.2[m 1]
[0339]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),11.13(s,1h),9.36(d,j＝8.1hz,1h),9.05(s,1h),8.56(s,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.15-7.21(m,1h),3.96(s,3h),3.83(s,3h),2.63(s,3h),2.18-2.20(m,1h),0.85-0.91(m,4h).
[0340]
实施例17
[0341]
(1r,2r)-2-氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
[0342][0343]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.15g,0.40mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入(1r,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(0.12g,1.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.074g,0.081mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.047g,0.081mmol)和碳酸铯(0.26g,0.81mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，加水(20ml)稀释，以有机溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到(1r,2r)-2-氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺17(40mg)，产率：19％。ms m/z(esi)：439.2[m 1]
[0344]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),10.95(s,1h),8.89(s,1h),8.56(s,1h),8.02(s,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.54(d,j＝7.1hz,1h),7.25-7.30(m,1h),4.80-4.99(m,1h),3.95(s,3h),3.72(s,3h),3.11-3.14(m,2h),2.19-2.21(m,1h),1.55-1.63(m,1h),1.11-1.24(m,4h).
[0345]
实施例18
[0346]
2,2-二氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
[0347][0348]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.20g,0.54mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(0.20g,1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.099g,0.11mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.062g,0.11mmol)和碳酸铯(0.35g,1.10mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应结束后，加水(20ml)稀释，以有机溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到2,2-二氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺18(75mg)，产率：30％。
[0349]
ms m/z(esi)：457.2[m 1]
[0350]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),11.06(s,1h),8.91(s,1h),8.57(s,1h),7.97(s,1h),7.67(d,j＝7.7hz,1h),7.54(d,j＝7.8hz,1h),7.25-7.30(m,1h),3.95(s,3h),3.72(s,3h),3.14(q,j＝7.0hz,2h),2.88-3.01(m,1h),1.90-2.10(m,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h).
[0351]
实施例19
[0352]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0353][0354]
第一步
[0355]
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基烟酸
[0356]
4,6-二氯-2-甲基烟酸19a(1.0g,4.85mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(0.90g,4.41mmol)溶于20ml n,n-二甲基乙酰胺中，冰水浴下冷却，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.0m,13ml)，加完后，自然升至室温下反应2小时。加水淬灭，减压浓缩除去大部分的四氢呋喃和水，剩余的溶液中滴加盐酸(6.0m)至ph值为1～2，用正丁醇萃取(20ml
×
2)，合并有机相，减压浓缩，得到粗产物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基烟酸19b，未经纯化直接下一步。
[0357]
ms m/z(esi)：374.1[m 1]
[0358]
第二步
[0359]
6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n,2-二甲基烟酰胺
[0360]
将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基烟酸19b(粗产物)溶于20ml四氢呋喃中，室温下分别加入n,n'-羰基二咪唑(2.36g,14.55mmol)、n,n-二异丙基乙胺(3.13g,24.25mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.95g,9.70mmol)，室温下反应24小时。反应结束后，反应液加水(20ml)稀释，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n,2-二甲基烟酰胺19c(0.60g)，两步总产率：30％。
[0361]
ms m/z(esi)：417.2[m 1]
[0362]
第三步
[0363]
1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙-1-酮
[0364]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n,2-二甲基烟酰胺19c(0.60g,1.44mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.0m,2.0ml)，升至室温反应4小时。冰水浴冷却下，反应液加水淬灭，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙-1-酮19d(0.15g)，产率：27％。
[0365]
ms m/z(esi)：386.1[m 1]
[0366]
第四步
[0367]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0368]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙-1-酮19d(0.15g，0.39mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.099g,1.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.071g,0.077mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.045g,0.077mmol)和碳酸铯(0.25g,0.77mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应30分钟。反应结束后，加水(20ml)稀释，以有机溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)萃取，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺19(40mg)，产率：24％。
[0369]
ms m/z(esi)：435.3[m 1]
[0370]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h),8.54(s,1h),8.53(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.16-7.21(m,1h),3.94(s,3h),3.67(s,3h),2.90(q,j＝7.2hz,2h),2.40(s,3h),1.94-1.99(m,1h),1.08(t,j＝7.2hz,3h),0.71-0.74(m,4h).
[0371]
实施例20
[0372]
n-(3-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0373][0374]
第一步
[0375]
6-氯-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)烟酸
[0376]
将4,6-二氯-5-氟烟酸20a(0.5g,2.38mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(0.48g,2.38mmol)溶于10ml n,n-二甲基乙酰胺，冰水浴下冷却，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.0m,7ml)，加完后，自然升至室温下反应2小时。加水淬灭，减压浓缩除去大部分的四氢呋喃和水，剩余的溶液中滴加盐酸(6.0m)至ph值为1～2，大量的白色固体析出，过滤，水洗，滤饼干燥后得到6-氯-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)烟酸20b(0.8g)，产率：89％。
[0377]
ms m/z(esi)：378.1[m 1]
[0378]
第二步
[0379]
6-氯-5-氟-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺
[0380]
将6-氯-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)烟酸20b(0.8g,2.12mmol)溶于20ml四氢呋喃中，室温下分别加入n,n'-羰基二咪唑(0.91g，6.35mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.37g,10.6mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.26g,2.65mmol)，室温下反应24小时。反应结束后，加水(20ml)稀释，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物6-氯-5-氟-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基
烟酰胺20c(0.92g)，未经纯化直接下一步。
[0381]
ms m/z(esi)：421.1[m 1]
[0382]
第三步
[0383]
1-(6-氯-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮
[0384]
氮气保护下，将6-氯-5-氟-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺20c(0.92g,2.19mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.0m,3.3ml)，升至室温反应4小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到1-(6-氯-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮20d(0.5g)，两步总产率：60％。
[0385]
ms m/z(esi)：390.1[m 1]
[0386]
第四步
[0387]
n-(3-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0388]
将1-(6-氯-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮20d(0.25g,0.64mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.16g,1.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g,0.13mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.074g，0.13mmol)和碳酸铯(0.42g,1.28mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应30分钟。反应结束后，加水(20ml)稀释，用有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(3-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺20(0.1g)，产率：35％。
[0389]
ms m/z(esi)：439.2[m 1]
[0390]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),10.51(s,1h),8.80(s,1h),8.55(s,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.05-7.16(m,2h),3.95(s,3h),3.75(s,3h),3.16(q,j＝6.8hz,2h),1.92-1.94(m,1h),1.09(t,j＝6.8hz,3h),0.80-0.81(m,4h).
[0391]
实施例21
[0392]
n-(4-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0393]
[0394][0395]
第一步
[0396]
6-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)烟酸
[0397]
将4,6-二氯烟酸1a(1.65g,8.62mmol)和2-(甲硫基)苯胺21a(1.0g,7.18mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴下冷却，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.0m,14ml)，加完后，自然升至室温下反应2小时。加水淬灭，减压浓缩除去大部分的四氢呋喃和水，剩余的溶液中滴加盐酸(6.0m)至ph值为1～2，用正丁醇萃取(20ml
×
2)，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到6-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)烟酸21b(1.0g)，产率：47％。
[0398]
ms m/z(esi)：295.1[m 1]
[0399]
第二步
[0400]
6-氯-n-甲氧基-n-甲基-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)烟酰胺
[0401]
将6-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)烟酸21b(1.0g,3.39mmol)溶于20ml二氯甲烷中，室温下分别加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.58g,6.79mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.88g,6.79mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.66g,6.79mmol)，室温下反应24小时。反应液加水(20ml)稀释，以二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到6-氯-n-甲氧基-n-甲基-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)烟酰胺21c(1.1g)，产率：88％
[0402]
ms m/z(esi)：338.1[m 1]
[0403]
第三步
[0404]
1-(6-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮
[0405]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-n-甲基-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)烟酰胺21c(0.90g,2.66mmol)溶于15ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.0m,5ml)，升至室温反应4小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到1-(6-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮21d(0.7g)，产率：86％。
[0406]
ms m/z(esi)：307.1[m 1]
[0407]
第四步
[0408]
n-(4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙甲酰胺
[0409]
将1-(6-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮21d(0.30g,0.98mmol)溶于15ml1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.17g,1.96mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.075g,0.08mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.15g,0.26mmol)和碳酸铯(0.64g,1.96mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应30分钟。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙甲酰胺21e(0.2g)，产率：57％。
[0410]
ms m/z(esi)：356.2[m 1]
[0411]
第五步
[0412]
n-(4-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0413]
将n-(4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙甲酰胺21e(0.15g,0.42mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入间氯过氧苯甲酸(0.15g,0.84mmol)，反应于室温下搅拌24小时。加水淬灭，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(4-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺21(0.04g)，产率：24％。
[0414]
ms m/z(esi)：388.1[m 1]
[0415]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),10.98(s,1h),8.92(s,1h),7.96-7.98(m,2h),7.73-7.78(m,1h),7.67-7.71(m,1h),7.42-7.48(m,1h),3.09-3.16(m,5h),1.98-2.00(m,1h),1.11(t,j＝7.0hz,3h),0.75-0.79(m,4h).
[0416]
实施例22
[0417]
n-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺
[0418][0419]
[0420]
第一步
[0421]
6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基哒嗪-3-甲酰胺
[0422]
将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸22a(1.0g,2.77mmol，根据公开专利wo2018183649a1制得)溶于30ml二氯甲烷中，室温下分别加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.11g,5.54mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.72g,5.54mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.54g,5.54mmol)，室温下反应24小时。反应液加水(20ml)稀释，以二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基哒嗪-3-甲酰胺22b(1.0g)，产率：89％。
[0423]
ms m/z(esi)：404.1[m 1]
[0424]
第二步
[0425]
1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)丙-1-酮
[0426]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基哒嗪-3-甲酰胺22b(1.0g,2.48mmol)溶于15ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.0m,5.0ml)，升至室温反应4小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)丙-1-酮22c(0.7g)，产率：76％。
[0427]
ms m/z(esi)：373.1[m 1]
[0428]
第三步
[0429]
n-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺
[0430]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)丙-1-酮22c(0.3g,0.80mmol)溶于15ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.14g,1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g,0.22mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.15g,0.26mmol)和碳酸铯(0.52g,1.61mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应30分钟。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺22(0.15g)，产率：44％。
[0431]
ms m/z(esi)：422.2[m 1]
[0432]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.48(s,1h),10.54(s,1h),8.57(s,1h),8.10(s,1h),7.71(d,j＝7.5hz,1h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.26-7.31(m,1h),3.95(s,3h),3.71(s,3h),3.32-3.37(m,2h),2.00-2.08(m,1h),1.16(t,j＝7.2hz,3h),0.81-0.84(m,4h).
[0433]
实施列23
[0434]
(1r,2r)-2-氟-n-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
[0435][0436]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)丙-1-酮22c(0.3g,0.80mmol)溶于15ml 1,4-二氧六环中，依次加入(1r,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(0.17g,1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.075g,0.08mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.20g,0.35mmol)和碳酸铯(0.52g,1.61mmol)反应混合物于微波加热130℃下反应30分钟。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到(1r,2r)-2-氟-n-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺23(0.20g)，产率：56％。
[0437]
ms m/z(esi)：440.2[m 1]
[0438]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),10.57(s,1h),8.58(s,1h),8.10(s,1h),7.73(d,j＝7.7hz,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.28-7.34(m,1h),4.86-5.05(m,1h),3.95(s,3h),3.73(s,3h),3.33-3.38(m,2h),2.28-2.29(m,1h),1.58-1.65(m,1h),1.15-1.23(m,4h).
[0439]
实施例24
[0440]
n-(6-(环丙羰基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
[0441][0442]
第一步
[0443]
6-(环丙甲酰胺基)-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺
[0444]
将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基哒嗪-3-甲酰胺22b(0.5g,1.24mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.21g,2.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.13g,0.14mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.35g,0.60mmol)和碳酸铯(0.81g,2.48mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到6-(环丙甲酰胺基)-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺24a(0.38g)，产率：67％。
[0445]
ms m/z(esi)：453.2[m 1]
[0446]
第二步
[0447]
n-(6-(环丙羰基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
[0448]
将6-(环丙甲酰胺基)-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺24a(0.2g,0.44mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0m,1.0ml)，升至室温反应3小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(6-(环丙羰基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺24(0.15g)，产率：78％。
[0449]
ms m/z(esi)：434.2[m 1]
[0450]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),10.61(s,1h),8.57(s,1h),8.11(s,1h),7.71(d,j＝7.7hz,1h),7.52(d,j＝7.7hz,1h),7.26-7.31(m,1h),3.95(s,3h),3.67-3.69(m,4h),3.36-3.38(m,1h),1.98-2.10(m,1h),1.44-1.49(m,2h),0.81-0.84(m,5h).
[0451]
实施例25
[0452]
2,2-二氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)乙酰胺
[0453][0454]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.30g,0.81mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入2,2-二氟乙酰胺(0.23g,2.42mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15g,0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.093g，0.16mmol)和碳酸铯(0.53g,1.61mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到2,2-二氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)乙酰胺25(30mg)，产率：9％。
[0455]
ms m/z(esi)：431.1[m 1]
[0456]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),11.06(s,1h),8.94(s,1h),8.57(s,1h),7.94(s,1h),7.69(d,j＝7.7hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,1h),7.26-7.32(m,1h),6.36(t,j＝53.4hz,1h),3.95(s,3h),3.72(s,3h),3.16(q,j＝7.1hz,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h).
[0457]
实施例26
[0458]
(1s,2s)-2-氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
[0459][0460]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.20g,0.54mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入(1s,2s)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(0.11g,1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.098g,0.11mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.062g,0.11mmol)和碳酸铯(0.35g,1.08mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到(1s,2s)-2-氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺26(30mg)，产率：13％。
[0461]
ms m/z(esi)：439.2[m 1]
[0462]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),10.95(s,1h),8.89(s,1h),8.56(s,1h),8.03(s,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.25-7.31(m,1h),4.79-4.99(m,1h),3.95(s,3h),3.72(s,3h),3.14(q,j＝7.2hz,2h),2.19-2.21(m,1h),1.55-1.63(m,1h),1.11-1.21(m,4h).
[0463]
实施例27
[0464]
2-羟基-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)乙酰胺
[0465][0466]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮2a(0.30g,0.81mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入2-羟基乙酰胺(0.12g,1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15g,0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.093g,0.16mmol)和碳酸铯(0.53g,1.61mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到2-羟基-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)乙酰胺27(30mg)，产率：9％。
[0467]
ms m/z(esi)：411.2[m 1]
[0468]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.82(s,1h),8.89(s,1h),8.57(s,1h),8.04(s,1h),7.67(d,j＝7.7hz,1h),7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.25-7.30(m,1h),5.67(s,1h),4.02(d,j＝4.2hz,2h),3.96(s,3h),3.73(s,3h),3.13(q,j＝7.2hz,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h).
[0469]
实施例28
[0470]
(1r,2r)-n-(5-(环丙烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
[0471][0472]
将(6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(环丙基)甲酮3a(0.30g,0.78mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，依次加入(1r,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(0.24g,2.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g,0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.090g,0.16mmol)和碳酸铯(0.51g,1.56mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到(1r,2r)-n-(5-(环丙烷羰基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺28(90mg)，产率：26％。
[0473]
ms m/z(esi)：451.2[m 1]
[0474]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),10.99(s,1h),9.14(s,1h),8.56(s,1h),8.03(s,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.53(d,j＝7.9hz,1h),7.25-7.30(m,1h),4.82-5.00(m,1h),3.95(s,3h),3.70(s,3h),2.99-3.02(m,1h),2.20-2.22(m,1h),1.57-1.64(m,1h),1.04-1.18(m,5h).
[0475]
实施例29
[0476]
n-(5-(丁-2-炔基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0477]
[0478][0479]
第一步
[0480]
1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮
[0481]
氮气保护下，将6-氯-n-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基烟酰胺1d(0.5g,1.24mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入1-丙炔溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0m,7.4ml)，升至室温反应4小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮29a(0.20g)，产率：42％。ms m/z(esi)：381.2[m 1]
[0482]
第二步
[0483]
n-(5-(丁-2-炔基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0484]
将1-(6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮29a(0.20g,0.52mmol)溶于6ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.13g,1.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.096g,0.10mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.061g,0.10mmol)和碳酸铯(0.34g,1.05mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(5-(丁-2-炔基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺29(30mg)，产率：13％。
[0485]
ms m/z(esi)：431.2[m 1]
[0486]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.05(s,1h),8.61(s,1h),8.14(d,j＝7.7hz,1h),7.55-7.58(m,2h),7.45-7.51(m,1h),6.28(s,1h),3.94(s,3h),3.40(s,3h),2.01(s,3h),1.93-1.96(m,1h),0.69-0.73(m,4h).
[0487]
实施例30
[0488]
(1r,2r)-n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
[0489][0490]
将1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙-1-酮16b(0.10g,0.28mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，依次加入(1r,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(0.057g,0.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.051g,0.056mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.032g,0.056mmol)和碳酸铯(0.18g,0.56mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应0.5小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到(1r,2r)-n-(5-乙酰基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺30(21mg)，产率：18％。
[0491]
ms m/z(esi)：426.2[m 1]
[0492]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(s,1h),11.19(s,1h),9.34(d,j＝8.2hz,1h),9.07(s,1h),8.57(s,1h),7.57(d,j＝7.8hz,1h),7.18-7.23(m,1h),4.86-5.04(m,1h),3.96(s,3h),3.84(s,3h),2.65(s,3h),2.38-2.40(m,1h),1.70-1.77(m,1h),1.09-1.20(m,1h).
[0493]
实施例31
[0494]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0495][0496][0497]
第一步
[0498]
2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲醛
[0499]
将2,4-二氯-5-嘧啶甲醛31a(2.0g,11.3mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺1b(2.3g,11.3mmol)溶于30ml n,n-二甲基甲酰胺，加入n,n-二异丙基乙胺(1.46g,11.3mmol)，于室温下搅拌4小时。加水(30ml)稀释，以二氯甲烷(30ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：a体系)，得到2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲醛31b(1.3g)，产率：33％。
[0500]
ms m/z(esi)：345.1[m 1]
[0501]
第二步
[0502]
1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙-1-醇
[0503]
将2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲醛31b(1.1g,3.19mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冰水浴冷却，缓慢加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0m,6.4ml)，升至室温反应2小时。冰水浴冷却，反应液加水淬灭，以二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，
得到粗产物1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙-1-醇31c(1.5g)，未经纯化直接下一步。
[0504]
ms m/z(esi)：375.2[m 1]
[0505]
第三步
[0506]
1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙酮
[0507]
将1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙-1-醇31c(1.5g,4.0mmol)溶于100ml丙酮中，加入二氧化锰(34.8g,400mmol)，室温下搅拌20小时，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙酮31d(0.7g)，两步产率：59％。
[0508]
ms m/z(esi)：373.2[m 1]
[0509]
第四步
[0510]
n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
[0511]
将1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙酮31d(0.20g，0.54mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，依次加入环丙基甲酰胺(0.14g,1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.049g,0.054mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.062g,0.11mmol)和碳酸铯(0.44g,1.34mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应1小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺31(40mg)，产率：18％。
[0512]
ms m/z(esi)：422.2[m 1]
[0513]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),11.10(s,1h),9.34(d,j＝7.1hz,1h),9.08(s,1h),8.56(s,1h),7.54(d,j＝6.6hz,1h),7.17-7.20(m,1h),3.95(s,3h),3.83(s,3h),3.08-3.11(m,2h),2.18-2.20(m,1h),1.11-1.13(m,3h),0.86-0.91(m,4h).
[0514]
实施例32
[0515]
(1r,2r)-2-氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
[0516][0517]
将1-(2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)丙酮31d(0.20g，0.54mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，依次加入(1r,2r)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(0.11g,1.10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.098g,0.11mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.062g,0.11mmol)和碳酸铯(0.35g,1.1mmol)，反应混合物于微波加热130℃下反应0.5小时。反应液加水(20ml)稀释，以有机溶剂萃取(二氯甲烷/甲醇＝10/1，20ml
×
3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20ml)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：b体系)，得到(1r,2r)-2-氟-n-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-丙酰基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺32(58mg)，产率：25％。
[0518]
ms m/z(esi)：440.3[m 1]
[0519]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),11.17(s,1h),9.32(d,j＝8.3hz,1h),9.10(s,1h),8.57(s,1h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.18-7.23(m,1h),4.84-5.06(m,1h),3.96(s,3h),3.84(s,3h),3.11(q,j＝7.2hz,2h),2.35-2.44(m,1h),1.67-1.79(m,1h),1.20-1.23(m,1h),1.19(t,j＝7.2hz,3h).
[0520]
生物学评价
[0521]
测试例1、htrf方法测定本发明化合物对ifn-α2b诱导的jurkat细胞中p-stat3的抑制活性
[0522]
以下方法用于测定本发明化合物对ifn-α2b诱导的jurkat细胞中p-stat3的影响。jurkat细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。细胞培养于含10％胎牛血清、100u青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi 1640培养基中；培养在37℃，5％co2培养箱内。p-stat3通过lance ultra phosphorylated stat3(y705)cellular detection kit试剂盒(perkinelmer，#trf4004m)进行测定。
[0523]
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于dmso
中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在10000nm-0.61nm。将一定数量的jurkat细胞接种至t25或t75培养瓶，置37℃、5％co2培养箱饥饿过夜，之后将已饥饿处理的细胞按200000个细胞(8μl细胞悬液)/孔接板至384孔板中。再将稀释的待测化合物按每孔2μl加入384孔板中，放置于37℃、5％co2培养箱孵育30min，之后加入2ul终浓度为60nm的ifn-α2b激活p-stat320min。后续用lance ultra phosphorylated stat3(y705)cellular detection kit进行p-stat3的检测。试剂盒测定方式简述如下：使用lance ultra lysis buffer 1裂解细胞40min，之后在384孔板中加入5ul 4x mix eu-labeled anti-stat3(y705)antibody(0.5nm final)和ulight labeled anti-stat3 antibody(5nm final)。室温孵育4小时后在酶标仪中以tf-fret模式上测定在304nm的激发波长下，各孔发射波长为620nm和665nm的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。
[0524]
将实验数据扣除细胞背景数据，最终以样品浓度对数值为横坐标，ratio为纵坐标，使用graphpad prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞p-stat3的ic
50
值，见表1。
[0525]
表1本发明化合物对ifn-α2b诱导的jurkat细胞中p-stat3的抑制活性
[0526]
化合物编号ic
50
(nm)110.0217.21023.71617.11712.11827265.0318.83224.7
[0527]
备注：nd代表未测定。
[0528]
结论：从表1可以看出，本发明化合物对于ifn-α2b诱导的jurkat细胞中p-stat3具有较强的抑制作用。
[0529]
测试例2、本发明化合物sd大鼠口服药代动力学研究
[0530]
1、实验目的
[0531]
以sd大鼠为受试动物，采用lc/ms/ms法测定大鼠静脉注射或灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
[0532]
2、实验方案
[0533]
2.1实验药品与动物
[0534]
本发明化合物2；bms-986165；
[0535]
健康成年sprague dawley(sd)雄性大鼠6只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700271077。
[0536]
2.2药物配制与给药
[0537]
口服灌胃组：
[0538]
称取适量的样品，加入适量dmso和peg200(v/v＝12.1:87.9)，涡旋混匀制成0.5mg/ml溶液。
[0539]
健康成年sd雄性大鼠6只，禁食过夜后分别和灌胃给药(给药剂量10mg/kg)，给药4小时后进食。
[0540]
2.3样品采集
[0541]
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉采约0.2ml血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于
–
40～
–
20℃。
[0542]
2.4样品前处理
[0543]
取10μl血浆样品中加入400μl乙腈(包含内标工作液，其中维拉帕米5ng/ml和格列本脲50ng/ml)，涡旋10分钟，3700转/分钟离心10分钟，取70μl上清液，加入70μl水，涡旋10分钟，取2μl混合液至lc-ms/ms进样分析。
[0544]
3、药代动力学参数结果
[0545]
本发明的化合物和阳性对照的药代动力学参数如下表所示
[0546]
表2
[0547][0548]
结论：从表2可以看出，在10mg/kg剂量下，本发明化合物2具有较好的药代动力学性质；其中血药浓度和曲线下面积均优于bms-986165。
[0549]
备注：bms-986165根据wo 2014074661制备而得，具体结构如下：
[0550]