一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法与流程

1.本发明属于抗血栓制药技术领域，具体地涉及依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法。


背景技术：

2.依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子x(fxa)阻滞剂，它可选择性、可逆性且直接抑制凝血因子fxa，从而抑制血栓形成。2011.04.22日首次在日本获批上市，随后在欧美、中国等全球39个国家和地区上市；依度沙班可用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞、静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防以及预防静脉血栓栓塞(vte)。
3.依度沙班对甲苯磺酸盐，化学名称为n1‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
n2‑
[(1s，2r，4s)
‑4‑
[(二甲氨基)羰基]
‑2‑
[(4，5，6，7
‑
四氢
‑5‑
甲基噻唑啉[5，4
‑
c]吡啶
‑2‑
基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺(对甲基苯磺酸)。
[0004]
化学结构式：
[0005][0006]
依度沙班已知在强酸水溶液中表现出良好的溶解度，但在中性水溶液(中性的缓冲液等)中溶解性降低，导致临床效果下降。
[0007]
另外cn112494489a/cn107773547a均报道依度沙班由于自身分子结构的原因容易吸潮，是影响制成制剂不稳定性的主要因素。在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。此外，现有技术中制备的依度沙班缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。
[0008]
已有文献仅报道了依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的晶型，第一三共株式会社专利cn102791719a(wo201115066)中报道了i型、ii型晶体制备方法；cn103080078b(wo2012002538)中报道了使用高纯度的中间体{(1r，2s，5s)
‑2‑
氨基
‑5‑
[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐晶体，可以制备高纯度的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物；cn105777779a专利报道了依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物新晶型，专利中指出提供的对甲苯磺酸依度沙班杂质含量更低，更有利于体现安全可控的用药原则。
[0009]
cn112741812a一种依度沙班固体药物组合物及其制备方法，在长期条件下(25℃
±
2℃、rh60％
±
5％)，参比制剂ⅱ的溶出度从91％降到了82％。
[0010]
目前，为了解决现有技术存在的技术问题，我们发现针对依度沙班对甲苯磺酸盐晶型报道不多，还需进一步挖掘稳定性好、溶解度好、生物利用度高及优势明显的新晶型，本发明目的提供一种新依度沙班对甲苯磺酸盐无定型及其制备方法和应用。


技术实现要素：

[0011]
现有技术依度沙班容易吸潮，由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。现有技术无依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物报道。本发明的目的是提供一种既具有良好溶解性又具有良好稳定性的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型，提供一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法和应用。
[0012]
本发明提供的无定型依度沙班对甲苯磺酸盐物理和化学稳定性良好，溶解度、引湿性符合药用要求，能稳定储存；本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术缺陷，避免了依度沙班对甲苯磺酸盐转晶的风险，从而避免了药物制剂在存储过程中溶解度、溶出率和生物利用度发生改变；药品质量好，质量符合药用标准。本发明所提供的无定型依度沙班对甲苯磺酸盐的制备方法工艺简便，能大大降低药物生产成本，且对环境友好，适合工业化生产，社会经济价值高。
[0013]
本发明提供一种式i依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，结构如下：
[0014][0015]
本发明所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，具有图1所示的粉末x射线衍射图谱。
[0016]
药物无定型的物质分子以完全无序方式排列，为热力学亚稳态结构，体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的峰，符合无定型的特征。本发明所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物在x
‑
射线粉末衍射(xrpd)谱图中没有明显且尖锐的峰。
[0017]
进一步说，本发明所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，在x
‑
射线粉末衍射xrpd谱图2θ为3
°
～40
°
之间有个宽峰。
[0018]
所示依度沙班对甲苯磺酸盐的晶型是无定型，具有以下特征：
[0019]
(1)其x
‑
射线粉末衍射图基本上如图1所示；其晶型纯度至少99％，更高纯度达到99.5％以上；
[0020]
(2)其粒径d90≤30微米或者d50≤10微米或者d10≤5微米；
[0021]
(3)暴露于65％相对湿度条件下3天，再次称重，吸湿增加不超过3％；
[0022]
(4)在2
‑
8℃、75％相对湿度下连续放置12个月和在25
±
5℃、65％相对湿度下连续放置6个月，本发明对甲苯磺酸盐无定型样品也未发生任何转晶现象，仍然为本发明图1所示无定型xrpd x
‑
射线粉末衍射图，该无定型能保持良好的稳定性。
[0023]
本发明还提供一种制备依度沙班对甲苯磺酸盐无定型的方法，包括如下步骤：
[0024]
以依度沙班对甲苯磺酸盐为原料，使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，在不同温度下进行溶解至澄清，过滤；将所得溶液喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经真空干燥，即得依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物。
[0025]
该步骤其特征在于，使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，选自酯类、醇类、醚类、酮类、酰胺类、腈类、烷烃类或卤代烃类溶剂中的一种或多种，优选醇类或卤代烃类或醇类和卤代烃类或醇类和酮类溶剂；酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸正丁酯，醇类溶剂可选自甲醇或乙醇等，醚类溶剂选自甲基叔丁基醚，酮类溶剂选自丙酮或2
‑
丁酮，酰胺类溶剂选自n,n
‑
二甲基甲酰胺或n
‑
甲基吡咯烷，腈类溶剂选自乙腈，烷烃类选自正庚烷或甲基环己烷，卤代烃类选自二氯甲烷；进一步优选甲醇或二氯甲烷或甲醇和二氯甲烷或甲醇和丙酮，最优选甲醇和二氯甲烷或甲醇和丙酮。
[0026]
本发明中，所述该步骤中使用依度沙班对甲苯磺酸盐用量与使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂的体积比选自1:(1
‑
30)g/ml，优选1:(6
‑
20)g/ml。
[0027]
该步骤中可使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，本发明优选醇类或卤代烃类或醇类和卤代烷烃或醇类和酮类溶剂，例如醇类(例如：甲醇)与卤代烷烃(例如：二氯甲烷)体积比为1～30：1更优选为(5～30)：1，例如5:1、8:1、10:1、12:1、15:1或20:1、醇类(例如：甲醇)与酮类溶剂(例如：丙酮)的体积比为5～20:1，更优选为(5～15)：1，例如7:1、8:1、9:1、13.33:1、12:1或15:1。
[0028]
本发明中，所述该步骤中使用的溶解温度选自10
‑
60℃，优选温度范围20
‑
50℃。
[0029]
本发明中，所述该步骤中使用的喷雾干燥的温度为50
‑
90℃，喷雾干燥的温度或者称为本发明实施例中进风温度，优选温度范围60
‑
80℃或50
‑
60℃或80
‑
90℃，进一步优选60
‑
70℃或70
‑
80℃。
[0030]
本发明中，所述该步骤中真空干燥使用干燥温度选自25
‑
60℃，优选30
‑
50℃。
[0031]
本发明所述制备方法可以把任何形式的依度沙班对甲苯磺酸盐包括依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物form i或form ii等任何一种晶型或混晶均可转化为依度沙班对甲苯磺酸盐物无定型，优选依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物form i晶型。
[0032]
本发明提供的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型制备方法，所述制备方法获得的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型纯度好，该无定型是稳定的、非吸湿的，是一种可用依度沙班药物制剂开发的晶型。
[0033]
本发明提供的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型可用于非瓣膜病房颤患者的卒中预防和髋关节、膝关节置换术、髋关节骨折手术后静脉血栓栓塞的预防、深静脉血栓形成(dvt)和肺栓塞(pe)的治疗等。
[0034]
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
[0035]
本发明提供了一种依度沙班对甲苯磺酸的无定型物及其制备方法，该型态具有良好的溶解性及良好的稳定性，对后续制剂的制备及存储具有重要意义，是一种可用于药物制剂开发的晶型，且不存在现有技术报道流动性差、易吸湿和溶解性不好等技术缺陷。
[0036]
本发明提供的依度沙班对甲苯磺酸的无定型物，颗粒度小，粒径分布更均匀，堆密度大于现有技术公开的依度沙班对甲苯磺酸一水合物晶体，流动性明显高于现有技术公开的晶体。
[0037]
本发明提供了依度沙班对甲苯磺酸的无定型物的制备方法，依据所述方法可以稳定重复生产制备所需要依度沙班对甲苯磺酸的无定型，并且可以在加工、存储期间和在生物体内保持其物理化学性质；同时制备路线新颖，操作简便，收率高，生产周期短，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
附图说明
[0038]
图1为本发明所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的x
‑
射线粉末衍射图谱(xrpd)
具体实施方式
[0039]
下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0040]
本发明依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物样品参考专利cn102791719b实施例2得到form i晶型，xrpd x
‑
射线粉末衍射图谱与其一致。
[0041]
实施例中所述xprd谱图是在dx
‑
21700bh衍射仪上采集得的，所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：
[0042]
x射线反射参数：cu,kα
[0043]
管电压：40仟伏特(kv)
[0044]
管电流：40毫安培(ma)
[0045]
狭缝：2#散射狭缝：1
°
，3#防散射狭缝：1
°
，4#接收狭缝：0.3mm。
[0046]
扫描模式：步进
[0047]
步进角度：0.02
°
，采样时间：1s；
[0048]
扫描范围：自3.0至40.0度
[0049]
实施例中所述tga谱图是在ta instruments discovery tga 55仪器上采集得到的，所述的热重分析的方法参数如下：
[0050]
扫描速率：10℃/分钟
[0051]
保护气体：氮气
[0052]
实施例1喷雾干燥制备无定型样品过程和技术参数
[0053]
(1)配制依度沙班对甲苯磺酸盐澄清溶液
[0054]
称取40g对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入930ml的甲醇：二氯甲烷＝2：1混合溶液，在室温超声，溶清，用砂芯漏斗过滤。
[0055]
可选择性地，将所得溶液进行旋蒸浓缩至约500ml。
[0056]
(2)喷雾干燥
[0057]
喷雾干燥仪器设备：buchi mini spray dryer b
‑
290
[0058]
取上述依度沙班对甲苯磺酸盐澄清溶液进行喷雾干燥，操作参数见下表1。
[0059]
表1
[0060][0061]
表2喷雾干燥主要操作参数见下：
[0062][0063][0064]
(3)真空干燥干燥温度30
‑
40℃。
[0065]
实施例2依度沙班对甲苯磺酸盐制备方法
[0066]
实施例2.1
[0067]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入160ml甲醇，在50℃进行溶解至澄清，过滤；将所得溶液在进风温度60
‑
70℃下喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经40
‑
50℃真空干燥。经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率92％，hplc纯度99.5％。
[0068]
实施例2.2
[0069]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入185ml二氯甲烷，在25℃进行溶解至澄清，过滤；将所得溶液在进风温度50
‑
60℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经45℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率90％，hplc纯度99.1％。
[0070]
实施例2.3
[0071]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入200ml使用n，n
‑
二甲基甲酰胺，在10℃进行溶解至澄清，过滤；将所得溶液在进风温度80
‑
90℃喷雾干燥，对喷雾干燥的产品经45℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，
收率92％，hplc纯度99.6％。
[0072]
实施例2.4
[0073]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入180ml甲醇与二氯甲烷(10：1)，在35℃进行溶解至澄清；将所得溶液在进风温度60
‑
70℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经45℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率95％，hplc纯度99.7％。
[0074]
实施例2.5
[0075]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入400ml甲醇与二氯甲烷(1：1)的混合溶液，在25℃进行溶解至澄清；将所得溶液在进风温度70
‑
80℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品45℃经真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率93％，hplc纯度99.5％。
[0076]
实施例2.6
[0077]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入240ml甲醇与二氯甲烷(6：1)的混合溶液，在30℃进行溶解至澄清；将所得溶液在进风温度72
‑
82℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经45℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率95％，hplc纯度99.6％。
[0078]
实施例2.7
[0079]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入240ml甲醇和丙酮(15：1)混合溶液，在40℃进行溶解至澄清；将所得溶液在进风温度70
‑
80℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经40℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率93％，hplc纯度99.7％。
[0080]
实施例2.8
[0081]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入250ml甲醇和丙酮(4：1)混合溶液，在45℃进行溶解至澄清；将所得溶液在进风温度50
‑
60℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经30
‑
40℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率94％，hplc纯度99.5％。
[0082]
实施例2.9
[0083]
20g依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物为原料，加入240ml的甲醇和丙酮(5：1)混合溶液，在50℃进行溶解至澄清；将所得溶液在进风温度60
‑
70℃喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经45℃真空干燥，经x射线粉末衍射分析，所得粉末为依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，收率93％，hplc纯度99.5％。
[0084]
实施例3：吸湿性试验
[0085]
分别称取适量依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物产品，暴露于65％相对湿度条件下3天，再次称重，考察产品的吸湿增重，结果如表3下：
[0086]
表3吸湿性试验
[0087][0088]
结论：本发明的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型产品具有一定的吸湿性，但此吸湿程度从药物开发角度评估在可接受范围内。
[0089]
实施例4溶解性
[0090]
将依度沙班对甲苯磺酸盐无定型和依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物样品对应在室温下进行溶解性测试：
[0091]
表4
[0092][0093]
根据表4结果显示，在甲醇中本发明依度沙班对甲苯磺酸盐无定型的溶解性优于依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物。
[0094]
实施例5粒度评估
[0095]
将本发明实施例1
‑
2中依度沙班对甲苯磺酸盐无定型与原研晶型专利cn102791719b所报道的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物晶型粒度进行对比。
[0096]
一、显微镜下研究
[0097]
在偏光显微镜下评估，结果显示本发明喷雾方式制备得到的无定型样品整体粒度均匀，均匀度好，平均粒径在10微米以下，更可能是在25微米以下。
[0098]
对照测试依度沙班对甲苯磺酸一水合物样品，样品粒度不均一，整体平均粒径在20～60微米之间，均匀度较差。
[0099]
二、马尔文激光粒度分布研究
[0100]
采用马尔文激光粒度分析仪，参照《中国药典》2015年版二部附录ix e第三法测定要求进行测定，以水为分散介质，超声强度12，超声20s,扫描范围0.01～1000μm进行测定，测得结果如表5显示。
[0101]
表5粒度分布结果
[0102]
样品d(10)/μmd(50)/μmd(90)/μm原研一水合物晶型6.6818.8863.52无定型3.868.6229.88
[0103]
通过上表5粒度分布结果分析，本发明得到依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物晶型大小均一，粒径小，流动性好，d50＝8.62μm，d(90)＝29.88μm。
[0104]
实施例6：稳定性试验
[0105]
取上述本发明实施例5中得到的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型样品进行如下稳定性研究:
[0106]
①
在2
‑
8℃、75％相对湿度下放置12个月；
[0107]
②
在25
±
5℃、65％相对湿度下放置6个月；
[0108]
包装条件：药用pe袋 铝箔袋简单包装，经过对上述样品在处理期间的0月、1个月、2个月、3个月、6个月或12个月分别取样进行(xrpd)x
‑
射线粉末衍射图谱分析。
[0109]
依度沙班对甲苯磺酸盐无定型样品稳定性研究
[0110]
表6
‑
1包装稳定性研究一
[0111][0112][0113]
表6
‑
2包装稳定性研究二
[0114][0115]
通过以上包装稳定性实验结果看，本发明获得的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物产品在常规包装条件下，产品水分控制在4％
‑
5％范围内，表6
‑
1包装稳定性研究一结果显示在2
‑
8℃、75％相对湿度下放置12个月，本发明对甲苯磺酸盐无定型样品未发生转晶变化，能保持良好的稳定性。表6
‑
2包装稳定性研究二结果显示本发明专利获得的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物产品在常规包装条件下，产品水分控制在4％
‑
6％范围内，在25
±
5℃、65％相对湿度下放置6个月，本发明对甲苯磺酸盐无定型样品也未发生任何转晶现象，能保持良好的稳定性。