一种组合物及其应用的制作方法

1.本技术涉及一种组合物及其应用，属于抗抑郁产品技术领域。


背景技术：

2.抑郁症是躁狂抑郁症的一种发作形式，以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少，迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担。世界卫生组织估计，世界人口中患抑郁性疾病者有1.2亿至2亿人。抑郁症中，约65
‑
80％出现自杀意念，45
‑
55％出现自杀行为。
3.目前，治疗抑郁症的药物有很多种。五十年代出现了第一种抗抑郁药—丙咪嗪，随后形成了三环类(tca)这个系列。tca被称为标准抗抑郁药，对抑郁症的疗效相当好，但有不少缺点1)临床应用tca，20％至30％病例未见效果。2)不良副反应明显，对心脏有一定毒性。3)剂量需要逐步调整，不能一步到位。4)超量容易中毒，甚而致死。目前，临床上最常用的抗抑郁药是5羟色胺回收抑制剂(ssri)，这类药物是通过抑制大脑神经元突触间隙的5羟色胺回收以提高突触间隙5羟色胺浓度来达到其抗抑郁作用的。ssri的副作用包含恶心、头痛、睡眠障碍和性功能障碍等等。
4.因此使用无任何毒副作用的成分且效果显著的治疗和预防抑郁症产品有着广阔的市场前景。


技术实现要素：

5.根据本技术的一个方面，提供一种组合物，所述组合物组分选择合理，配比科学，治疗和/或预防抑郁症效果显著。
6.一种组合物，所述组合物包括以下组分：
[0007]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
5～17重量份；
[0008]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
5～17重量份；
[0009]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
5～25重量份。
[0010]5‑
甲基四氢叶酸：5
‑
甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。5
‑
甲基四氢叶酸是叶酸代谢通路中将5,10
‑
亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5
‑
甲基四氢叶酸。5
‑
甲基四氢叶酸可以进一步进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为dna甲基化和蛋白质甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一个较低的水平。5
‑
甲基四氢叶酸对四氢生物蝶呤的再生很重要，四氢生物蝶呤极易被氧化，5
‑
甲基四氢叶酸能氧化生成氧化型四氢生物蝶呤，在四氢生物喋呤含量不足的情况下，5
‑
甲基四氢叶酸在酶水平上代表四氢生物蝶呤参与5
‑
羟色胺、多巴胺等神经递质的代谢。
[0011]
四氢生物喋呤：四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化酶的辅酶，在酶促反应中作为电子载体起还原剂的作用。其氧化型为二氢生物蝶呤，后者在二氢生物蝶呤还原酶催化下以nadph为供氢体还原再生成为四氢生物蝶呤。四氢生物蝶呤合成和/或再生障碍可导致iv型
苯丙酮尿症(pku)以及神经递质(多巴胺和5
‑
羟色胺)合成障碍。pku患者血液里长期高浓度的苯丙氨酸可导致严重的神经损害，包括严重智力缺陷、小颅、言语延迟、癫痫和行为异常。
[0012]5‑
羟基色氨酸(5
‑
htp)：5
‑
羟基色氨酸是一种有机化合物，是一种氨基酸类物质，它在人体内可作为5
‑
羟色胺的前体物质，因此有助于提高5
‑
羟色胺水平。服用5
‑
htp能明显的改善忧郁症患者的情绪，另外，5
‑
htp也能促进睡眠品质，改善轻度失眠。
[0013]
本技术通过组分选择合理，并进行科学地比例配比，使得本技术的组合物对抑郁的治疗/预防效果得到显著提高。尤其是将5甲基四氢叶酸、四氢生物蝶呤和5羟基色氨酸的比例控制在1：1：1～2：2：5之间，可以大大提高本技术产品的功效。本技术通过配伍使用，降低单一原料成本，效果显著增加。
[0014]
可选地，所述组合物包括以下组分：
[0015]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
5～10重量份；
[0016]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
5～10重量份；
[0017]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
5～25重量份。
[0018]
可选地，所述组合物包括以下组分：
[0019]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0020]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0021]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
5～25重量份。
[0022]
可选地，所述组合物包括以下组分：
[0023]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0024]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0025]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
10～25重量份。
[0026]
可选地，所述组合物包括以下组分：
[0027]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0028]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0029]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
10～20重量份。
[0030]
可选地，所述组合物包括以下组分：
[0031]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0032]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0033]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
12～18重量份。
[0034]
可选地，所述组合物由以下组分组成：
[0035]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
5～17重量份；
[0036]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
5～17重量份；
[0037]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
5～25重量份。
[0038]
可选地，所述组合物由以下组分组成：
[0039]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
5～10重量份；
[0040]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
5～10重量份；
[0041]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
5～25重量份。
[0042]
可选地，所述组合物由以下组分组成：
[0043]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0044]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0045]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
5～25重量份。
[0046]
可选地，所述组合物由以下组分组成：
[0047]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0048]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0049]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
10～25重量份。
[0050]
可选地，所述组合物由以下组分组成：
[0051]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0052]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0053]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
10～20重量份。
[0054]
可选地，所述组合物由以下组分组成：
[0055]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀ
8～10重量份；
[0056]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀ
8～10重量份；
[0057]5‑
羟基色氨酸
ꢀꢀꢀꢀ
12～18重量份。
[0058]
根据本技术的另一个方面，提供上述任一项所述的组合物在制备治疗和/或预防抑郁症产品中的应用。
[0059]
可选地，所述治疗和/或预防抑郁症产品为药物制剂或保健食品。
[0060]
可选地，所述抑郁症为隐匿性抑郁症和/或产后抑郁症。
[0061]
根据本技术的另一个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂包括上述任一项所述的组合物和辅料。
[0062]
根据本技术的另一个方面，提供一种保健食品，其特征在于，所述保健食品包括上述任一项所述的组合物和辅料。
[0063]
可选地，所述辅料包括矫味剂、粘合剂和助流剂；
[0064]
可选地，所述矫味剂选自山梨糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇中的至少一种；
[0065]
所述粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮k30、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种；
[0066]
所述助流剂选自硬脂酸镁、磷酸三钙、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅中的任一种；
[0067]
优选地，所述药物制剂或保健食品包括以下组分：
[0068][0069]
根据本技术的另一个方面，提供上述任一项所述的保健食品或所述的药物制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0070]
将所述组合物和所述辅料混合，得到所述保健食品或所述药物制剂。
[0071]
为了实现本技术的目的，本技术采取如下技术方案：
[0072]
一种组合物，包括如下组分：
[0073]5‑
甲基四氢叶酸 5～17重量份；
[0074]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀꢀ
5～17重量份；
[0075]5‑
羟基色氨酸 5～25重量份。
[0076]
可选地，所述组合物包括以下组分：
[0077]5‑
甲基四氢叶酸
ꢀꢀꢀ
8重量份；
[0078]
四氢生物蝶呤
ꢀꢀꢀꢀꢀ
10重量份；
[0079]5‑
羟基色氨酸 15重量份。
[0080]
本技术能产生的有益效果包括：
[0081]
(1)本技术所提供的组合物，配伍合理，协同增效，在抑郁、隐匿性抑郁、产后抑郁等方面均有显著效果。
[0082]
(2)本技术所提供的组合物，治疗抑郁症效果明显，情绪、焦虑、失眠、乏力、疼痛等均有预防及治疗作用。
[0083]
(3)本技术所提供的组合物，具有预防和治疗抑郁症的功效，适用于健康人群、濒临抑郁人群及抑郁症人群，原料中5甲基四氢叶酸、四氢生物蝶呤、5羟基色氨酸，合理搭配，药性平和，适合更多人群长期使用。
具体实施方式
[0084]
下面结合实施例详述本技术，但本技术并不局限于这些实施例。
[0085]
如无特别说明，本技术的实施例中的原料均通过商业途径购买。
[0086]
实施例1～3、对比例1～2一种组合物
[0087]
实施例1～3、对比例1～2组合物的配方如表1所示。
[0088]
表1实施例1～3、对比例1～2组合物的配方
[0089][0090]
组合物的制备：
[0091]
按重量份数称取实施例以及对比例中的粉体混合均匀，即得到相应的组合物。
[0092]
保健食品或药物制剂的制备方法：
[0093]
在相应组合物中分别加入山梨糖醇(50重量份)、预胶化淀粉(10重量份)、硬脂酸镁(0.5重量份)制成片剂，具体步骤如下：将预胶化淀粉配成10wt％水溶液，将山梨糖醇投入高效湿法制粒机里，均匀喷入预胶化淀粉水溶液，搅拌速度100转/分，剪切速度1200转/分，预胶化淀粉水溶液喷完后出料到摇摆制粒机过20目筛制粒，制得湿颗粒投入沸腾干燥机干燥水分＜5wt％，用2.0筛网整粒，得颗粒1，将配方量5
‑
甲基四氢叶酸、四氢生物蝶呤、
5
‑
羟基色氨酸与制得的颗粒1在混合罐里混合均匀，得颗粒2，混合时间为20分钟，将配方量硬脂酸镁加入混合罐，混合5分钟，得到总混颗粒，将总混颗粒压片，即得成品。
[0094]
1.实验材料
[0095]
①
动物
[0096]
北京种小鼠，雌雄各半，体质量18～22g。由北京实验动物研究中心提供。
[0097]
②
药品与主要试剂
[0098]
a.实验药品：
[0099]
实施例1
‑
3以及对比例1
‑
2制得的组合物(不含辅料)。
[0100]
b.实验试剂：
[0101]
盐酸丙咪嗪(美国3b scientific公司)；生理盐水(国药集团)；利血平注射液(国药集团)；5
‑
羟色胺标准品(瑞士fluka公司)；去甲肾上腺素标准品(美国sigma公司)。
[0102]
2.强迫游泳实验、开场实验、悬尾实验的实验方法与结果
[0103]
取健康北京种小鼠70只，雌雄各半，适应环境1周后，随机分为7组，即空白对照组、盐酸丙咪嗪组(剂量15mg/kg
·
d)和受试组(实施例1～3组和对比例1～2组)(剂量15mg/kg
·
d)，每组10只。每天用蒸馏水溶解相应剂量的药品灌胃给药1次，给药体积10ml/kg，连续给药14d，第14天进行强迫游泳实验，第15天进行小鼠开场实验，第16天进行小鼠悬尾实验，其中空白对照组灌胃给予等体积生理盐水。
[0104]
2.1小鼠强迫游泳实验
[0105]
强迫游泳实验为行为绝望模型的一种，是抗抑郁药物评价模型的经典方法，也是抗抑郁药评筛常用的模型之一，广泛用于精神神经药理学的基础研究。
[0106]
实验前60min将小鼠移至一间安静的测试房，减少动物紧张感。实验时将小鼠置于水深10cm、直径14cm、水温(23
±
2)℃的上方开口的圆柱形玻璃容器之中，持续6min，全程通过高清数码摄像机记录，双盲方式使用计时器统计后4min内小鼠一动不动的总时间。不动时间定义为小鼠在水中停止挣扎、漂浮于水面以及为了保持头部浮在水面的轻微的游动。
[0107]
结果见表2：
[0108]
表2小鼠强迫游泳实验
[0109][0110][0111]
注：*表示与空白对照组比，具有显著性差异(p<0.05)
[0112]
由数据可以看出，与空白对照组比较，实施例组和对比例组均可显著缩短小鼠游
泳不动时间，其中实施例组缩短的时间要长于对比例组，同时长于阳性对照组，说明实施例组对游泳绝望模型小鼠不动时间的缩短有明显提高作用，表明本技术组合物在行为绝望模型中具有一定的抗抑郁作用。
[0113]
2.2小鼠开场实验
[0114]
实验前60min将小鼠移到开场实验测试房，提前适应环境。实验时将小鼠从笼中取出置于行为学试验站中的开场实验装置(500mm
×
500mm
×
415mm)中央，迅速拉上遮光罩帘，中央区为明室区。在操作软件中记录小鼠编号、日期、状态后打开记录系统，通过开场设备上方的摄像机及其相连的监视器记录8min内小鼠的活动情况，记录小鼠中央区停留时间的总和。
[0115]
结果见表3：
[0116]
表3小鼠开场实验
[0117]
组别中央区停留时间/s空白对照组90.88
±
2.11盐酸丙咪嗪组180.28
±
2.02*实施例1340.88
±
1.28*实施例2390.45
±
2.39*实施例3360.22
±
2.14*对比例1202.65
±
1.38*对比例2256.86
±
2.49*
[0118]
注：*表示与空白对照组比，具有显著性差异(p<0.05)
[0119]
与空白对照组比较，实施例组、对比例组和阳性对照组在中央区停留时间均延长，从数据可以看出，实施例组延长时间比阳性对照组长，说明本技术组合物可以延长小鼠明室停留时间，且效果明显优于对比例样品给药组，说明本技术组合物中的各组分具有协同作用，提高了抗抑郁的作用。
[0120]
2.3悬尾实验
[0121]
实验前60min将小鼠移至测试房。悬尾实验架约1m长，距桌面约30cm的位置水平放置，固定。实验时将小鼠尾巴用胶带固定起来悬挂在悬尾装置上，头部距离桌面约8cm，实验持续6min，全称通过高清数码摄像机记录，通过双盲方式使用计时器统计后4min内小鼠不动的总时间。
[0122]
结果见表4：
[0123]
表4小鼠悬尾实验
[0124]
组别悬尾不动时间/s空白对照组104.69
±
2.78盐酸丙咪嗪组88.56
±
1.24*实施例162.28
±
1.16*实施例244.64
±
1.02*实施例352.16
±
1.06*对比例182.18
±
2.33*
对比例274.96
±
2.12*
[0125]
注：*表示与空白对照组比，具有显著性差异(p<0.05)
[0126]
与空白对照组比较，实施例组、对比例组和阳性对照组均可减少悬尾不动时间，从数据可以看出，实施例组缩短时间比阳性对照组和对比例组更显著，说明本技术的组合物可以缩短小鼠悬尾不动时间，且效果明显优于对比例样品给药组和阳性对照组，说明本技术组合物对抗抑郁有显著作用。
[0127]
3.脑组织中5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素水平检测
[0128]
单胺类神经递质假说是研究最多且最深入的假说，5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素能系统作为目前多数临床抗抑郁药的基础，现在仍然是评价抗抑郁成分的一种重要系统。当脑中的5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素低于正常值时，兴奋性不足，情绪处于消极压抑的状态，久而久之，引发抑郁。
[0129]
利血平可耗竭小鼠脑内单胺递质，产生抑郁症状，作为单胺排空剂，建立抑郁动物模型。
[0130]
取健康北京种小鼠80只，雌雄各半，适应环境1周后，随机分为8组，即空白对照组、模型组、盐酸丙咪嗪组(剂量15mg/kg
·
d)、和受试组(实施例1～3组和对比例1～2组)(剂量15mg/kg
·
d)，每组10只。模型组、盐酸丙咪嗪组和受试组均先以0.25mg/kg利血平皮下注射6d，第3天开始模型组灌胃给予10ml/kg的生理盐水，受试组第3天开始灌胃等体积的相应剂量的组合物水溶液，盐酸丙咪嗪组第3天开始灌胃等体积的相应剂量的盐酸丙咪嗪水溶液，均连续灌胃给药10天，第10天给药0.5h后，颈椎脱臼，迅速断头取脑，测重，冰浴中去除小脑，用冰浴的玻璃匀浆器制作脑组织匀浆，测定5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素含量。
[0131]
结果见表5：
[0132]
表5小鼠5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素水平检测
[0133]
组别5
‑
羟色胺/(ng/g)去甲肾上腺素/(ng/g)空白对照组160.4
±
12.02175.4
±
15.31模型组55.7
±
13.48
#
104.3
±
12.22
#
盐酸丙咪嗪组115.8
±
10.19*125.5
±
13.14*实施例1128.8
±
9.44*145.7
±
13.32*实施例2135.1
±
12.09*154.9
±
11.86*实施例3120.2
±
15.48*140.5
±
10.02*对比例1112.3
±
10.16*129.7
±
11.58*对比例2118.8
±
11.42*119.3
±
13.56*
[0134]
注：
#
表示与空白对照组比，具有显著性差异(p<0.05)，*表示与模型组比，具有显著性差异(p<0.05)
[0135]
与空白对照组比较，模型组小鼠脑组织中5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素水平均显降低高降低(p<0.05)，表明造模成功。与模型组和对比例比较，实施例给药组可显著提高模型小鼠5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素水平。说明实施例给药组对利血平导致的抑郁症状有明显改善作用。
[0136]
上述实验结果说明，本技术组合物组分选择合理、配比科学，可以充分发挥各组分间的协同增效作用，抗抑郁的效果明显优于对比例样品给药组，且优于盐酸丙咪嗪组。
[0137]
以上所述，仅是本技术的几个实施例，并非对本技术做任何形式的限制，虽然本技术以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本技术，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本技术技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。