用于关节的治疗性治疗的材料和系统的制作方法

1.本发明涉及关节的治疗性治疗。
2.特别地，本发明涉及用于软骨组织再生的复合材料和治疗系统。


背景技术：

3.众所周知，骨关节炎是目前最常见的风湿病：它会导致严重的运动障碍和疼痛，从而妨碍正常的日常生活活动。这种病理主要影响老年人或肥胖人群，但在年轻运动员关节损伤后发现的病例不容忽视。
4.骨关节炎是一种慢性退行性疾病，表现为症状在初期难以诊断，但随着时间的推移会迅速加剧。如果不在适当的时间和方式下进行治疗，残疾程度会随着时间的推移逐渐增加。在关节的层面上，由于这种病理，软骨表面和骨
‑
软骨界面处可能发生病变。病情的加重可以迅速导致最后阶段，这涉及到关节假体的植入。
5.在生理条件下，关节软骨负责关节的正常功能，分配负荷(“减震器”的功能)并保证必要的润滑，以避免组织之间的摩擦产生进一步的问题。软骨改变可以引起关节疼痛，因为关节不能充分地支持负荷。
6.在这些早期症状阶段，关节结构的保存疗法是必要的。这种类型的疗法绝大部分是基于粘性补充剂或富含血小板的血浆(prp)，它们能够促进对受损关节的润滑作用或抗炎作用，从而确保更好的患者状况。
7.然而，鉴于这种类型的治疗只能在短期内缓解患者的病情，因此必须定期向关节注射粘性补充剂和prp。这些治疗的有益效果也非常有限并且高度依赖于患者。
8.一旦软骨组织的退化达到上述疗法无法再治疗的退化程度，就需要手术治疗骨关节炎。常见的做法是微骨折、自体软骨细胞移植、自体骨软骨移植和合成支架。
9.然而，即使这些系统随着时间的推移似乎也会失去其有效性，往往需要绝对更具侵入性的干预，如植入膝关节假体。
10.此外，上述注射和移植都可能导致难以治愈的炎症。
11.这些疗法的另一个缺点涉及患者必须承担非常高的费用，尤其是在治疗效果不佳的情况下，为此必须经常复查。
12.最近，一些科学研究已考虑压电纳米材料的超声波刺激用于细胞再生，特别是神经元和肌肉细胞。
13.例如，在us2012121712中，描述了一种通过使用压电纳米载体在体外和体内诱导神经元细胞的非侵入性刺激的方法。具体来说，这些是氮化硼纳米管(bnnt)，能够被细胞内化，并将特定的非侵入性外部刺激(超声波)转化为能够刺激细胞本身的电输入。纳米换能器任选地涂覆有特定聚合物。这种方法旨在减少电细胞刺激(电疗)方法典型的高侵入性，所述电细胞刺激方法利用电极插入待刺激的细胞组织附近。
14.此外，在目前先进技术中，有研究考虑压电纳米材料的超声波刺激以治疗和再生关节软骨。jacob等人在“用于骨和软骨组织工程的压电智能生物材料”(https://
inflammregen.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41232
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018
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0059
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8)以及agata przekora在“用于骨和软骨再生的生物材料制造的当前趋势：材料改性和生物物理刺激”(https://www.mdpi.com/1422
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0067/20/2/435)中报道了一些实例。
15.然而，目前先进技术中使用的复合材料并未优化由压电粒子产生的电荷在聚合物基质的整个体积中的分布，使得细胞再生过程不太有效和均匀，并且通常没有软骨应用的机械性能和最佳摩擦。


技术实现要素：

16.因此，本发明的一个特征是提供一种包含用于关节的治疗性治疗的复合材料的系统，其允许显著减缓或甚至逆转影响关节软骨的退化和炎症过程，减缓或避免诉诸关节假体的需要。
17.本发明的另一个特征是提供这样一种系统，用于避免现有技术的关节疗法在成本和效率方面的缺点。
18.本发明的另一个特征是提供这样一种系统，其利用压电纳米材料的超声波刺激的已知原理来再生软骨组织。
19.本发明的另一个特征是提供一种用于关节的治疗性治疗的方法，其涉及使用该系统和该复合材料。
20.这些目标和其它目标是通过一种被布置用于关节的治疗性治疗的复合材料来实现的，所述复合材料包括：
21.‑
可生物降解的聚合物基质；
22.‑
多个压电粒子，其适于响应于通过超声波进行的外部刺激而产生局部电荷，所述多个压电粒子分散在所述基质中；
23.‑
分散在可生物降解的聚合物基质中的多个干细胞；
24.其主要特征是，在可生物降解的聚合物基质中还分散有碳基粒子。
25.根据本发明的另一方面，还要求保护一种用于关节的治疗性治疗的系统，其包括：
26.‑
复合材料，其包括：
27.‑
可生物降解的聚合物基质；
28.‑
多个压电粒子，其适于响应于通过超声波进行的外部刺激而产生局部电荷，所述多个压电粒子分散在所述基质中；
29.‑
分散在所述基质中的多个干细胞；
30.‑
释放装置，其被布置用于将复合材料沉积在关节腔中软骨的预定区域；
31.‑
刺激器装置，其被布置用于以预定频率、预定强度和预定应用时间发射超声波，以这样的方式使得当所述装置位于已沉积所述复合材料的关节附近时，超声波刺激多个压电粒子；
32.其主要特征是，在可生物降解的聚合物基质中还分散有碳基粒子。
33.当复合材料受到超声波的刺激时，压电粒子产生的电荷对干细胞具有软骨形成作用，使软骨再生，并可能有抗炎作用。
34.特别地，碳基粒子除了允许由压电粒子产生的电荷在基质内更有效地分布之外，还允许增加机械阻力并降低复合材料的摩擦系数。
35.特别地，干细胞选自由以下组成的组：
36.‑
自体干细胞；
37.‑
异源干细胞；
38.‑
先前各项的组合。
39.特别地，压电粒子是纳米粒子。
40.有利地，压电纳米粒子可以具有“纳米管”、“纳米线”、“纳米棒”、“纳米球”、“纳米带”、“纳米壁”、“纳米盘”、“纳米板”、“纳米三脚架”或其它形式。
41.特别地，压电纳米粒子选自由以下组成的组：
42.‑
钛酸钡粒子；
43.‑
氧化锌粒子；
44.‑
压电聚合物粒子，如pvdf或p(vdf
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trfe)；
45.‑
knn或nkn粒子；
46.‑
碱性铌酸盐粒子；
47.‑
pzt粒子；
48.‑
氮化硼粒子；
49.‑
pm pmn
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pt粒子；
50.‑
先前各项的组合。
51.特别地，可生物降解的聚合物基质的粘度设定在10mpa*s与105mpa*s之间。
52.特别地，压电粒子预先经过表面的化学官能化和/或用化学基团涂覆，这有利于这些粒子在聚合物基质中的包含和分散和/或改善它们的生物相容性。
53.特别地，所述可生物降解的聚合物基质是水凝胶。
54.凝胶形式的复合材料的使用允许压电粒子和干细胞沉积和维持在可存在于软骨组织表面上的缺陷内，相对于现有技术明显提高治疗效率。
55.特别地，碳基粒子可以是碳纳米管，或石墨烯、氧化石墨烯、还原氧化石墨烯或其它单层、层状结构或其它形式。这些粒子也可以被化学官能化。
56.特别地，软骨细胞也分散在可生物降解的聚合物基质中。
57.或者，具有旁分泌作用的其它细胞可以相对于干细胞分散在基质中。
58.特别地，基质包括被布置用于诱导干细胞进化成软骨细胞的生物分子。
59.特别地，复合材料沉积在软骨的退化和/或变性和/或缺陷处。
60.有利地，还包括可穿戴装置，其包括所述刺激器装置，所述可穿戴装置被配置为将刺激器装置放置在关节附近。
61.有利地，还包括监测设备，其被布置用于监测软骨组织的再生状态。
62.特别地，监测设备包括用于超声波扫描的装置。
63.有利地，还包括控制单元，其被配置用于：
64.‑
接收将表征超声波的参数值与软骨组织再生的速度和质量相关联的数据；
65.‑
将表征参数设置在保证软骨组织再生的更快速度和质量的值范围内。
66.特别地，表征参数选自由以下组成的组：
67.‑
所述超声波的频率；
68.‑
所述超声波的强度；
69.‑
施加所述超声波的时间；
70.‑
所述超声波的占空比；
71.‑
先前各项的组合。
72.根据本发明的另一方面，还要求保护一种用于关节的治疗性治疗的方法，其包括以下步骤：
73.‑
预先布置一种复合材料，其包括：
74.‑
可生物降解的聚合物基质；
75.‑
多个压电粒子，其适于响应于通过超声波进行的外部刺激而产生局部电荷，所述多个压电粒子分散在所述基质中；
76.‑
分散在所述基质中的多个干细胞；
77.‑
将复合材料沉积在关节腔中软骨的预定区域；
78.‑
在所述关节腔处发射超声波以刺激多个压电粒子。
79.有利地，还提供了在关节处应用可穿戴装置的步骤，所述可穿戴装置包括至少一个超声波发射器。
80.特别地，还提供了监测关节的步骤，以监测软骨组织的再生状态。
81.特别地，监测步骤是通过超声波扫描进行的。
82.有利地，还提供了以下步骤：
83.‑
收集将表征超声波的参数值与软骨组织再生的速度和质量相关联的数据；
84.‑
将表征参数设置在保证软骨组织再生的更快速度和质量的值范围内。
85.特别地，表征参数选自由以下组成的组：
86.‑
所述超声波的频率；
87.‑
所述超声波的强度；
88.‑
施加所述超声波的时间；
89.‑
所述超声波的占空比；
90.‑
先前各项的组合。
附图说明
91.参考附图，本发明的其它特征和/或优点将通过对其示例性实施例的以下描述而变得更清楚，所述示例性实施例是示例性而非限制性的，在附图中：
92.‑
图1示意性地示出了根据本发明的复合材料；
93.‑
图2示出了复合材料通过释放装置在关节中的沉积；
94.‑
图3示出了布置在患者腿上的可穿戴装置和适于发射超声波的刺激器装置；
95.‑
图4示出了根据本发明的系统进行的操作的可能流程图；
96.‑
图5示出了图4的流程图的变体，其中进一步提供了监测步骤。
具体实施方式
97.图1示出了根据本发明的复合材料10的一个示例性实施例，其包括可生物降解的聚合物基质11，其中除了多个碳基粒子外，还分散有多个压电粒子12和多个干细胞13。
98.特别地，碳基粒子除了允许由压电粒子产生的电荷在基质内更有效地分布之外，
还允许增加机械阻力并降低复合材料的摩擦系数。
99.图4示出了根据本发明的系统进行的操作的可能流程图100。
100.特别地，甚至参考图2和图3，在制备了复合材料10[101]之后，复合材料10适于通过释放装置20，例如通过注射，沉积在关节腔中待治疗的关节软骨的退化和/或缺陷处[102]。
[0101]
当复合材料10通过本发明提供的刺激器装置30发射的超声波刺激时，压电粒子受到刺激且因此产生电荷，所述电荷对干细胞具有软骨形成作用，使软骨再生。[103]。
[0102]
所述系统还可以提供可穿戴装置40，其可以在内部含有刺激器装置30，以便将超声波导向关节腔，并以预定的时间间隔自动刺激压电粒子[103']。
[0103]
在图1的优选示例性实施例中，可生物降解的聚合物基质11特别是水凝胶。这允许材料10具有足够的密度和粘度以将压电粒子12和干细胞13保持在近距离，以增加它们的相互作用。此外，水凝胶的形式允许复合材料10通过充分填充关节腔并与软骨的每个病变接触，然后保持在稳定位置而被注射到关节中。
[0104]
图5示出了图4的流程图的变体，其中还提供了由控制单元操作的监测软骨组织再生状态的步骤。在这种监测的基础上，控制单元随后可以修改超声波的表征参数，以保证软骨组织再生的更快速度和质量。