1.本发明涉及神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物，具体而言，涉及包含吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物的神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物。
背景技术：
：：[0002]神经系统是接收身体内部、外部的刺激和信号并传递到其它部位而引起反应的器官。神经系统发挥根据情况而调解、控制身体活动的作用，包括由大脑和脊髓构成的中枢神经系统和由末梢神经构成的末梢神经系统。这样的神经系统如果出现问题，就可能患上致命的疾病。神经系统疾病大体上难以治愈，因此需要注意。另一方面，众所周知，因活性氧簇增加、氧化应激引起的蛋白质、脂质和dna的损伤对诱发急性和慢性神经系统疾病起着非常重要的作用。[0003]各种酶参与修复体内形成的活性氧造成的损伤的过程。这样的酶中的一种为对氧磷酶(paraoxonase；pon)。作为对氧磷酶，已知pon1、pon2和pon3这三种，其中，众所周知，pon1和pon2发挥保护细胞等免受氧化应激的损伤的抗氧化酶的作用，表现出防止氧化的效果和抗炎症的效果。据报道，pon3也发挥着类似的作用。[0004]当pon1和pon2的功能下降时，观察到血清或巨噬细胞的氧化应激增加的现象，观察到由氧化应激诱导的毒性发作的现象。此外，据报道，通过敲除(knockout)或缺乏pon1和pon2的动物而得知对氧磷酶发挥神经保护作用。因此，众所周知pon1和pon2通过防止氧化和抗炎症效果参与神经保护的事实。[0005]因此，为了预防、治疗神经系统疾病，实际上需要可以提高或保护包括对氧磷酶在内的各种酶的功能的药物组合物。[0006]现有技术文献[0007]专利文献[0008]大韩民国公开专利第10‑2018‑0002539号[0009]大韩民国公开专利第10‑2015‑0075030号[0010]非专利文献[0011]modulationofpon2inmousebrain_neuroprotectionmechanismbyquercetin(neurochemresearch2013(38)1809～1818.)[0012]pon2inbrainanditspotentialroleinneuroprotection(neurotoxicology2014(43)3～9.)[0013]dj‑1interactswithandregulatesparaoxonase2forneuronalsurvivalinresponsetoros(plosone2014(9)e106601)[0014]pon2hastheneuroprotectiveroleinthemousecentralnervoussystem(toxicologyandappliedpharmacology2011(256)369～378.)[0015]pon2hasthepotentialneuro‑protectingeffectagainstoxidativestressinvivoandinvitro(neurochemcalresearch2013(38)1809～1818；neurotoxicology2014(43)3～9)技术实现要素：[0016]技术课题[0017]本发明所要实现的技术课题是提供神经系统疾病的预防或治疗功效优异的包含吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物的药物组合物。[0018]但是，本发明所要解决的课题不受限于上述提到的课题，对于本领域技术人员而言，未提到的其它课题可以基于下述的记载清楚地理解。[0019]课题的解决方法[0020]本发明的一实施方式提供神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物，其包含下述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：[0021][化学式i][0022][0023]在上述化学式i中，[0024]虚线为选择性双键，[0025]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0026]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0027]or1和r2中的至少一个为羟基，[0028]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0029]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0030]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0031]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0032]发明效果[0033]根据本发明的一实施方式的包含吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的药物组合物预防和治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、脑膜炎、癫痫、中风、脑肿瘤、肌神经系统疾病、神经系统感染、遗传性神经系统疾病、脊髓疾病、运动障碍疾病等神经系统疾病的功效优异。附图说明[0034]图1是表示正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组中(a)pon2mrna的相对表达程度、以及(b)相对于肌动蛋白(actin)的pon2的相对表达程度的图表。[0035]图2是表示根据实验例3‑2的细胞存活能力百分比的图表。[0036]图3是表示根据实验例3‑3的atp百分比的图表。[0037]图4是表示根据实验例3‑4的dcf的浓度百分比的图表。[0038]图5是表示根据实验例3‑5的mito‑sox的浓度百分比的图表。[0039]图6a至图6c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表。[0040]图7a至图7c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表。[0041]图8a至图8c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表。[0042]图9a至图9c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0043]图10a至图10c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表。[0044]图11a至图11c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0045]图12a至图12c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表。[0046]图13a至图13c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表。[0047]图14a至图14c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0048]图15a至图15c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表。[0049]图16a至图16c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表。[0050]图17a至图17c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0051]图18a至图18c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表。[0052]图19a至图19c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表。具体实施方式[0053]本说明书中使用的全部技术用语只要没有另外进行定义就以与本发明涉及的领域中本领域技术人员通常理解的意思相同的含义使用。此外，本说明书中记载了优选的方法或试料，但与其类似或等同者也包括在本发明的范畴中。[0054]下面，对本发明更详细地进行说明。[0055]本发明的一实施方式提供包含下述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物：[0056][化学式i][0057][0058]在上述化学式i中，[0059]虚线为选择性双键，[0060]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0061]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0062]or1和r2中的至少一个为羟基，[0063]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0064]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0065]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0066]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0067]上述的“选择性双键”是指可以根据情况而成为单键或双键。[0068]根据本发明的一实施方式的包含上述化学式i的吡喃并吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的药物组合物预防和治疗神经系统疾病，特别是脑部疾病的功效优异。具体而言，对神经变性性疾病、神经细胞炎症、线粒体功能障碍的预防和治疗功效优异。[0069]根据本发明的一实施方式，上述r1为氢原子、甲基或乙基，上述r2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或羟基，上述r3和r4各自为氢原子，上述r5和r6可以各自为甲基。上述r1至r6为上述的物质时，包含上述化学式i的吡喃并吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的药物组合物化学性质稳定，可以对脑部疾病的预防和治疗具有优异的效果。[0070]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是作为下述化学式ii的化合物的神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物：[0071][化学式ii][0072][0073]在上述化学式ii中，[0074]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0075]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0076]or1和r2中的至少一个为羟基，[0077]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0078]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0079]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0080]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0081]根据本发明的一实施方式，上述化学式ii的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0082][化学式ii‑1][0083][0084]4‑(8,8‑二甲基‑2,8‑二氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)苯‑1,3‑二醇(4‑(8,8‑dimethyl‑2,8‑dihydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)benzene‑1,3‑diol)[0085][化学式ii‑2][0086][0087]2‑(8,8‑二甲基‑2,8‑二氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙氧基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,8‑dihydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propoxyphenol)。[0088]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是下述化学式iii的化合物：[0089][化学式iii][0090][0091]在上述化学式iii中，[0092]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0093]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0094]or1和r2中的至少一个为羟基，[0095]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0096]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0097]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0098]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0099]根据本发明的一实施方式，上述化学式iii的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0100][化学式iii‑1][0101][0102]2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙氧基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethoxyphenol)[0103][化学式iii‑2][0104][0105]4‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑3‑乙氧基苯酚(4‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑3‑ethoxyphenol)[0106][化学式iii‑3][0107][0108]2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethylphenol)[0109][化学式iii‑4][0110][0111]2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propylphenol)。[0112]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是下述化学式iv的化合物：[0113][化学式iv][0114][0115]在上述化学式iv中，[0116]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0117]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0118]or1和r2中的至少一个为羟基，[0119]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0120]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0121]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0122]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0123]根据本发明的一实施方式，上述化学式iv的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0124][化学式iv‑1][0125][0126](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙氧基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethoxyphenol)[0127][化学式iv‑2][0128][0129](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙氧基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propoxyphenol)[0130][化学式iv‑3][0131][0132](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propylphenol)[0133][化学式iv‑4][0134][0135](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丁氧基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑butoxyphenol)。[0136]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是下述化学式v的化合物：[0137][化学式v][0138][0139]在上述化学式v中，[0140]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0141]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0142]or1和r2中的至少一个为羟基，[0143]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0144]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0145]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0146]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0147]根据本发明的一实施方式，上述化学式v的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0148][化学式v‑1][0149][0150](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙氧基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethoxyphenol)[0151][化学式v‑2][0152][0153](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙氧基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propoxyphenol)[0154][化学式v‑3][0155][0156](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propylphenol)[0157][化学式v‑4][0158][0159](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丁氧基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑butoxyphenol)。[0160]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的化合物的药学上可接受的盐可以是指上述化学式i的化合物与游离酸一同形成盐，从而以酸加成盐的形式存在。上述化学式1的化合物可以根据本
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：中公知的通常的方法形成药学上可接受的酸加成盐。作为上述游离酸，可以使用有机酸或无机酸，作为上述无机酸，可以使用盐酸、溴酸、硫酸或磷酸等，作为上述有机酸，可以使用柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4‑甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸或天冬氨酸等。[0161]根据本发明的一实施方式的药物组合物除了上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物以外，可以包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。[0162]在本发明的一实施方式中，化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以通过与大韩民国专利公开号10‑2015‑0075030和10‑2018‑0002539中记载的方法相同的方法进行制造。但并不限定于此。[0163]在本发明中，神经系统疾病可以大致分为中枢神经系统疾病和末梢神经系统疾病，作为中枢神经系统疾病的例子，可以举出脑部疾病、脊髓疾病。神经系统疾病可以由于神经变性、神经细胞炎症、线粒体功能障碍等而发病。[0164]根据本发明的一实施方式的药物组合物，特别是上述化学式i的化合物用作ponase活性剂，从而有助于改善各种抗炎症指标和线粒体功能，因此能够用于神经系统疾病的预防或治疗。根据本发明的一实施方式的药物组合物可以用于例如，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、脑膜炎、癫痫、中风、脑肿瘤、肌神经系统疾病、神经系统感染、遗传性神经系统疾病、脊髓疾病和运动障碍疾病中的任一种神经系统疾病的预防或治疗。而且，也可以用于由于神经系统疾病而产生的头痛、眩晕症、痛症等的预防或治疗。[0165]根据本发明的一实施方式，上述药物组合物可以制成本
技术领域：
：中公知的常规药物剂型。上述剂型包括口服制剂、注射剂、栓剂、透皮给药制剂和经鼻给药制剂，但可以制成并不限定于此的任意的剂型而给药。优选地，可以制成口服制剂和注射剂。[0166]在制成上述各自的剂型时，可以添加制造各自剂型所需要的药学上可接受的载体而制造。本说明书中的用语“药学上可接受的载体(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”是为了指除了药物活性成分以外的任意的构成成分而使用的。“药学上可接受的”是指不会通过与组合物中存在的其它构成成分相互作用(例如，载体相互之间或者药物活性成分与载体之间的相互作用)而引起在药学上不希望出现的变化的性质。上述药学上可接受的载体的选择可能根据对于特定的给药剂型的特性、给药方式、溶解度和稳定性的上述载体的效果的之类的因素而不同。[0167]根据本发明的一实施方式，用于口服给药的药物组合物中所包含的药学上可接受的载体可以是选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂(或润滑剂)、吸附剂、稳定剂、溶解助剂、甜味剂、着色剂和调味剂中的1种以上，但并不限定于此。[0168]稀释剂(diluent)指为了增加组合物的体积并根据剂型制成合适的大小而添加的任意的赋形剂。上述稀释剂可以是选自淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、预糊化淀粉)、微晶纤维素(例如低水合微晶纤维素)、乳糖(例如一水乳糖、无水乳糖、喷雾乳糖)、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇磷酸二钙、无水磷酸氢钙和二氧化硅中的1种以上，但并不限定于此。本发明中的上述稀释剂可以相对于上述药物组合物的总量，以5重量％至50重量％的范围进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以相对于组合物总量，以10重量％至35重量％进行使用。[0169]粘合剂(binder)指为了对粉末状的物质赋予粘性以易于压制、改善流动性而使用的物质。上述粘合剂可以是选自淀粉、微晶纤维素、高分散性二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素)、天然树胶、合成树胶、聚维酮、共聚维酮和明胶中的1种以上，但并不限定于此。本发明中的上述粘合剂可以相对于上述药物组合物的总量，以2重量％至15重量％进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以以1重量％至3重量％进行使用。[0170]崩解剂(disintegant)指为了易于活体给药后固体剂型的崩溃或崩解而添加的物质。上述崩解剂可以将淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预糊化淀粉等淀粉或改性淀粉；膨润土、蒙脱石、硅酸铝镁(veegum)等粘土(clay)；微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素等纤维素；海藻酸钠或海藻酸等海藻胶类；交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠等交联纤维素；瓜尔胶、黄原胶等胶；交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)等交联聚合物；碳酸氢钠和柠檬酸等泡腾剂单独使用或混合使用，但并不限定于此。本发明中的上述崩解剂可以相对于上述药物组合物的总量，以2重量％至15重量％的范围进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以以4重量％至10重量％进行使用。[0171]助流剂(glidant)或润滑剂(lubricant)指发挥防止粉末粘附到压制设备、改善颗粒的流动的功能的物质。上述助流剂可以将轻质无水硅酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的金属盐(如镁盐或钙盐等)、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、二十二烷酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或聚乙二醇单独使用或混合使用，但并不限定于此。本发明中的上述助流剂可以相对于上述药物组合物的总量，以0.1重量％至5重量％进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以以1重量％至3重量％进行使用。[0172]吸附剂(adsorbant)可以单独或混合使用含水二氧化硅、轻质无水硅酸、胶体二氧化硅、偏硅铝酸镁、微晶纤维素、乳糖或交联聚乙烯吡咯烷酮，但并不限定于此。[0173]稳定剂(stabilizer)可以是选自丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、胡萝卜素、视黄醇、抗坏血酸、生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸或没食子酸丙酯等抗氧化剂；环糊精、羧乙基环糊精、羟丙基环糊精、磺丁基醚或环糊精等糖类的环状化合物；磷酸、乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乙醇酸、丙酸、葡糖酸或葡糖醛酸等有机酸中的1种以上，但并不限定于此。[0174]在上述药物组合物中，可以选择性地包含用于通过增加味觉而增强适口性的公知的添加剂。例如，可以添加三氯蔗糖、蔗糖、果糖、赤藓糖醇、乙酰磺胺酸钾、糖醇、蜂蜜、山梨糖醇或阿斯巴甜等甜味剂，从而更有效地掩盖苦味、维持制剂的稳定性和品质。此外，可以使用柠檬酸、柠檬酸钠等酸味剂；梅子香、柠檬香、菠萝香、香草香等天然香料；天然果汁、叶绿素、类黄酮等天然色素。[0175]上述用于口服给药的药物组合物可以是用于口服给药的固体制剂、半固体制剂或液体制剂。用于口服给药的固体制剂例如有片剂、丸剂、硬质或软质胶囊、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、溶液或混悬液复溶用粉末、锭剂、薄片剂口腔膜(oralstrip)糖衣剂(dragee)、咀嚼胶(chewablegum)等，但并不限定于此。用于口服给药的液体制剂包括液体剂、悬浮剂、乳液、糖浆、酏剂、酒精剂、芳香水剂、柠檬水剂、提取物剂、沉淀剂、酊剂和药用乳剂。半固体制剂包括气雾剂、乳膏、凝胶(gel)等，但并不限定于此。[0176]上述根据本发明的药物组合物可以制成注射剂，在制成注射剂时，可以包含与血液等渗的无毒缓冲液作为稀释剂，例如有ph为7.4的磷酸缓冲溶液等。除了缓冲溶液以外，上述药物组合物还可以包含其它的稀释剂或添加剂。[0177]上述提及的用于制剂的载体和制剂的制造方法可以根据本
技术领域：
：中众所周知的技术进行选择、制造，例如，可以根据最新版的remington'spharmaceuticalscience(雷明顿制药科学)中记载的方法进行制造。[0178]上述根据本发明的药物组合物的给药量和给药时机可以根据给药对象的年龄、性别、状况、体重、给药途径、给药次数、药的形状而变化。一天的给药量约为0.1至1000mg/kg，优选为1至100mg/kg。上述给药量可以根据疾病的类型、疾病的发展程度、给药途径、性别、年龄、体重等适当地进行增减。[0179]上述根据本发明的药物组合物为了得到目标效果，可以以成人为基准，作为有效成分的化合物1天的总给药量为0.1至1000mg/kg的方式，任意地划分次数来给药。[0180]相对于整个组合物的总重量，上述根据本发明的药物组合物可以含有约0.0001至10重量％、优选含有0.001至1重量％的量的根据本发明的上述化学式ⅰ的化合物。[0181]实施发明的方式[0182]下面，为了对本发明具体地进行说明而举出实施例来详细地进行说明。但是，根据本发明的实施例可以变形为各种不同的形态，不解释为本发明的范围限定于下文中记述的实施例。本说明书的实施例是为了向本领域技术人员更完整地说明本发明而提供的。[0183]<实验例>[0184]为了观察化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物是否对神经系统疾病的预防或治疗具有效果，从而进行了下述实验。[0185]利用大韩民国专利公开号10‑2015‑0075030和10‑2018‑0002539中记载的方法，对所制造的化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iii‑4、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2、iii‑3的化合物实施了下述实验。此外，购买了光甘草定(大村化学，大韩民国)并使用硅胶柱层析进行了纯化。[0186]实验例1：防止压力状态下pon1(对氧磷酶(paraoxonase)1)的活性抑制的确认实验[0187]利用在对pon1用氧化亚麻酸处理时pon1活性受阻，实施了防止pon1的活性抑制的确认实验。pon1活性是以tbbl(5‑硫丁基丁内酯，5‑thiobutylbutyrolactones)为底物进行确认的。[0188]具体而言，在12个微量离心管(eppendorftube)中分别添加包含1mm的cacl2的50mm的tris‑hcl9.6μl后，将化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2、iii‑3的化合物和光甘草定以每份0.2μl添加到各自的离心管中使浓度成为30μm。在上述12个离心管中分别添加0.2μl的repon1(rp‑75678，thermo公司)并混合。然后，在常温下反应30分钟，为了抑制repon1活性，分别添加0.5μl的溶解于dmso的1mm的氧化亚麻酸(ox‑la)后，在常温下反应2小时，从而制造了溶液(i)。[0189]在384孔板(wellplate)的孔(well)中以每份25μl分注包含1mm的cacl2的溶解于50mm的tris‑hcl的0.5mm的dtnb后，将上述溶液(i)分别以每份10μl进行分注，分别以每份20μl添加包含1mm的cacl2的溶解于50mm的tris‑hcl的2mm的tbbl，从而准备了试料。利用光谱仪(spectramaxm2)，1小时内每2分钟测定37℃下420nm处试料的吸光度。[0190]此外，在制造溶液时，添加0.2μl的dmso代替化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2、iii‑3的化合物和光甘草定，除此以外，通过与上述的方法相同的方法准备了阴性对照组，在制造溶液时，添加0.2μl的dmso代替上述的化合物和光甘草定、以及不添加氧化亚麻酸，除此以外，通过与上述的方法相同的方法准备了正常对照组并测定了各自的吸光度。[0191]利用softmaxpro软件(software)，基于上述吸光度，如下述式1那样计算了pon1活性度，将其结果示于下述表1。[0192][式1][0193]活性度＝(吸光度试料‑吸光度空白)/(吸光度pon1‑吸光度空白)*100[0194][表1][0195]活性度(％)正常对照组100阴性对照组73.64化学式iii‑189.03化学式iv‑195.01化学式v‑180.71化学式iv‑293.50化学式v‑289.40化学式ii‑185.90化学式iv‑390.60化学式v‑395.10化学式iii‑283.80化学式iv‑494.10化学式v‑494.90光甘草定82.78[0196]基于表1，可以确认在包含化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2或iii‑3的化合物和repon1的溶液中添加氧化亚麻酸的情况下，能够防止氧化亚麻酸导致的repon1的活性抑制。并且，可以确认与在包含光甘草定和repon1的溶液中添加氧化亚麻酸的情况相比，在包含化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2或iii‑3的化合物和repon1的溶液中添加氧化亚麻酸的情况下，防止repon1的活性抑制的程度更大。[0197]实验例2：pon2(对氧磷酶2)表达的确认实验[0198]购买14周龄c57bl/6j的dio(饮食引起的肥胖，dietinducedobesity)小鼠(杰克逊实验室(thejacksonlaboratory)，usa)，正常对照组投喂10％的脂肪饲料3周，dio对照组投喂60％的脂肪饲料3周。并且，在化学式iii‑1的化合物给药组投喂60％的脂肪饲料3周后，每天1次，按100mg/kg口服给药化学式iii‑1的化合物6周。[0199]处死上述正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组的小鼠，取出肝组织，用含有pic(蛋白酶抑制剂混合物，proteaseinhibitorcocktail)的pbs溶液进行洗涤，制作0.2至0.5g规格的切片并于‑196℃保管直到实验前。[0200]利用上述正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组的肝组织切片实施了下述实验。[0201]‑pon2mrna的相对表达程度的确认[0202]利用实时荧光定量pcr(real‑timepcr)确认了pon2mrna的相对表达程度。具体而言，在上述肝组织中添加trizol(invitrogen，carlsbad，ca，usa)后，利用均质器进行粉碎后，提取总rna。在1μg的总rna中添加100pmol的寡核苷酸dt17引物(oligodt17proimer)，在74℃培育10分钟后，添加30u的rnasin(核糖核酸酶抑制剂，rnaseinhibitor)、10u的amv‑rt(禽成髓细胞瘤病毒逆转录酶，avianmyeloblastosisvirusreversetranscriptase)、amv‑rt缓冲液(promega公司，israel)后，在42℃反应2小时，在52℃反应1小时，基于从肝组织提取的rna合成了cdna。利用宝生物株式会社的染料法荧光定量(sybrpremixextaq)试剂盒和应用生物系统公司的steponeplus实时pcr系统扩增了cdna。[0203]引物序列是利用集成dna技术公司的引物quest软件设计的。所使用的引物序列如表2所示。[0204][表2][0205][0206]退火(annealing)温度设置成60℃。gapdh是在所有组织中均稳定表达而与任何条件无关的管家基因，gapdh引物用作用于确认在实验中使用了等量的rna的用途。[0207]–通过蛋白质印迹分析确认pon2的相对表达程度[0208]在上述肝组织中加入添加有蛋白酶抑制剂混合物的裂解(lysis)缓冲液(cellytictmmtcelllysisreagent，sigmaaldrich公司)，利用均质器粉碎后，在0℃培育30分钟，以4℃、14000rpm的条件进行15分钟离心分离而得到上清液。利用考马斯亮蓝(bradford)法定量蛋白质的浓度后，将等量的蛋白质在10％的sds‑page中进行电泳而分离蛋白质，在甘氨酸‑甲醇缓冲液中将蛋白质转录到pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidenedifluoridemembrane)，pallcorporation，usa)中。将pvdf膜在含有5％的脱脂油的封闭溶液中封闭后，用pon2抗体(abcam，uk)培育一夜。再次进行2次抗体反应后，将ecl溶液(thermofisherscientific，usa)加到pvdf膜上并使之发光，在暗室中曝光于x‑射线膜后显影。[0209]肌动蛋白作为管家基因，用作用于确认在实验中使用了等量的rna的用途。[0210]图1是表示正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组中(a)pon2mrna的相对表达程度、以及(b)相对于肌动蛋白(actin)的pon2的相对表达程度的图表。[0211]基于图1，可以确认化学式iii‑1的化合物给药组不仅与dio对照组相比pon2的表达高，而且与正常对照组相比pon2mrna和pon2的表达也高。中获得的培养物中添加1μm的dcf‑da和0.05μm的双苯甲酰亚胺(bisbenzimide，hoechst33342)，在37℃将细胞染色1小时。并且，利用荧光分析仪在激发波长485nm、发射波长535nm处得到了dcf的荧光强度，在激发波长335nm、发射波长460nm处得到了双苯甲酰亚胺的荧光强度，从而确认了活性氧产生程度。[0230]使用添加了dmso的试料(正常对照组)、以及未添加化学式iii‑1的化合物的试料(阴性对照组)代替mmp 和化学式iii‑1的化合物，除此以外，通过与上述的方法相同的方法测量了对照组的荧光强度。[0231]基于荧光强度，将dcf的浓度以相对于正常对照组的百分比来表示。[0232]图4为表示根据实验例3‑4的dcf的浓度百分比的图表。[0233]如图4的图表所示，在添加化学式iii‑1的化合物时，可以确认通过添加mpp 而诱发的细胞毒性引发的细胞内活性氧产生程度减少。[0234]3‑5.缓解线粒体损伤导致的线粒体内部的活性氧产生之功效的确认[0235]利用称为mitosoxtmredreagent的经还原的荧光物质，确认了线粒体内部活性氧产生程度。mitosoxred直至进入呼吸的细胞内之前不带荧光，但如果进入细胞内而被氧化，则选择性地将线粒体染色。[0236]具体而言，将3‑1中获得的培养物利用溶解于13μl的dmso的50μg的mitosoxred进行处理，在37℃培育1小时。培育后，用pbs洗涤2次后，用0.05μm的双苯甲酰亚胺(bisbenzimide，hoechst33342)处理，在37℃染色1小时。并且，利用荧光分析仪在激发波长510nm、发射波长595nm处测量了荧光强度，从而确认了在线粒体内部生成的活性氧的产生程度。[0237]使用添加了dmso的试料(正常对照组)、以及未添加化学式iii‑1的化合物的试料(阴性对照组)代替mmp 和化学式iii‑1的化合物，除此以外，通过与上述的方法相同的方法测量了对照组的荧光强度。[0238]基于荧光强度，将mitosoxred的浓度以相对于正常对照组的百分比来表示。[0239]图5为表示根据实验例3‑5的mito‑sox的浓度百分比的图表。[0240]如图5的图表所示，在添加化学式iii‑1的化合物时，可以确认通过添加mpp 而诱发的细胞毒性引发的在线粒体内部生成的活性氧的产生程度减少。[0241]最终，基于实验例3可以确认在包含化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物时，通过提高线粒体功能，从而神经保护指标得到改善。[0242]实验例4：抗炎症效果的确认实验[0243]4‑1.raw264.7细胞、bv2细胞的培养和预处理[0244]将raw264.7细胞和bv2细胞(5х105细胞/孔)分注到含有10％热灭活fbs、10iu/ml的青霉素g(penicilling)、100μg/ml的链霉素(streptomycin)、2mm的l‑谷氨酰胺(l‑glutamine)的dmem培养基中，在5％的co2培养箱中以37℃的温度进行培养。[0245]在raw264.7细胞或bv2细胞中添加化学式iii‑3、iii‑4、v‑3、iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2或ii‑2的化合物并通过mtt检测(assay)而确认了化合物的毒性，将未显示细胞毒性的浓度确定为可进行实验的浓度，从而进行了下述实验。[0246]在抗炎症效果确认实验中，紫铆花素(butein)作为抗炎症物质为了参考而使用。[0247]首先，在培养的raw264.7细胞或bv2细胞中如下述表3所示分别添加化合物，预处理3小时。[0248][表3][0249]4‑2.inos和cox‑2蛋白质的表达程度以及no和pge2的生成量的确认[0250]将4‑1的预处理物用1μg/ml的lps处理24小时后，通过蛋白质印迹观察了inos和cox‑2的表达程度，从而确认了no和pge2的生成。[0251]图6a至图6c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表，图7a至图7c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表。[0252]图8a至图8c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表，图9a至图9c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0253]图10a至图10c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表，图11a至图11c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0254]4‑3.il‑1β、il‑6和tnf‑α的表达程度的确认[0255]将4‑1的预处理物用1μg/ml的lps处理6小时后，利用rt‑pcr确认了在炎症反应中生成的作为细胞因子的il‑1β、il‑6或tnf‑α的mrna表达程度。[0256]图12a至图12c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表，图13a至图13c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表，图14a至图14c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0257]图15a至图15c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表，图16a至图16c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表，图17a至图17c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0258]4‑4.抑制nf‑kb蛋白质向核内部转录的确认[0259]将4‑1的预处理物用1μg/ml的lps处理1小时后，通过蛋白质印迹而确认了nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度。[0260]图18a至图18c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表，图19a至图19c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表。[0261]基于图6a至图19c，可以确认化学式iii‑3、iii‑4、v‑3、iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2或ii‑2的化合物各自在raw264.7细胞、bv2细胞中，使inos和cox‑2的表达；no和pge2的生成；il‑6、il‑1β、tnf‑α的mrna表达和nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部的转录程度浓度依赖性地减少。与之相比，可以确认在添加光甘草定的情况下，raw264.7细胞或bv2细胞中inos和cox‑2的表达；no和pge2的生成；il‑6、il‑1β、tnf‑α的mrna表达和nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部的转录程度，与添加化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物的情况相比，并未减少。此外，在添加化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物时，可以确认在比添加光甘草定时的光甘草定浓度低的浓度下，表现出与光甘草定等同或其以上的抗炎症效果。[0262]最终，可以确认化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物用作ponase活性剂，从而有助于改善各种抗炎症指标和线粒体功能。当前第1页12当前第1页12
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：：[0002]神经系统是接收身体内部、外部的刺激和信号并传递到其它部位而引起反应的器官。神经系统发挥根据情况而调解、控制身体活动的作用，包括由大脑和脊髓构成的中枢神经系统和由末梢神经构成的末梢神经系统。这样的神经系统如果出现问题，就可能患上致命的疾病。神经系统疾病大体上难以治愈，因此需要注意。另一方面，众所周知，因活性氧簇增加、氧化应激引起的蛋白质、脂质和dna的损伤对诱发急性和慢性神经系统疾病起着非常重要的作用。[0003]各种酶参与修复体内形成的活性氧造成的损伤的过程。这样的酶中的一种为对氧磷酶(paraoxonase；pon)。作为对氧磷酶，已知pon1、pon2和pon3这三种，其中，众所周知，pon1和pon2发挥保护细胞等免受氧化应激的损伤的抗氧化酶的作用，表现出防止氧化的效果和抗炎症的效果。据报道，pon3也发挥着类似的作用。[0004]当pon1和pon2的功能下降时，观察到血清或巨噬细胞的氧化应激增加的现象，观察到由氧化应激诱导的毒性发作的现象。此外，据报道，通过敲除(knockout)或缺乏pon1和pon2的动物而得知对氧磷酶发挥神经保护作用。因此，众所周知pon1和pon2通过防止氧化和抗炎症效果参与神经保护的事实。[0005]因此，为了预防、治疗神经系统疾病，实际上需要可以提高或保护包括对氧磷酶在内的各种酶的功能的药物组合物。[0006]现有技术文献[0007]专利文献[0008]大韩民国公开专利第10‑2018‑0002539号[0009]大韩民国公开专利第10‑2015‑0075030号[0010]非专利文献[0011]modulationofpon2inmousebrain_neuroprotectionmechanismbyquercetin(neurochemresearch2013(38)1809～1818.)[0012]pon2inbrainanditspotentialroleinneuroprotection(neurotoxicology2014(43)3～9.)[0013]dj‑1interactswithandregulatesparaoxonase2forneuronalsurvivalinresponsetoros(plosone2014(9)e106601)[0014]pon2hastheneuroprotectiveroleinthemousecentralnervoussystem(toxicologyandappliedpharmacology2011(256)369～378.)[0015]pon2hasthepotentialneuro‑protectingeffectagainstoxidativestressinvivoandinvitro(neurochemcalresearch2013(38)1809～1818；neurotoxicology2014(43)3～9)技术实现要素：[0016]技术课题[0017]本发明所要实现的技术课题是提供神经系统疾病的预防或治疗功效优异的包含吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物的药物组合物。[0018]但是，本发明所要解决的课题不受限于上述提到的课题，对于本领域技术人员而言，未提到的其它课题可以基于下述的记载清楚地理解。[0019]课题的解决方法[0020]本发明的一实施方式提供神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物，其包含下述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：[0021][化学式i][0022][0023]在上述化学式i中，[0024]虚线为选择性双键，[0025]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0026]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0027]or1和r2中的至少一个为羟基，[0028]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0029]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0030]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0031]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0032]发明效果[0033]根据本发明的一实施方式的包含吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的药物组合物预防和治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、脑膜炎、癫痫、中风、脑肿瘤、肌神经系统疾病、神经系统感染、遗传性神经系统疾病、脊髓疾病、运动障碍疾病等神经系统疾病的功效优异。附图说明[0034]图1是表示正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组中(a)pon2mrna的相对表达程度、以及(b)相对于肌动蛋白(actin)的pon2的相对表达程度的图表。[0035]图2是表示根据实验例3‑2的细胞存活能力百分比的图表。[0036]图3是表示根据实验例3‑3的atp百分比的图表。[0037]图4是表示根据实验例3‑4的dcf的浓度百分比的图表。[0038]图5是表示根据实验例3‑5的mito‑sox的浓度百分比的图表。[0039]图6a至图6c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表。[0040]图7a至图7c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表。[0041]图8a至图8c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表。[0042]图9a至图9c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0043]图10a至图10c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表。[0044]图11a至图11c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0045]图12a至图12c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表。[0046]图13a至图13c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表。[0047]图14a至图14c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0048]图15a至图15c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表。[0049]图16a至图16c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表。[0050]图17a至图17c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0051]图18a至图18c是表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表。[0052]图19a至图19c是表示在bv2细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表。具体实施方式[0053]本说明书中使用的全部技术用语只要没有另外进行定义就以与本发明涉及的领域中本领域技术人员通常理解的意思相同的含义使用。此外，本说明书中记载了优选的方法或试料，但与其类似或等同者也包括在本发明的范畴中。[0054]下面，对本发明更详细地进行说明。[0055]本发明的一实施方式提供包含下述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物：[0056][化学式i][0057][0058]在上述化学式i中，[0059]虚线为选择性双键，[0060]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0061]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0062]or1和r2中的至少一个为羟基，[0063]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0064]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0065]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0066]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0067]上述的“选择性双键”是指可以根据情况而成为单键或双键。[0068]根据本发明的一实施方式的包含上述化学式i的吡喃并吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的药物组合物预防和治疗神经系统疾病，特别是脑部疾病的功效优异。具体而言，对神经变性性疾病、神经细胞炎症、线粒体功能障碍的预防和治疗功效优异。[0069]根据本发明的一实施方式，上述r1为氢原子、甲基或乙基，上述r2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或羟基，上述r3和r4各自为氢原子，上述r5和r6可以各自为甲基。上述r1至r6为上述的物质时，包含上述化学式i的吡喃并吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的药物组合物化学性质稳定，可以对脑部疾病的预防和治疗具有优异的效果。[0070]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是作为下述化学式ii的化合物的神经系统疾病的预防或治疗用药物组合物：[0071][化学式ii][0072][0073]在上述化学式ii中，[0074]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0075]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0076]or1和r2中的至少一个为羟基，[0077]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0078]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0079]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0080]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0081]根据本发明的一实施方式，上述化学式ii的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0082][化学式ii‑1][0083][0084]4‑(8,8‑二甲基‑2,8‑二氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)苯‑1,3‑二醇(4‑(8,8‑dimethyl‑2,8‑dihydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)benzene‑1,3‑diol)[0085][化学式ii‑2][0086][0087]2‑(8,8‑二甲基‑2,8‑二氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙氧基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,8‑dihydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propoxyphenol)。[0088]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是下述化学式iii的化合物：[0089][化学式iii][0090][0091]在上述化学式iii中，[0092]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0093]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0094]or1和r2中的至少一个为羟基，[0095]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0096]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0097]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0098]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0099]根据本发明的一实施方式，上述化学式iii的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0100][化学式iii‑1][0101][0102]2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙氧基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethoxyphenol)[0103][化学式iii‑2][0104][0105]4‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑3‑乙氧基苯酚(4‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑3‑ethoxyphenol)[0106][化学式iii‑3][0107][0108]2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethylphenol)[0109][化学式iii‑4][0110][0111]2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙基苯酚(2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propylphenol)。[0112]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是下述化学式iv的化合物：[0113][化学式iv][0114][0115]在上述化学式iv中，[0116]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0117]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0118]or1和r2中的至少一个为羟基，[0119]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0120]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0121]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0122]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0123]根据本发明的一实施方式，上述化学式iv的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0124][化学式iv‑1][0125][0126](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙氧基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethoxyphenol)[0127][化学式iv‑2][0128][0129](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙氧基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propoxyphenol)[0130][化学式iv‑3][0131][0132](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propylphenol)[0133][化学式iv‑4][0134][0135](r)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丁氧基苯酚((r)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑butoxyphenol)。[0136]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以是下述化学式v的化合物：[0137][化学式v][0138][0139]在上述化学式v中，[0140]r1为氢原子、以及取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基中的任一个，[0141]r2为取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、以及羟基中的任一个，[0142]or1和r2中的至少一个为羟基，[0143]r3为氢原子、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c6烷氧基、取代或未取代的直链或支链的c3‑c6烯丙氧基、取代或未取代的c6‑c12芳氧基、取代或未取代的直链或支链的c1‑c4硫代烷基、以及卤素原子中的任一个，[0144]r4为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0145]r5和r6各自独立地为氢原子、以及c1‑c6烷基中的任一个，[0146]在上述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯丙氧基、取代的芳氧基和取代的硫代烷基中，上述取代基为卤素原子、直链或支链的c1‑c5烷基、直链或支链的c1‑c5烷氧基、以及直链或支链的c1‑c3硫代烷基中的任一个。[0147]根据本发明的一实施方式，上述化学式v的化合物可以是下述化合物中的任一个：[0148][化学式v‑1][0149][0150](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑乙氧基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑ethoxyphenol)[0151][化学式v‑2][0152][0153](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙氧基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propoxyphenol)[0154][化学式v‑3][0155][0156](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丙基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑propylphenol)[0157][化学式v‑4][0158][0159](s)‑2‑(8,8‑二甲基‑2,3,4,8,9,10‑六氢吡喃并[2,3‑f]色烯‑3‑基)‑5‑丁氧基苯酚((s)‑2‑(8,8‑dimethyl‑2,3,4,8,9,10‑hexahydropyrano[2,3‑f]chromen‑3‑yl)‑5‑butoxyphenol)。[0160]根据本发明的一实施方式，上述化学式i的化合物的药学上可接受的盐可以是指上述化学式i的化合物与游离酸一同形成盐，从而以酸加成盐的形式存在。上述化学式1的化合物可以根据本
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：中公知的通常的方法形成药学上可接受的酸加成盐。作为上述游离酸，可以使用有机酸或无机酸，作为上述无机酸，可以使用盐酸、溴酸、硫酸或磷酸等，作为上述有机酸，可以使用柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4‑甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸或天冬氨酸等。[0161]根据本发明的一实施方式的药物组合物除了上述化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物以外，可以包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。[0162]在本发明的一实施方式中，化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物可以通过与大韩民国专利公开号10‑2015‑0075030和10‑2018‑0002539中记载的方法相同的方法进行制造。但并不限定于此。[0163]在本发明中，神经系统疾病可以大致分为中枢神经系统疾病和末梢神经系统疾病，作为中枢神经系统疾病的例子，可以举出脑部疾病、脊髓疾病。神经系统疾病可以由于神经变性、神经细胞炎症、线粒体功能障碍等而发病。[0164]根据本发明的一实施方式的药物组合物，特别是上述化学式i的化合物用作ponase活性剂，从而有助于改善各种抗炎症指标和线粒体功能，因此能够用于神经系统疾病的预防或治疗。根据本发明的一实施方式的药物组合物可以用于例如，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、脑膜炎、癫痫、中风、脑肿瘤、肌神经系统疾病、神经系统感染、遗传性神经系统疾病、脊髓疾病和运动障碍疾病中的任一种神经系统疾病的预防或治疗。而且，也可以用于由于神经系统疾病而产生的头痛、眩晕症、痛症等的预防或治疗。[0165]根据本发明的一实施方式，上述药物组合物可以制成本
技术领域：
：中公知的常规药物剂型。上述剂型包括口服制剂、注射剂、栓剂、透皮给药制剂和经鼻给药制剂，但可以制成并不限定于此的任意的剂型而给药。优选地，可以制成口服制剂和注射剂。[0166]在制成上述各自的剂型时，可以添加制造各自剂型所需要的药学上可接受的载体而制造。本说明书中的用语“药学上可接受的载体(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”是为了指除了药物活性成分以外的任意的构成成分而使用的。“药学上可接受的”是指不会通过与组合物中存在的其它构成成分相互作用(例如，载体相互之间或者药物活性成分与载体之间的相互作用)而引起在药学上不希望出现的变化的性质。上述药学上可接受的载体的选择可能根据对于特定的给药剂型的特性、给药方式、溶解度和稳定性的上述载体的效果的之类的因素而不同。[0167]根据本发明的一实施方式，用于口服给药的药物组合物中所包含的药学上可接受的载体可以是选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂(或润滑剂)、吸附剂、稳定剂、溶解助剂、甜味剂、着色剂和调味剂中的1种以上，但并不限定于此。[0168]稀释剂(diluent)指为了增加组合物的体积并根据剂型制成合适的大小而添加的任意的赋形剂。上述稀释剂可以是选自淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、预糊化淀粉)、微晶纤维素(例如低水合微晶纤维素)、乳糖(例如一水乳糖、无水乳糖、喷雾乳糖)、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇磷酸二钙、无水磷酸氢钙和二氧化硅中的1种以上，但并不限定于此。本发明中的上述稀释剂可以相对于上述药物组合物的总量，以5重量％至50重量％的范围进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以相对于组合物总量，以10重量％至35重量％进行使用。[0169]粘合剂(binder)指为了对粉末状的物质赋予粘性以易于压制、改善流动性而使用的物质。上述粘合剂可以是选自淀粉、微晶纤维素、高分散性二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素)、天然树胶、合成树胶、聚维酮、共聚维酮和明胶中的1种以上，但并不限定于此。本发明中的上述粘合剂可以相对于上述药物组合物的总量，以2重量％至15重量％进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以以1重量％至3重量％进行使用。[0170]崩解剂(disintegant)指为了易于活体给药后固体剂型的崩溃或崩解而添加的物质。上述崩解剂可以将淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预糊化淀粉等淀粉或改性淀粉；膨润土、蒙脱石、硅酸铝镁(veegum)等粘土(clay)；微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素等纤维素；海藻酸钠或海藻酸等海藻胶类；交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠等交联纤维素；瓜尔胶、黄原胶等胶；交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)等交联聚合物；碳酸氢钠和柠檬酸等泡腾剂单独使用或混合使用，但并不限定于此。本发明中的上述崩解剂可以相对于上述药物组合物的总量，以2重量％至15重量％的范围进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以以4重量％至10重量％进行使用。[0171]助流剂(glidant)或润滑剂(lubricant)指发挥防止粉末粘附到压制设备、改善颗粒的流动的功能的物质。上述助流剂可以将轻质无水硅酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的金属盐(如镁盐或钙盐等)、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、二十二烷酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或聚乙二醇单独使用或混合使用，但并不限定于此。本发明中的上述助流剂可以相对于上述药物组合物的总量，以0.1重量％至5重量％进行使用。例如，为了纯化和维持品质，可以以1重量％至3重量％进行使用。[0172]吸附剂(adsorbant)可以单独或混合使用含水二氧化硅、轻质无水硅酸、胶体二氧化硅、偏硅铝酸镁、微晶纤维素、乳糖或交联聚乙烯吡咯烷酮，但并不限定于此。[0173]稳定剂(stabilizer)可以是选自丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、胡萝卜素、视黄醇、抗坏血酸、生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸或没食子酸丙酯等抗氧化剂；环糊精、羧乙基环糊精、羟丙基环糊精、磺丁基醚或环糊精等糖类的环状化合物；磷酸、乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乙醇酸、丙酸、葡糖酸或葡糖醛酸等有机酸中的1种以上，但并不限定于此。[0174]在上述药物组合物中，可以选择性地包含用于通过增加味觉而增强适口性的公知的添加剂。例如，可以添加三氯蔗糖、蔗糖、果糖、赤藓糖醇、乙酰磺胺酸钾、糖醇、蜂蜜、山梨糖醇或阿斯巴甜等甜味剂，从而更有效地掩盖苦味、维持制剂的稳定性和品质。此外，可以使用柠檬酸、柠檬酸钠等酸味剂；梅子香、柠檬香、菠萝香、香草香等天然香料；天然果汁、叶绿素、类黄酮等天然色素。[0175]上述用于口服给药的药物组合物可以是用于口服给药的固体制剂、半固体制剂或液体制剂。用于口服给药的固体制剂例如有片剂、丸剂、硬质或软质胶囊、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、溶液或混悬液复溶用粉末、锭剂、薄片剂口腔膜(oralstrip)糖衣剂(dragee)、咀嚼胶(chewablegum)等，但并不限定于此。用于口服给药的液体制剂包括液体剂、悬浮剂、乳液、糖浆、酏剂、酒精剂、芳香水剂、柠檬水剂、提取物剂、沉淀剂、酊剂和药用乳剂。半固体制剂包括气雾剂、乳膏、凝胶(gel)等，但并不限定于此。[0176]上述根据本发明的药物组合物可以制成注射剂，在制成注射剂时，可以包含与血液等渗的无毒缓冲液作为稀释剂，例如有ph为7.4的磷酸缓冲溶液等。除了缓冲溶液以外，上述药物组合物还可以包含其它的稀释剂或添加剂。[0177]上述提及的用于制剂的载体和制剂的制造方法可以根据本
技术领域：
：中众所周知的技术进行选择、制造，例如，可以根据最新版的remington'spharmaceuticalscience(雷明顿制药科学)中记载的方法进行制造。[0178]上述根据本发明的药物组合物的给药量和给药时机可以根据给药对象的年龄、性别、状况、体重、给药途径、给药次数、药的形状而变化。一天的给药量约为0.1至1000mg/kg，优选为1至100mg/kg。上述给药量可以根据疾病的类型、疾病的发展程度、给药途径、性别、年龄、体重等适当地进行增减。[0179]上述根据本发明的药物组合物为了得到目标效果，可以以成人为基准，作为有效成分的化合物1天的总给药量为0.1至1000mg/kg的方式，任意地划分次数来给药。[0180]相对于整个组合物的总重量，上述根据本发明的药物组合物可以含有约0.0001至10重量％、优选含有0.001至1重量％的量的根据本发明的上述化学式ⅰ的化合物。[0181]实施发明的方式[0182]下面，为了对本发明具体地进行说明而举出实施例来详细地进行说明。但是，根据本发明的实施例可以变形为各种不同的形态，不解释为本发明的范围限定于下文中记述的实施例。本说明书的实施例是为了向本领域技术人员更完整地说明本发明而提供的。[0183]<实验例>[0184]为了观察化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物是否对神经系统疾病的预防或治疗具有效果，从而进行了下述实验。[0185]利用大韩民国专利公开号10‑2015‑0075030和10‑2018‑0002539中记载的方法，对所制造的化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iii‑4、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2、iii‑3的化合物实施了下述实验。此外，购买了光甘草定(大村化学，大韩民国)并使用硅胶柱层析进行了纯化。[0186]实验例1：防止压力状态下pon1(对氧磷酶(paraoxonase)1)的活性抑制的确认实验[0187]利用在对pon1用氧化亚麻酸处理时pon1活性受阻，实施了防止pon1的活性抑制的确认实验。pon1活性是以tbbl(5‑硫丁基丁内酯，5‑thiobutylbutyrolactones)为底物进行确认的。[0188]具体而言，在12个微量离心管(eppendorftube)中分别添加包含1mm的cacl2的50mm的tris‑hcl9.6μl后，将化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2、iii‑3的化合物和光甘草定以每份0.2μl添加到各自的离心管中使浓度成为30μm。在上述12个离心管中分别添加0.2μl的repon1(rp‑75678，thermo公司)并混合。然后，在常温下反应30分钟，为了抑制repon1活性，分别添加0.5μl的溶解于dmso的1mm的氧化亚麻酸(ox‑la)后，在常温下反应2小时，从而制造了溶液(i)。[0189]在384孔板(wellplate)的孔(well)中以每份25μl分注包含1mm的cacl2的溶解于50mm的tris‑hcl的0.5mm的dtnb后，将上述溶液(i)分别以每份10μl进行分注，分别以每份20μl添加包含1mm的cacl2的溶解于50mm的tris‑hcl的2mm的tbbl，从而准备了试料。利用光谱仪(spectramaxm2)，1小时内每2分钟测定37℃下420nm处试料的吸光度。[0190]此外，在制造溶液时，添加0.2μl的dmso代替化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2、iii‑3的化合物和光甘草定，除此以外，通过与上述的方法相同的方法准备了阴性对照组，在制造溶液时，添加0.2μl的dmso代替上述的化合物和光甘草定、以及不添加氧化亚麻酸，除此以外，通过与上述的方法相同的方法准备了正常对照组并测定了各自的吸光度。[0191]利用softmaxpro软件(software)，基于上述吸光度，如下述式1那样计算了pon1活性度，将其结果示于下述表1。[0192][式1][0193]活性度＝(吸光度试料‑吸光度空白)/(吸光度pon1‑吸光度空白)*100[0194][表1][0195]活性度(％)正常对照组100阴性对照组73.64化学式iii‑189.03化学式iv‑195.01化学式v‑180.71化学式iv‑293.50化学式v‑289.40化学式ii‑185.90化学式iv‑390.60化学式v‑395.10化学式iii‑283.80化学式iv‑494.10化学式v‑494.90光甘草定82.78[0196]基于表1，可以确认在包含化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2或iii‑3的化合物和repon1的溶液中添加氧化亚麻酸的情况下，能够防止氧化亚麻酸导致的repon1的活性抑制。并且，可以确认与在包含光甘草定和repon1的溶液中添加氧化亚麻酸的情况相比，在包含化学式iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2、ii‑1、iv‑3、v‑3、iii‑2、iv‑4、v‑4、ii‑2或iii‑3的化合物和repon1的溶液中添加氧化亚麻酸的情况下，防止repon1的活性抑制的程度更大。[0197]实验例2：pon2(对氧磷酶2)表达的确认实验[0198]购买14周龄c57bl/6j的dio(饮食引起的肥胖，dietinducedobesity)小鼠(杰克逊实验室(thejacksonlaboratory)，usa)，正常对照组投喂10％的脂肪饲料3周，dio对照组投喂60％的脂肪饲料3周。并且，在化学式iii‑1的化合物给药组投喂60％的脂肪饲料3周后，每天1次，按100mg/kg口服给药化学式iii‑1的化合物6周。[0199]处死上述正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组的小鼠，取出肝组织，用含有pic(蛋白酶抑制剂混合物，proteaseinhibitorcocktail)的pbs溶液进行洗涤，制作0.2至0.5g规格的切片并于‑196℃保管直到实验前。[0200]利用上述正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组的肝组织切片实施了下述实验。[0201]‑pon2mrna的相对表达程度的确认[0202]利用实时荧光定量pcr(real‑timepcr)确认了pon2mrna的相对表达程度。具体而言，在上述肝组织中添加trizol(invitrogen，carlsbad，ca，usa)后，利用均质器进行粉碎后，提取总rna。在1μg的总rna中添加100pmol的寡核苷酸dt17引物(oligodt17proimer)，在74℃培育10分钟后，添加30u的rnasin(核糖核酸酶抑制剂，rnaseinhibitor)、10u的amv‑rt(禽成髓细胞瘤病毒逆转录酶，avianmyeloblastosisvirusreversetranscriptase)、amv‑rt缓冲液(promega公司，israel)后，在42℃反应2小时，在52℃反应1小时，基于从肝组织提取的rna合成了cdna。利用宝生物株式会社的染料法荧光定量(sybrpremixextaq)试剂盒和应用生物系统公司的steponeplus实时pcr系统扩增了cdna。[0203]引物序列是利用集成dna技术公司的引物quest软件设计的。所使用的引物序列如表2所示。[0204][表2][0205][0206]退火(annealing)温度设置成60℃。gapdh是在所有组织中均稳定表达而与任何条件无关的管家基因，gapdh引物用作用于确认在实验中使用了等量的rna的用途。[0207]–通过蛋白质印迹分析确认pon2的相对表达程度[0208]在上述肝组织中加入添加有蛋白酶抑制剂混合物的裂解(lysis)缓冲液(cellytictmmtcelllysisreagent，sigmaaldrich公司)，利用均质器粉碎后，在0℃培育30分钟，以4℃、14000rpm的条件进行15分钟离心分离而得到上清液。利用考马斯亮蓝(bradford)法定量蛋白质的浓度后，将等量的蛋白质在10％的sds‑page中进行电泳而分离蛋白质，在甘氨酸‑甲醇缓冲液中将蛋白质转录到pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidenedifluoridemembrane)，pallcorporation，usa)中。将pvdf膜在含有5％的脱脂油的封闭溶液中封闭后，用pon2抗体(abcam，uk)培育一夜。再次进行2次抗体反应后，将ecl溶液(thermofisherscientific，usa)加到pvdf膜上并使之发光，在暗室中曝光于x‑射线膜后显影。[0209]肌动蛋白作为管家基因，用作用于确认在实验中使用了等量的rna的用途。[0210]图1是表示正常对照组、dio对照组、化学式iii‑1的化合物给药组中(a)pon2mrna的相对表达程度、以及(b)相对于肌动蛋白(actin)的pon2的相对表达程度的图表。[0211]基于图1，可以确认化学式iii‑1的化合物给药组不仅与dio对照组相比pon2的表达高，而且与正常对照组相比pon2mrna和pon2的表达也高。中获得的培养物中添加1μm的dcf‑da和0.05μm的双苯甲酰亚胺(bisbenzimide，hoechst33342)，在37℃将细胞染色1小时。并且，利用荧光分析仪在激发波长485nm、发射波长535nm处得到了dcf的荧光强度，在激发波长335nm、发射波长460nm处得到了双苯甲酰亚胺的荧光强度，从而确认了活性氧产生程度。[0230]使用添加了dmso的试料(正常对照组)、以及未添加化学式iii‑1的化合物的试料(阴性对照组)代替mmp 和化学式iii‑1的化合物，除此以外，通过与上述的方法相同的方法测量了对照组的荧光强度。[0231]基于荧光强度，将dcf的浓度以相对于正常对照组的百分比来表示。[0232]图4为表示根据实验例3‑4的dcf的浓度百分比的图表。[0233]如图4的图表所示，在添加化学式iii‑1的化合物时，可以确认通过添加mpp 而诱发的细胞毒性引发的细胞内活性氧产生程度减少。[0234]3‑5.缓解线粒体损伤导致的线粒体内部的活性氧产生之功效的确认[0235]利用称为mitosoxtmredreagent的经还原的荧光物质，确认了线粒体内部活性氧产生程度。mitosoxred直至进入呼吸的细胞内之前不带荧光，但如果进入细胞内而被氧化，则选择性地将线粒体染色。[0236]具体而言，将3‑1中获得的培养物利用溶解于13μl的dmso的50μg的mitosoxred进行处理，在37℃培育1小时。培育后，用pbs洗涤2次后，用0.05μm的双苯甲酰亚胺(bisbenzimide，hoechst33342)处理，在37℃染色1小时。并且，利用荧光分析仪在激发波长510nm、发射波长595nm处测量了荧光强度，从而确认了在线粒体内部生成的活性氧的产生程度。[0237]使用添加了dmso的试料(正常对照组)、以及未添加化学式iii‑1的化合物的试料(阴性对照组)代替mmp 和化学式iii‑1的化合物，除此以外，通过与上述的方法相同的方法测量了对照组的荧光强度。[0238]基于荧光强度，将mitosoxred的浓度以相对于正常对照组的百分比来表示。[0239]图5为表示根据实验例3‑5的mito‑sox的浓度百分比的图表。[0240]如图5的图表所示，在添加化学式iii‑1的化合物时，可以确认通过添加mpp 而诱发的细胞毒性引发的在线粒体内部生成的活性氧的产生程度减少。[0241]最终，基于实验例3可以确认在包含化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物时，通过提高线粒体功能，从而神经保护指标得到改善。[0242]实验例4：抗炎症效果的确认实验[0243]4‑1.raw264.7细胞、bv2细胞的培养和预处理[0244]将raw264.7细胞和bv2细胞(5х105细胞/孔)分注到含有10％热灭活fbs、10iu/ml的青霉素g(penicilling)、100μg/ml的链霉素(streptomycin)、2mm的l‑谷氨酰胺(l‑glutamine)的dmem培养基中，在5％的co2培养箱中以37℃的温度进行培养。[0245]在raw264.7细胞或bv2细胞中添加化学式iii‑3、iii‑4、v‑3、iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2或ii‑2的化合物并通过mtt检测(assay)而确认了化合物的毒性，将未显示细胞毒性的浓度确定为可进行实验的浓度，从而进行了下述实验。[0246]在抗炎症效果确认实验中，紫铆花素(butein)作为抗炎症物质为了参考而使用。[0247]首先，在培养的raw264.7细胞或bv2细胞中如下述表3所示分别添加化合物，预处理3小时。[0248][表3][0249]4‑2.inos和cox‑2蛋白质的表达程度以及no和pge2的生成量的确认[0250]将4‑1的预处理物用1μg/ml的lps处理24小时后，通过蛋白质印迹观察了inos和cox‑2的表达程度，从而确认了no和pge2的生成。[0251]图6a至图6c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表，图7a至图7c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的inos和cox‑2的表达程度的图表。[0252]图8a至图8c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表，图9a至图9c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0253]图10a至图10c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的no的生成度的图表，图11a至图11c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑2的pge2的生成度的图表。[0254]4‑3.il‑1β、il‑6和tnf‑α的表达程度的确认[0255]将4‑1的预处理物用1μg/ml的lps处理6小时后，利用rt‑pcr确认了在炎症反应中生成的作为细胞因子的il‑1β、il‑6或tnf‑α的mrna表达程度。[0256]图12a至图12c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表，图13a至图13c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表，图14a至图14c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0257]图15a至图15c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑1β的mrna表达程度的图表，图16a至图16c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的il‑6的mrna表达程度的图表，图17a至图17c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑3的tnf‑α的mrna表达程度的图表。[0258]4‑4.抑制nf‑kb蛋白质向核内部转录的确认[0259]将4‑1的预处理物用1μg/ml的lps处理1小时后，通过蛋白质印迹而确认了nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度。[0260]图18a至图18c为表示在raw264.7细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表，图19a至图19c为表示在bv2细胞中根据实验例4‑4的nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部转录的程度的图表。[0261]基于图6a至图19c，可以确认化学式iii‑3、iii‑4、v‑3、iii‑1、iv‑1、v‑1、iv‑2、v‑2或ii‑2的化合物各自在raw264.7细胞、bv2细胞中，使inos和cox‑2的表达；no和pge2的生成；il‑6、il‑1β、tnf‑α的mrna表达和nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部的转录程度浓度依赖性地减少。与之相比，可以确认在添加光甘草定的情况下，raw264.7细胞或bv2细胞中inos和cox‑2的表达；no和pge2的生成；il‑6、il‑1β、tnf‑α的mrna表达和nf‑kb蛋白质向p65和p50的核内部的转录程度，与添加化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物的情况相比，并未减少。此外，在添加化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物时，可以确认在比添加光甘草定时的光甘草定浓度低的浓度下，表现出与光甘草定等同或其以上的抗炎症效果。[0262]最终，可以确认化学式i的吡喃并[2,3‑f]色烯衍生物化合物用作ponase活性剂，从而有助于改善各种抗炎症指标和线粒体功能。当前第1页12当前第1页12
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