反式4,4的制作方法

反式4,4
′‑
二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用
技术领域
1.本发明涉及医药技术领域，具体为反式4,4
′‑
二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用。


背景技术：

2.迄今为止反式4,4
′‑
二甲氧基芪化合物的其它更加高效和确切的作用靶点和机制等尚未被发现，经本发明人长期研究，发现反式4,4
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二甲氧基芪化合物对神经活动具有一定的抑制作用。
3.经过进一步研究，发明人发现反式4,4
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二甲氧基芪化合物的特定晶形对神经活动具有更好的抑制作用，特别是作为抗抑郁以及局部麻醉镇痛药物使用时，抗抑郁药(antidepressive drugs)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物，这类药物使突触间隙单受含量升高而产生抗抑郁作用，麻醉药分为全身麻醉药、局部麻醉药和肌肉松弛药，局部麻醉药简称局麻药，作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失，临床上，理想的局麻药应该具备的特点：1)麻醉作用强，吸收快；2)无明显毒性，安全范围大，对神经组织及其他组织无刺激性和局部毒性；3)能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强；4)性质稳定等。


技术实现要素：

4.(一)解决的技术问题
5.针对现有技术的不足，本发明提供了反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用，具备可以更直接与神经元发生专一性结合，并发生强大的抑制作用等优点，解决了迄今为止反式4,4
′‑
二甲氧基芪化合物的其它更加高效和确切的作用靶点和机制等尚未被发现的问题。
6.(二)技术方案
7.为实现上述计算分类效率高的目的，本发明提供如下技术方案：
8.反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用，包括所述化合物用于制备抑制神经活动的药物
[0009][0010]
其中，所述晶体化合物(i)：反式4,4
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二甲氧基芪化合物，白色固体，mp213
‑
215℃。
[0011]
优选的，所述晶体化合物用于制备神经抑制剂、麻醉剂和镇痛药物。
[0012]
优选的，所述晶体化合物用于制备抑制神经活跃的药物时，有效剂量的范围在0.1μg
‑
200μg。
[0013]
优选的，所述晶体化合物可制成医疗上可接受的口服制剂、注射剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、洗剂、栓剂、滴丸剂、合剂、擦剂、贴剂、膜剂、纸型剂、混悬剂、酊剂、干糖浆剂、泡腾片、硬膏剂、软膏剂、糖浆剂、乳剂、散剂、缓释、控释制剂、靶向制剂和其它给药途径的制剂，以满足医用需求。
[0014]
(三)有益效果
[0015]
与现有技术相比，本发明提供了反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用，具备以下有益效果：
[0016]
该反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用，根据对反式4,4
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二甲氧基芪化合物(4,4
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二甲氧基芪)的研究，发明了反式4,4
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二甲氧基芪化合物(4,4
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二甲氧基芪)可制成医疗上可接受的用作神经抑制剂的口服制剂、注射剂和其他给药途径的制剂。
附图说明
[0017]
图1为本发明提出的反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用的化合物4,4
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二甲氧基芪氢谱谱图；
[0018]
图2为本发明提出的反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用的化合物4,4
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二甲氧基芪碳谱谱图；
[0019]
图3为本发明提出的反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用的4,4
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二甲氧基芪及其晶体对神经活动的抑制作用实验结果图；
[0020]
图4为本发明提出的反式4,4
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二甲氧基芪化合物用于神经抑制剂的药物的应用的4,4
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二甲氧基芪及其晶体对斑马鱼运动影响分析图。
具体实施方式
[0021]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0022]
实施例一：反式i化合物的制备；
[0023][0024]
将化合物1(1，2
‑
双(4
‑
甲氧基苯基)乙炔，0.2mmol，47.6mg)，pdcl2(0.02mmol，3.54mg)，r，r
‑
dipamp(0.04mmol，9.16mg)加入到15ml耐压管，再加入meoh(4mmol，162l)和thf(1.5ml)，反应液在140℃搅拌28h，待反应完毕，冷却至室温，加入10ml乙酸乙酯稀释，反应混合液饱和食盐水洗涤3次，通过有机相乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗产物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得白色产物2(e
‑
1，2
‑
双(4
‑
甲氧基苯基)乙烯)，白色固体40.8mg，收率85％，1h nmr(400mhz，cdcl3):δ7.44
‑
7.41(m，4h)，6.93(s，2h)，6.90
‑
6.87(m，4h)，3.82(s，6h)；13c nmr(100mhz，cdcl3):δ159.2，130.6，127.6，126.3，114.3，55.5。
[0025]
实施例二：化合物4,4
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二甲氧基芪氢对神经活动的抑制作用；
[0026]
采用e3培养液稀释(1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/ml)，斑马鱼培养液e3稀释配制不同浓度的4,4
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二甲氧基芪(1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/ml，加少许dmso溶解，不超过0.5％)，收集转基因斑马鱼系tg(hb9：gfp)胚胎，在显微镜下筛选胚胎以除去形态异常的个体，将约10个健康胚胎加入含有e3溶液中的96孔板的孔中，在6hpf时，去除e3培养液，加入200μl含有不同浓度的待筛选化合物稀释液，复孔实验，在6hpf时，挑出死去的胚胎，在55hpf时，将斑马鱼用e3/0.16mg/m l tricaine/1％1
‑
phenyl
‑2‑
thiourea麻醉后，包埋到0.8％的低熔点琼脂糖里面，使用共聚焦成像观察胚胎，观察结果见附图3，图3中a为正常对照组斑马鱼神经生长状态；b为低剂量(0.01μg/ml)4,4
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二甲氧基芪处理过的斑马鱼胚胎神经生长状态；c为中剂量(0.1μg/ml)4,4
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二甲氧基芪处理过的斑马鱼胚胎神经生长状态，d为高剂量(1μg/ml)4,4
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二甲氧基芪处理过的斑马鱼胚胎神经生长状态；结果显示4,4
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二甲氧基芪对神经发育有明显抑制作用。
[0027]
实施例三：化合物4,4
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二甲氧基芪给药对转基因斑马鱼游泳距离影响；
[0028]
斑马鱼培养液e3稀释配制4,4
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二甲氧基芪(1μg/ml，加少许dmso溶解，不超过0.5％)，在120hpf时，将斑马鱼用给药4,4
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二甲氧基芪(1μg/ml)，5h后观察检测游泳距离，esovision斑马鱼游泳距离行为分析软件，观察结果见附图4，图4中a为正常对照组斑马鱼5分钟内游泳距离；b为高剂量(1μg/ml)4,4
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二甲氧基芪处理5小时后分析斑马鱼5分钟内游泳距离；结果显示4,4
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二甲氧基芪给药造成斑马鱼的运动距离明显减少，说明药物具有麻醉作用。
[0029]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。