具有改善的生物利用度的中链甘油三酯制剂及其有关方法与流程

具有改善的生物利用度的中链甘油三酯制剂及其有关方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年3月4日提交的美国临时申请号62/813,448和2019年4月22日提交的美国临时申请号62/837,136的权益，它们各自的公开内容特此通过引用整体并入。
技术领域
3.本公开内容涉及在有或没有蛋白存在下包含中链甘油三酯的高药物载荷(loadings)的药物组合物，以及制备和使用这样的组合物的方法。


背景技术：

4.中链甘油三酯(mct)由链长为5
‑
12个碳的脂肪酸组成。mct已被广泛研究，并且具有已知的营养和药物用途。mct具有在室温呈液态的熔点。此外，mct相对较小并且在生理条件下是可电离的，并且通常可溶于水溶液。
5.当意图用作药物组合物时，经常需要基于预期的治疗实现特定的药代动力学性能(例如，c
max
、t
max
等)。
6.因此，本领域需要实现特定药代动力学性能的mct的药物组合物。


技术实现要素：

7.在一个方面，本公开内容涉及治疗有此需要的受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在药物组合物中施用，其中当在标准膳食后30分钟且基本没有蛋白存在下施用时，所述mct组合物在施用后至少3小时内提供总酮(ketones)的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是总酮的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少2.5小时、施用后至少2小时、施用后至少1.5小时或施用后至少1小时内提供总酮的最大血清浓度(c
max
)。在某些实施方案中，mct的治疗有效量是20g且其中总酮的c
max
是至少400μmol/l、至少450μmol/l或至少500μmol/l。在某些实施方案中，所述mct药物组合物在约1至约3的ph是稳定的。
8.在一个方面，本公开内容涉及治疗有此需要的受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在药物组合物中施用，其中当在标准膳食后30分钟且基本没有蛋白存在下施用时，所述mct组合物在施用后至少3小时内提供b
‑
羟基丁酸(hydroxybutyrate)(bhb)的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是bhb的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少2.5小时、施用后至少2小时、施用后至少1.5小时或施用后至少1小时内提供bhb的最大血清浓度(c
max
)。在某些实施方案中，mct的治疗有效量是20g且其中bhb的c
max
是至少400μmol/l、至少450μmol/l或至少500μmol/l。在某些实施方案中，所述mct药物组合物在约1至约3的ph是稳定的。
9.在一个方面，本公开内容涉及治疗有此需要的受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在药物组合
物中施用，其中当在标准膳食后30分钟且基本没有蛋白存在下施用时，所述mct组合物在施用后至少2.5小时内提供乙酰乙酸(acetoacetate)(acac)的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是acac的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少2小时、施用后至少1.5小时或施用后至少1小时内提供acac的最大血清浓度(c
max
)。在某些实施方案中，mct的治疗有效量是20g且其中acac的c
max
是至少50umol/l、至少60umol/l、至少70umol/l、至少80umol/l、至少90umol/l或至少100umol/l。在某些实施方案中，所述mct药物组合物在约1至约3的ph是稳定的。
10.在一个方面，本公开内容涉及治疗有此需要的受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在药物组合物中施用，其中当在标准膳食后30分钟且在有蛋白存在下施用时，所述mct组合物在施用后至少2.5小时以后提供总酮的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是总酮的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少3.0小时以后、施用后至少3.5小时以后、施用后至少4.0小时以后或施用后至少5小时以后提供总酮的最大血清浓度(c
max
)。在某些实施方案中，mct的治疗有效量是20g且其中总酮的c
max
是至少200μmol/l、至少250μmol/l、至少300μmol/l或至少350μmol/l。在某些实施方案中，所述mct药物组合物在约5至约7的ph是稳定的。
11.在一个方面，本公开内容涉及治疗有此需要的受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在药物组合物中施用，其中当在标准膳食后30分钟且在有蛋白存在下施用时，所述mct组合物在施用后至少2.5小时以后提供b
‑
羟基丁酸(bhb)的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是bhb的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少3.0小时以后、施用后至少3.5小时以后、施用后至少4.0小时以后或施用后至少5小时以后提供bhb的最大血清浓度(c
max
)。在某些实施方案中，mct的治疗有效量是20g且其中bhb的c
max
是至少200μmol/l、至少250μmol/l、至少300μmol/l或至少350μmol/l。在某些实施方案中，所述mct药物组合物在约5至约7的ph是稳定的。
12.在一个方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在药物组合物中施用，其中当在标准膳食后30分钟且在有蛋白存在下施用时，所述mct组合物在施用后至少2.5小时以后提供乙酰乙酸(acac)的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是acac的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少3.0小时以后、施用后至少3.5小时以后、施用后至少4.0小时以后或施用后至少5小时以后提供acac的最大血清浓度(c
max
)。在某些实施方案中，mct的治疗有效量是20g且其中acac的c
max
是至少20umol/l、至少25umol/l、至少30umol/l、至少35umol/l或至少40umol/l。在某些实施方案中，所述mct药物组合物在约5至约7的ph是稳定的。
13.在一个方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其中所述治疗有效量的mct在两部分中施用，其中第一部分包含第一治疗有效量的中链甘油三酯(mct)，其在施用给受试者后3小时内基本上释放，且其中第二部分包含第二治疗有效量的中链甘油三酯(mct)和蛋白，其中所述第二量的mct在第二部分施用给受试者后经历3小时或更多小时从第二部分基本上释放。在某些实施
方案中，在基本上没有蛋白存在下施用第一部分的mct。在某些实施方案中，第一部分的mct在施用给受试者后2.5小时内、2小时内、1.5小时内或1小时内基本上释放。在某些实施方案中，第二部分的mct在施用给受试者后经历3.5或更多小时、4或更多小时、4.5或更多小时或5或更多小时基本上释放。
14.在公开的方法的某些实施方案中，所述疾病或障碍是与认知功能下降有关的疾病或障碍。在公开的方法的某些实施方案中，所述与认知功能下降有关的疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病和年龄相关的记忆损害。在公开的方法的某些实施方案中，所述受试者缺乏apoe4基因型。在公开的方法的某些实施方案中，所述受试者是人。
15.在公开的方法的某些实施方案中，使用酶促方法确定总酮、bhb和/或acac的量。
16.在另一个方面，本公开内容提供了包含第一组分和第二组分的药物组合物，其中所述第一组分包含治疗有效量的第一部分的中链甘油三酯(mct)，其在药物组合物施用给有此需要的受试者后3小时内基本上释放，且其中所述第二组分包含治疗有效量的第二部分的中链甘油三酯(mct)和蛋白，其中所述第二部分的mct在药物组合物施用给受试者后经历3小时或更多小时从第二组分基本上释放。在某些实施方案中，所述第一部分的mct在药物组合物施用的2.5小时内、2小时内、1.5小时内或0.5小时内基本上释放。
17.在一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含：中链甘油三酯(mct)和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物基本上不含有蛋白，其中当在标准膳食后30分钟且基本没有蛋白存在下施用给有此需要的受试者时，所述组合物在施用后至少3小时内提供至少一种酮体的最大浓度(c
max
)。在某些实施方案中，所述c
max
是至少一种酮体的最大血清浓度。在某些实施方案中，所述mct组合物在施用后至少2.5小时、施用后至少2小时、施用后至少1.5小时或施用后至少1小时内提供至少一种酮体的最大血清浓度(c
max
)。所述至少一种酮体可以是b
‑
羟基丁酸(bhb)、乙酰乙酸(acac)或它们的组合。
18.在某些实施方案中，公开的mct药物组合物是乳剂。在某些实施方案中，所述乳剂没有相分离至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少5小时或至少24小时。在某些实施方案中，所述乳剂具有约100nm至约1000nm、约100nm至约500nm、或约200nm至约300nm的平均微滴直径。
19.在某些实施方案中，公开的mct药物组合物包含至少95％三:c8mct(tri:c8 mct)。在某些实施方案中，所述mct药物组合物包含至少98％三:c8 mct。
20.在某些实施方案中，公开的mct药物组合物包含至少95％辛酸甘油三酯(caprylic triglyceride)。在某些实施方案中，所述mct药物组合物包含至少98％辛酸甘油三酯。
21.虽然公开了多个实施方案，但是根据显示并描述本公开内容的示例性实施方案的以下详细描述，本公开内容的其它实施方案对于本领域技术人员将变得明显。将会认识到，本发明能够在各方面进行改变而全部不脱离本公开内容的精神和范围。因此，详细描述应被视作在性质上是示例性的而非限制的。
附图说明
22.图1显示了在口服施用四种含有mct的制剂之一后测量血液样品中β
‑
羟基丁酸(bhb)的血清水平相对于时间的图。
23.图2显示了在口服施用mct 水、mct ensure和mct 蛋白以后测量血液样品中的血
清总酮水平的药代动力学(pk)水平差异相对于时间(小时)的图。
24.图3a显示了在有和没有食物的情况下施用20g剂量的mct以后在每个同期组群(cohort)中测量血清中基线调节的总酮水平相对于时间的图。
25.图3b显示了在有和没有食物的情况下施用20g剂量的mct以后在每个同期组群中测量在血清观察到的总酮水平相对于时间的图。
26.图3c显示了在有和没有食物的情况下施用20g剂量的mct以后在每个同期组群中测量血清中基线调节的β
‑
羟基丁酸(bhb)水平相对于时间的图。
27.图3d显示了在有和没有食物的情况下施用20g剂量的mct以后在每个同期组群中测量在血清中观察到的β
‑
羟基丁酸(bhb)水平相对于时间的图。
28.图3e显示了在有和没有食物的情况下施用20g剂量的mct以后在每个同期组群中测量血清中基线调节的乙酰乙酸(acac)水平相对于时间的图。
29.图3f显示了在有和没有食物的情况下施用20g剂量的mct以后在每个同期组群中测量在血清中观察到的乙酰乙酸(acac)水平相对于时间的图。
30.图4a显示了相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中测量从酶测定观察到的平均血清总酮浓度相对于时间的图。
31.图4b显示了相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中测量从酶测定观察到的平均血清总酮基线调节的浓度相对于时间的图。
32.图5显示的表指示，相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中从酶测定观察到的总酮浓度。
33.图6a显示了相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中测量从酶测定观察到的平均血清β
‑
羟基丁酸(bhb)浓度相对于时间的图。
34.图6b显示了相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中测量观察到的平均血清β
‑
羟基丁酸(bhb)基线调节的浓度相对于时间的图。
35.图7a显示了相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中观察到的平均血清乙酰乙酸(acac)浓度相对于时间的图。
36.图7b显示了相对于非基于蛋白的mct制剂在基于蛋白的mct制剂中测量观察到的平均血清乙酰乙酸(acac)基线调节的浓度相对于时间的图。
37.发明详述
38.本文描述了几个定义。这样的定义旨在涵盖语法等效词。除非上下文另外要求，否则本文和权利要求中使用的单数术语应包括复数，而复数术语应包括单数。除非另外说明，否则“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包含”、“具有”、“包括”以及其它形式(诸如“包含”和“含有”)的使用意图具有包容性并意味着可能存在除列出的要素以外的额外要素。此外，除非另外特别说明，否则术语诸如“元件”或“组分”涵盖包含一个单元的元件和组分以及包含超过一个亚单元的元件和组分。
39.作为背景，中链甘油三酯(“mct”)以不同于更常见的长链甘油三酯(lct)的方式被代谢。具体地，当与lct相比时，mct更易于消化以释放中链脂肪酸(mcfa)，其表现出增加的肝门吸收速率并且发生专性氧化(obligate oxidation)。相对于lct，mct的小尺寸和降低的疏水性会增加消化和吸收的速率。当mct被摄入时，它们首先被脂肪酶加工，所述脂肪酶从甘油主链切割脂肪酸链。在十二指肠前的某些脂肪酶相对于lct优先水解mct，然后释放
的mcfa部分地被胃粘膜直接吸收。在胃中未被吸收的那些mcfa被直接吸收到门静脉中，并且不会被组装成脂蛋白。由于血液运输比淋巴运输要快得多，因此mcfa迅速到达肝脏。在肝脏中mcfa发生专性氧化。
40.相反，源自正常饮食脂肪的长链脂肪酸(lcfa)被重新酯化成lct，并被包装成乳糜微粒以在淋巴中运输。相对于mct，这极大地减慢了lct的代谢。在进食状态下，lcfa在肝脏中几乎不发生氧化，这主要是由于丙二酰基辅酶a的抑制作用。当条件有利于脂肪储存时，丙二酰基辅酶a被生产为脂肪生成的中间体。丙二酰基辅酶a变构地抑制肉碱棕榈酰转移酶i，并从而抑制lcfa转运到线粒体中。这种反馈机制防止了脂肪分解和脂肪生成的无效循环。
41.mcfa在很大程度上不受控制lcfa氧化的规则约束。mcfa无需使用肉碱棕榈酰转移酶i即可进入线粒体，因此mcfa绕过此调节步骤并且被氧化，与生物体的代谢状态无关。重要的是，由于mcfa迅速进入肝脏并且被快速氧化，因此容易从mcfa中产生大量的酮体。因此，大口服剂量的mct(例如，约20ml至40ml)将导致持续的高酮血症。
42.在本公开内容的某些方面，已经意外地发现，mct的生物利用度可以通过在有或没有蛋白的情况下施用mct来控制。无意受到限制，如本文所示，已经发现，与在低蛋白/无蛋白的情况下施用相比，包含蛋白或与蛋白一起施用的mct制剂会提供mct的缓慢或延迟释放。基于蛋白的制剂倾向于延迟和降低最大(或峰)浓度(“c
max”)。但是，基本上不含蛋白的mct制剂的施用或在没有蛋白存在下mct的施用允许最大化c
max
和最小化达到c
max
的时间(“t
max”)。在其它实施方案中，发现mct的生物利用度和活性代谢物酮体的体内形成可以通过在有和没有蛋白载体赋形剂的情况下选择性配制来优化。
43.在某些方面，意外地发现，使用具有低蛋白含量或没有蛋白含量的mct制剂可以实现改善的mct生物利用度和活性代谢物酮体的体内形成。在这点上，本公开内容的mct制剂可以在基本上没有蛋白存在下制备。此外，本公开内容的mct制剂可以在基本上没有蛋白存在下施用。
44.本文中使用的“施用”包括体内使用环境，诸如胃肠道、通过摄取或吞咽的递送或其它这样的递送药物组合物的方式，如本领域技术人员所理解的。参见例如，remington:the science and practice of pharmacy,第20版(2000)。当水性使用环境是体外时，“施用”表示药物组合物在体外试验介质中的放置或递送。
45.本文中使用的术语“基本上没有蛋白”、“基本上不含有蛋白”、“没有蛋白”、“不存在蛋白”、“基本上没有蛋白存在”等表示不存在会有意义地干扰mct释放的量的蛋白。本领域技术人员会明白，在mct的施用过程中或在mct制剂中可以存在痕量的蛋白(诸如微小污染)，而不影响mct的总体释放和代谢，且不脱离关于在无蛋白条件下的制剂和施用的本公开内容的精神。此外，当mct制剂被描述为在基本上没有蛋白存在下施用时，这意味着mct制剂本身基本上没有蛋白，并且在施用时间，基本上没有其它蛋白与mct制剂并行地施用。
46.在某些实施方案中，相对于包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂，基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以提供更快的mct释放，具有更高的c
max
。在某些实施方案中，基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的施用可以提供mct的立即释放(ir)。
47.本公开内容的某些实施方案涉及在基本上不存在基于蛋白的饮料(drinks)(例
如，ensure和类似的基于蛋白的饮料和营养补充剂)的情况下施用mct制剂。在其它实施方案中，可以在基本上不存在含有蛋白的食物的情况下施用mct制剂。
48.在某些实施方案中，在mct制剂施用之前约30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前约1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。
49.在某些实施方案中，在mct制剂施用之后30分钟内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后1小时内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后90分钟内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少90分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后2小时内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少2小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。
50.在某些实施方案中，在mct制剂施用之前约30分钟和在mct制剂施用之后约30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少30分钟和在mct制剂施用之后至少30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前约30分钟和在mct制剂施用之后约1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少30分钟和在mct制剂施用之后至少1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前约1小时和在mct制剂施用之后约1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少1小时和在mct制剂施用之后至少1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。
51.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂导致体内酮浓度升高。可以以有效诱导高酮血症的量施用mct制剂。在一个实施方案中，高酮血症导致酮体被用于脑中的能量。
52.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂增加受试者中至少一种类型的酮体的循环浓度。循环酮体的量可以在施用后多次测量，且在一个实施方案中，在预测接近血清和/或血浆中的峰浓度(c
max
)的时间测量，但也可以在预测的峰血清和/或血浆浓度水平之前或之后测量。然后任选地调整在这些非峰值(off
‑
peak)时间测量的量以反映在预测的峰值时间的预测水平。在一个实施方案中，至少一种类型的酮体的预测的峰血清和/或血浆浓度是在约0.5至约3.0小时。在另一个实施方案中，至少一种酮体的预测的峰血清和/或血浆浓度是在约1.0至约2小时。峰血清和/或血浆浓度和时间可以根据本领域技术人员已知的因素而变化，包括个体消化速率、食物、饮料等的共同摄入或前摄入或后摄入，如本领域技术人员已知的。本领域技术人员会明白，可以使用除了测量血清和/或血浆水平之外的其它方法来确定酮的水平；例如通过测量酮尿排泄。
53.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下
施用的mct制剂增加受试者中总酮体的循环浓度。与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加总酮体的浓度。
54.在一个实施方案中，与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加总酮体的峰血浆浓度(c
max
)。在一个实施方案中，与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加总酮体的峰血清浓度(c
max
)。
55.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的总酮体的峰血清浓度(c
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的c
max
大了约10％、大了约15％、大了约20％、大了约25％、大了约30％、大了约35％、大了约40％、大了约45％、大了约50％、大了约55％、大了约60％、大了约65％、大了约70％、大了约75％、大了约80％、大了约85％、大了约90％、大了约95％或大了约100％。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的总酮体的峰血清浓度(c
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的c
max
大了至少10％、大了至少15％、大了至少20％、大了至少25％、大了至少30％、大了至少35％、大了至少40％、大了至少45％、大了至少50％、大了至少55％、大了至少60％、大了至少65％、大了至少70％、大了至少75％、大了至少80％、大了至少85％、大了至少90％、大了至少95％或大了至少100％。
56.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的总酮的峰血清浓度(c
max
)是在约350微摩尔/升(μmol/l)至约1000μmol/l之间。在其它实施方案中，总酮体的峰血清浓度(c
max
)是从约350至约950μmol/l、从约350至约900μmol/l、从约350至约850μmol/l、从约350至约800μmol/l、从约350至约750μmol/l、从约350至约700μmol/l、从约350至约650μmol/l、从约350至约550μmol/l、从约350至约500μmol/l、或从约350至约800μmol/l，尽管根据组合物和受试者必然会发生变化，例如，如上面讨论的。在其它实施方案中，总酮体的峰血清浓度(c
max
)是从约400至约950μmol/l、从约400至约900μmol/l、从约400至约850μmol/l、从约400至约800μmol/l、从约400至约750μmol/l、从约400至约700μmol/l、从约400至约650μmol/l、从约400至约600μmol/l、或从约400至约550μmol/l。在某些实施方案中，总酮体的峰血清浓度(c
max
)是约400至约600μmol/l。在其它实施方案中，总酮体的峰血清浓度(c
max
)是约450至约550μmol/l。在其它实施方案中，总酮体的峰血清浓度(c
max
)是至少350μmol/l、至少400μmol/l、至少450μmol/l、至少500μmol/l至少550μmol/l或至少600μmol/l。
57.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂产生的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)小于包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂。
58.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct
制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小至少30分钟。
59.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时至约3小时。在另一个实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约1小时至约2.5小时。在另一个实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约1小时至约2小时。在另一个实施方案中，达到c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时至约1.5小时。在另一个实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在另一个实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)小于3小时、小于2.5小时、小于2小时、小于1.5小时或小于1小时。在某些实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约1小时。在某些实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约1.5小时。在某些实施方案中，达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)是约2小时。
60.在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂增加至少一种酮体的循环浓度。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂增加酮体β
‑
羟基丁酸(bhb)的循环浓度。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂增加酮体乙酰乙酸(acac)的循环浓度。与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加至少一种酮体的浓度。
61.在一个实施方案中，与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血浆浓度(c
max
)。在一个实施方案中，与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)。
62.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的c
max
大了约10％、大了约15％、大了约20％、大了约25％、大了约30％、大了约35％、大了约40％、大了约45％、大了约50％、大了约55％、大了约60％、大了约65％、大了约70％、大了约75％、大了约80％、大了约85％、大了约90％、大了约95％或大了约100％。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的c
max
大了至少10％、大了至少15％、大了至少20％、大了至少25％、大了至少30％、大了至少35％、大了至少40％、大了至少45％、大了至少50％、大了至少55％、大了至少60％、大了至少65％、大了至少70％、大了至少75％、大了至少80％、大了至少85％、大了至少90％、大了至少95％或大了至少100％。
63.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下
施用的mct制剂达到的β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是在约350微摩尔/升(μmol/l)至约1000μmol/l之间。在其它实施方案中，所述β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是从约350至约950μmol/l、从约350至约900μmol/l、从约350至约850μmol/l、从约350至约800μmol/l、从约350至约750μmol/l、从约350至约700μmol/l、从约350至约650μmol/l、从约350至约550μmol/l、从约350至约500μmol/l、或从约350至约800μmol/l，尽管根据组合物和受试者必然会发生变化，例如，如上面讨论的。在其它实施方案中，β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是从约400至约950μmol/l、从约400至约900μmol/l、从约400至约850μmol/l、从约400至约800μmol/l、从约400至约750μmol/l、从约400至约700μmol/l、从约400至约650μmol/l、从约400至约600μmol/l、或从约400至约550μmol/l。在某些实施方案中，β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是约350至约600μmol/l。在其它实施方案中，β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是约350至约550μmol/l。在某些实施方案中，β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是约400至约500μmol/l。在其它实施方案中，β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)是至少350μmol/l、至少400μmol/l、至少450μmol/l、至少500μmol/l至少550μmol/l或至少600μmol/l。
64.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂产生的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)小于包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂。
65.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小至少30分钟。
66.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时至约3小时。在另一个实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约1小时至约2.5小时。在另一个实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约1小时至约2小时。在另一个实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时至约1.5小时。在另一个实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在另一个实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)小于3小时、小于2.5小时、小于2小时、小于1.5小时或小于1小时。在某些实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约1小时。在某些实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约1.5小时。在某些实施方案中，达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)是约2小时。
67.在一个实施方案中，与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加乙酰乙酸
(acac)的峰血浆浓度(c
max
)。在一个实施方案中，与包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂相比，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂可以增加乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)。
68.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的c
max
大了约10％、大了约15％、大了约20％、大了约25％、大了约30％、大了约35％、大了约40％、大了约45％、大了约50％、大了约55％、大了约60％、大了约65％、大了约70％、大了约75％、大了约80％、大了约85％、大了约90％、大了约95％或大了约100％。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的c
max
大了至少10％、大了至少15％、大了至少20％、大了至少25％、大了至少30％、大了至少35％、大了至少40％、大了至少45％、大了至少50％、大了至少55％、大了至少60％、大了至少65％、大了至少70％、大了至少75％、大了至少80％、大了至少85％、大了至少90％、大了至少95％或大了至少100％。
69.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂达到的乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)是在约20微摩尔/升(μmol/l)至约200μmol/l之间。在其它实施方案中，乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)是从约20至约180μmol/l、约20至约160μmol/l、约20至约140μmol/l、约20至约120μmol/l、约20至约100μmol/l、约20至约80μmol/l、约20至约60μmol/l、或约20至约40μmol/l，尽管根据组合物和受试者必然会发生变化，例如，如上面讨论的。在其它实施方案中，乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)是从约40至约140μmol/l、约40至约100μmol/l、或约40至约80μmol/l。在其它实施方案中，乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)是从约60至约120μmol/l。在其它实施方案中，乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)是至少20μmol/l、至少30μmol/l、至少40μmol/l、至少50μmol/l、至少60μmol/l、至少70μmol/l、至少80μmol/l、至少90μmol/l、至少90μmol/l或至少100μmol/l。在其它实施方案中，乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)是至少80μmol/l。
70.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂产生的达到β
‑
乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)小于包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂。
71.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时。在某些实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)比包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂小至少30分钟。
72.在一个实施方案中，所公开的基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时至约3小时。在另一
个实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约1小时至约2.5小时。在另一个实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约1小时至约2小时。在另一个实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时至约1.5小时。在另一个实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在另一个实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)小于3小时、小于2.5小时、小于2小时、小于1.5小时或小于1小时。在某些实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约1小时。在某些实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约1.5小时。在某些实施方案中，达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)是约2小时。
73.在本公开内容的其它实施方案中，包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以提供mct的较慢释放。在某些实施方案中，包含低蛋白/无蛋白和/或与低蛋白/无蛋白一起施用的mct制剂的施用可以提供mct的持续释放(sr)、延迟释放(dr)和/或受控释放(cr)。
74.本领域技术人员会明白，与mct制剂一起施用和/或存在于mct制剂中的蛋白的量可以变化以达到mct的期望释放特性。例如，与较高量的蛋白相比，较低量的蛋白可以提供更快的持续/延迟/受控释放。
75.在某些实施方案中，与mct制剂施用并行地，受试者施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用同时，受试者施用或消耗蛋白。在某些实施方案中，在mct制剂施用之前小于30分钟，受试者施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后小于30分钟，受试者施用或消耗蛋白。在某些实施方案中，在mct制剂施用之前小于30分钟和在mct制剂施用之后小于30分钟，受试者施用或消耗蛋白。在某些实施方案中，在mct制剂施用之前15分钟或更少，受试者施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后15分钟或更少，受试者施用或消耗蛋白。在某些实施方案中，在mct制剂施用之前15分钟或更少和在mct制剂施用之后15分钟或更少，受试者施用或消耗蛋白。
76.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂导致体内酮浓度升高，其小于基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂的酮浓度。可以有效诱导高酮血症的量施用mct制剂。在一个实施方案中，高酮血症导致酮体被用于脑中的能量。
77.与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以具有更低的总酮体浓度。
78.在一个实施方案中，与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低总酮体的峰血浆浓度(c
max
)。在一个实施方案中，与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低总酮体的峰血清浓度(c
max
)。
79.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂达到的总酮体的峰血清浓度(c
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的c
max
低了约10％、低了约15％、低了约20％、低了约25％、低了约30％、低了约35％、低了约40％、低了约45％、低了约50％、低了约55％、低了约60％、低了约65％、低了约70％、低了约75％、低了约80％、低了约85％、低了约90％、低了约95％或低了约100％。在某些实施方
案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂达到的总酮体的峰血清浓度(c
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的c
max
低了至少10％、低了至少15％、低了至少20％、低了至少25％、低了至少30％、低了至少35％、低了至少40％、低了至少45％、低了至少50％、低了至少55％、低了至少60％、低了至少65％、低了至少70％、低了至少75％、低了至少80％、低了至少85％、低了至少90％、低了至少95％或低了至少100％。
80.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂导致的达到总酮的c
max
的时间(t
max
)大于基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂。
81.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了至少60分钟。
82.在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂增加至少一种酮体的循环浓度。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂增加酮体β
‑
羟基丁酸(bhb)的循环浓度。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂增加酮体乙酰乙酸(acac)的循环浓度。与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低至少一种酮体的浓度。
83.在一个实施方案中，与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血浆浓度(c
max
)。在一个实施方案中，与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)。
84.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂达到的β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的c
max
低了约10％、低了约15％、低了约20％、低了约25％、低了约30％、低了约35％、低了约40％、低了约45％、低了约50％、低了约55％、低了约60％、低了约65％、低了约70％、低了约75％、低了约80％、低了约85％、低了约90％、低了约95％或低了约100％。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂达到的β
‑
羟基丁酸(bhb)的峰血清浓度(c
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的c
max
低了至少10％、低了至少15％、低了至少20％、低了至少25％、低了至少30％、低了至少35％、低了至少40％、低了至少45％、低了至少50％、低了至少55％、低了至少60％、低了至少65％、低了至少70％、低了至少75％、低了至少80％、低了至少85％、低了至少
90％、低了至少95％或低了至少100％。
85.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂导致的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)大于基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂。
86.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到β
‑
羟基丁酸(bhb)的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了至少60分钟。
87.在一个实施方案中，与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低乙酰乙酸(acac)的峰血浆浓度(c
max
)。在一个实施方案中，与基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂相比，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂可以降低乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)。
88.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂达到的乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的c
max
低了约10％、低了约15％、低了约20％、低了约25％、低了约30％、低了约35％、低了约40％、低了约45％、低了约50％、低了约55％、低了约60％、低了约65％、低了约70％、低了约75％、低了约80％、低了约85％、低了约90％、低了约95％或低了约100％。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂达到的乙酰乙酸(acac)的峰血清浓度(c
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白存在下施用的mct制剂的c
max
低了至少10％、低了至少15％、低了至少20％、低了至少25％、低了至少30％、低了至少35％、低了至少40％、低了至少45％、低了至少50％、低了至少55％、低了至少60％、低了至少65％、低了至少70％、低了至少75％、低了至少80％、低了至少85％、低了至少90％、低了至少95％或低了至少100％。
89.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂导致的达到β
‑
乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)大于基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂。
90.在一个实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到乙酰乙酸(acac)的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时。在某些实施方案中，所公开的包含蛋白和/或与蛋白一起施用的
mct制剂的达到总酮体的c
max
的时间(t
max
)比基本上不包含蛋白和/或在基本上没有蛋白的情况下施用的mct制剂大了至少60分钟。
91.本领域技术人员将理解，在某些情况下，可以调整酮体测量/定量的分析以补偿(account for)误差、基线测量等。可以从全血、血浆、血清和/或它们的组合确定一种或多种酮体的量。可以通过技术人员已知的方法确定一种或多种酮体的量，包括、但不限于酶测定和液相色谱法
‑
串联质谱法(lc
‑
ms)。
92.在本公开内容的其它实施方案中，包含组分的组合(一种组分具有低蛋白/无蛋白且一种组分具有蛋白)的mct制剂可以提供：组合ir和sr/dr/cr药代动力学特性，其中基于蛋白的组分提供ir相，且低蛋白/无蛋白组分提供sr/dr/cr相。
93.在某些实施方案中，所述mct制剂可以包含至少两种组分—允许ir药代动力学特性的第一组分和允许sr/dr/cr药代动力学特性的第二组分。每种组分可以包含治疗有效量的mct。本领域技术人员基于期望的结果和药代动力学特性和要治疗的疾病/障碍以及预期受试者或受试者群体的特征，可容易地确定每种组分中mct的量。
94.在一个实施方案中，第一组分(ir)可以基本上不含有蛋白且第二组分(sr/dr/cr)可以含有蛋白。为了维持ir药代动力学特性，可以在基本上没有蛋白的情况下施用mct制剂。在某些实施方案中，在mct制剂施用之前约30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前约1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之前至少1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在某些实施方案中，在mct制剂施用之后30分钟内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少30分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后1小时内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少1小时，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后90分钟内，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。在其它实施方案中，在mct制剂施用之后至少90分钟，受试者基本上没有施用或消耗蛋白。
95.在一个实施方案中，第二组分(sr/dr/cr)可以含有蛋白。可以配制第二组分(sr/dr/cr)，使得它不干扰第一组分(ir)的立即释放。在某些实施方案中，所述第一组分(ir)包含治疗有效量的第一部分的mct，其在mct制剂施用后1小时、1.5小时、2小时、2.5小时或3小时内基本上释放。在一个实施方案中，所述第一组分包含治疗有效量的第一部分的mct，其在mct制剂施用后1小时内基本上释放。在一个实施方案中，所述第一组分包含治疗有效量的第一部分的mct，其在mct制剂施用后2小时内基本上释放。在一个实施方案中，所述第一组分包含治疗有效量的第一部分的mct，其在mct制剂施用后3小时内基本上释放。在某些实施方案中，所述第二组分(sr/dr/cr)包含治疗有效量的第二部分的mct，其在mct制剂施用后经历2或更多小时、2.5或更多小时、3小时或更多小时、3.5或更多小时、4.0或更多小时、4.5或更多小时、或5或更多小时基本上释放。在一个实施方案中，所述第一组分包含治疗有效量的第二部分的mct，其经历2或更多小时基本上释放。在一个实施方案中，所述第二组分包含治疗有效量的第二部分的mct，其经历3小时或更多小时基本上释放。在一个实施方案中，所述第二组分包含治疗有效量的第一部分的mct，其经历4小时或更多小时基本上释放。
96.在某些实施方案中，所述第一组分(ir)可以与所述第二组分(sr/dr/cr)分开施用
给受试者。这样，本公开内容的另一个方面是基本上在没有蛋白存在下施用包含mct的第一组分(ir)、并然后施用包含mct和蛋白的第二组分(sr/dr/cr)的方法。在另一个实施方案中，公开了基本上在没有蛋白存在下施用包含mct的第一组分(ir)、并然后与蛋白一起施用包含mct的第二组分(sr/dr/cr)的方法。在一个实施方案中，所述第一和第二组分可以间隔约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时施用。在一个实施方案中，所述第一和第二组分可以间隔至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时或至少3小时施用。
97.在另一个实施方案中，所述第二组分在所述第一组分以后至少数分钟施用，并与蛋白一起施用。第二组分可以包含蛋白，或蛋白可以与第二组分一起施用。当蛋白与第二组分一起施用时，它可以在第二组分的至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟或至少60分钟内施用。
98.本公开内容进一步总体上涉及包含高负载活性剂的药物组合物，所述活性剂包含至少一种mct，以及制备和使用这样的组合物的方法。如所讨论的，在某些实施方案中，所述mct制剂基本上不含有蛋白。在其它实施方案中，所述mct制剂可以含有蛋白。
99.在一个实施方案中，意外地发现，改善的mct的生物利用度和活性代谢物酮体的体内形成可以通过mct制剂实现，所述mct制剂在有和没有蛋白存在下形成高药物载荷的mct的稳定乳剂。
100.在某些方面，本公开内容的mct制剂在水性使用环境中重构时形成稳定乳剂，例如在水中或当在体内施用时。
101.在某些实施方案中，形成的乳剂在稳定期间不发生相分离。作为例子，乳剂可以稳定至少约10分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约24小时等。
102.在某些方面，乳剂通常在环境条件和中性ph以及在施用后的生理条件下(例如，在胃中的体温和生理ph条件下)是稳定的。
103.在某些实施方案中，所形成的乳剂在胃ph下可以是稳定的，例如，在约1至约3、约1.2
‑
2.9的ph等。在某些实施方案中，所形成的乳剂在肠和/或结肠ph下可以是稳定的，例如，在约5至约7、约5.5至约6.9的ph等。在某些实施方案中，所形成的乳剂可以在约1/2至约1小时以后在胃ph下开始分解或相分离，但在肠(intestinal)或结肠ph之前不会释放包封的mct。在这点上，不意欲受理论限制，体外消化测定指示，包封的mct在肠和/或结肠ph下从乳剂中释放，这是脂质消化酶的主要位置。根据本公开内容的某些方面，考虑到脂质消化酶在这些区域中的定位，mct在肠和/或结肠而不是胃中的优先释放可以增加mct的生物利用度。
104.在某些实施方案中，所形成的乳剂可以在约0.5至约1小时以后在胃ph下开始分解或相分离，但在肠或结肠ph之前不会释放吸收的/包封的或以其它方式包括的高药物载荷的mct。
105.在这点上，本公开内容的某些方面涉及高药物载荷的mct在肠和/或结肠而不是胃中的优先释放。不意欲受理论限制，考虑到与胃相比结肠是脂质消化酶的主要位置，这种在肠和/或结肠中的优先释放可以增加mct的生物利用度。
106.在某些方面，mct制剂产生具有小平均微滴粒度的稳定乳剂。小平均微滴粒度产生
在乳剂内的乳剂微滴的大相对表面积。不意欲受理论限制，乳剂微滴的这种大相对表面积为脂质消化酶提供了大表面积以起作用释放吸附的/包封的或以其它方式掺入的mct，并从而将mct分解为活性代谢物酮体。这样，乳剂微滴的相对表面积越大，可用于脂质消化酶作用的mct的量就越大，从而产生的活性代谢物酮体的量就越大。在某些实施方案中，乳剂的平均微滴直径可小于约1000nm，但大于约100nm，例如在约100nm和500nm之间、约200nm至约300nm之间等。
107.在本公开内容的其它方面，并且再次不意欲受理论限制，与非配制的mct油的标准施用相比，mct在结肠中的优先释放可以提供减少的胃部不适和相关的不良事件。
108.在本公开内容的其它方面，如上所述，与非配制的mct油的标准施用相比或与用蛋白配制和/或与蛋白一起施用的mct的施用相比，mct的生物利用度改善通常可导致增加的体内活性代谢物酮体产生。
109.总之，包含小乳剂微滴的mct的稳定乳剂将提供mct的良好生物利用度，部分原因是，高表面积乳剂微滴有助于通过结肠中的脂质消化酶将mct有效消化为活性代谢物酮体。不受理论的限制，包含蛋白或与蛋白一起施用的mct制剂在胃ph下凝结，从而造成制剂分解乳剂并将api释放到胃中。这样的制剂通常较少被用于结肠脂质消化酶，且因此mct的生物利用度较低。
110.包含低蛋白/无蛋白和/或与低蛋白/无蛋白一起施用并且在环境和生理条件(包括胃ph)形成稳定乳剂的mct制剂提供了：与基于蛋白的mct制剂相比更高的生物利用度，更低的剂量体积，和减少的ae，因此，减少的患者滴定期。
111.在某些实施方案中，所述药物组合物可以包括高药物载荷的活性剂，所述活性剂包含以下量的至少一种mct(诸如辛酸甘油三酯)或基本上由其组成：总组合物重量的至少约30％、总组合物的至少约35％、总组合物重量的至少约40％、总组合物重量的约30％至总组合物重量的约65％、总组合物重量的约30％至总组合物重量的约60％、总组合物重量的约35％至总组合物重量的约60％总组合物重量的约40％至总组合物重量的约55％、总组合物重量的约40％至总组合物重量的约50％等。
112.如本文中使用的，除非另外指出，否则“重量％”表示“总组合物的重量％”。
113.在某些方面，本公开内容的固体药物组合物可以包含高药物载荷的活性剂、至少一种或两种表面活性剂、吸附剂和成膜聚合物，所述活性剂包含至少一种mct或基本上由至少一种mct组成。所述药物组合物还可以包括助表面活性剂。
114.在本公开内容的某些方面，mct表示与三个脂肪酸分子发生酯连接的任何甘油分子，每个脂肪酸分子具有5
‑
12个碳的碳链。在某些实施方案中，所述药物组合物可以包含由如下通式表示的mct：
[0115][0116]
其中r1、r2和r3是在酯化成甘油主链的碳主链中具有5
‑
12碳的脂肪酸。
[0117]
本公开内容的mct可以通过本领域中已知的任何方法制备，例如直接酯化、重排、分级分离、酯交换等。mct的来源包括任何合适的来源，半合成的、合成的或天然的来源。mct的天然来源的例子包括植物来源，例如椰子和椰子油，棕榈仁和棕榈仁油；以及动物来源，
例如来自多个物种中的任一种(例如山羊)的奶(milk)。例如，可以通过植物油(例如椰子油)的重排来制备脂质。链长的长度和分布可能会因来源油的不同而异。例如，含有1
‑
10％c6、30
‑
60％c8、30
‑
60％c10、1
‑
10％c10的mct通常来源于棕榈油和椰子油。
[0118]
根据本公开内容的某些实施方案，本公开内容的固体药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：所述mct在r1、r2和r3处具有大于约95％(例如，98％)的c8，并且在本文中被称作辛酸甘油三酯(“ct”)。
[0119]
在某些实施方案中，所述mct是辛酸甘油三酯，如本文中所述。ct的示例性来源包括808或895。在某些方面，ct可以从椰子或棕榈仁油获得，通过辛酸(octanoic acid)与甘油的半合成酯化等制成。
[0120]
在其它实施方案中，所述固体药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中r1、r2和r3是含有六碳主链的脂肪酸(三
‑
c6:0)。在许多动物模型系统中，三
‑
c6:0mct被胃肠道非常迅速吸收。高吸收速率导致肝脏的快速灌注和有效的生酮应答。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中r1、r2和r3是含有八碳主链的脂肪酸(三
‑
c8:0)。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中r1、r2和r3是含有十碳主链的脂肪酸(三
‑
c10:0)。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含mct，其中r1、r2和r3是c8:0和c10:0脂肪酸的混合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中r1、r2和r3是c6:0、c8:0、c10:0和c12:0脂肪酸的混合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中大于95％的r1、r2和r3是8个碳长度。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中r1、r2和r3碳链是6
‑
碳或10
‑
碳链。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中约50％的r1、r2和r3是8个碳长度和约50％的r1、r2和r3是10个碳长度。在一个实施方案中，所述药物组合物可以包含活性剂，所述活性剂包含这样的mct或基本上由其组成：其中r1、r2和r3是6、7、8、9、10或12碳链长度或其混合物。
[0121]
如所讨论的，在本公开内容的某些实施方案中涉及mct制剂，其包含至少两种含有mct的组分—至少一种允许ir药代动力学特性的组分，和至少一种允许sr/dr/cr药代动力学特性的组分。技术人员会明白，本领域技术人员考虑到本公开内容可以确定多组分mct制剂。
[0122]
在某些方面，本公开内容涉及在有此需要的受试者中治疗与认知功能下降有关的疾病或障碍的方法，包括以有效升高所述受试者中酮体浓度的量给所述受试者施用本公开内容的药物组合物，从而治疗所述疾病或障碍。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物可以在生酮饮食的环境之外施用。例如，在本公开内容的上下文中，可以与本文中公开的药物组合物同时消耗碳水化合物。
[0123]
根据本公开内容的某些方面，所述与认知功能下降相关的疾病和障碍包括：年龄相关的记忆损害(aami)、阿尔茨海默氏病(ad)、帕金森病、弗里德赖希氏共济失调(frda)、glut1
‑
缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和rabson
‑
mendenhall综合征、冠状动脉旁路移植术(cabg)痴呆、麻醉诱导的记忆丧失、亨廷顿病和许多其它。
[0124]
在另一个实施方案中，所述患者患有由神经元代谢减少引起的疾病相关的认知功能下降或处于发生该认知功能下降的风险中，例如，与阿尔茨海默氏病(ad)、帕金森病、弗里德赖希氏共济失调(frda)、glut1
‑
缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和rabson
‑
mendenhall综合征、冠状动脉旁路移植术(cabg)痴呆、麻醉诱导的记忆丧失、亨廷顿病和许多其它有关的认知功能下降。
[0125]
在另一个实施方案中，所述受试者缺乏在美国专利号us8,445,535中描述的apoe4基因型，其整体特此通过引用并入。
[0126]
如本文中使用的，神经元代谢减少表示可能导致神经元代谢减少的所有可能的机制。这样的机制包括、但不限于线粒体功能障碍、自由基攻击、活性氧类别(ros)的生成、ros诱导的神经元细胞凋亡、葡萄糖转运或糖酵解不良、膜离子电势失衡、钙通量功能障碍等。
[0127]
根据本发明，高血酮水平将为具有受损的葡萄糖代谢的脑细胞提供能量来源，从而导致认知功能的改善表现。本文中使用的“受试者”和“患者”互换使用，并且表示可能受益于与神经元代谢减少有关或由其引起的疾病和病症的治疗的任何哺乳动物，包括人。
[0128]“有效量”表示有效实现特定生物学结果的如本文中所述的化合物、材料或药物组合物的量。通过来自至少一种神经心理学试验的改善结果，可以评估治疗上述病症的有效性。这些神经心理学试验是本领域已知的，并且包括临床变化的总体印象(cgic)、莱氏听觉言语学习试验(ravlt)、姓名联想试验(fln)、电话拨号试验(tdt)、记忆评定诊所自评分量表(mac
‑
s)、符号数字编码(sdc)、sdc延缓回忆任务(drt)、分配性注意试验(divided attention test)(dat)、视觉序列比较(vsc)、dat双重任务(dat dual)、简短精神状态检查(mmse)和老年抑郁量表(gds)等。
[0129]
术语“认知功能”表示脑的特殊、正常或适当的生理活动，包括、但不限于以下的至少一种：心理稳定性，记忆/回忆能力，解决问题的能力，推理能力，思考能力，判断能力，学习能力，感知，直觉，注意力和意识。“增强的认知功能”或“改善的认知功能”表示脑的特殊、正常或适当的生理活动，包括、但不限于以下的至少一种的任何改善：心理稳定性，记忆/回忆能力，问题解决能力，推理能力，思考能力，判断能力，学习能力，感知，直觉，注意力和意识，其可以通过本领域中适合的任何方式测量。“认知功能下降”或“认知功能受损”表示脑的特殊、正常或适当的生理活动的任何下降。
[0130]
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包含确定患者的基因型或特定等位基因。在一个实施方案中，确定患者的载脂蛋白e基因的等位基因。已经发现，当用mct诱导酮体水平升高时，非e4携带者的表现优于具有e4等位基因的携带者。而且，那些具有e4等位基因的人具有较高的禁食酮体水平，并且该水平在两个小时的时间间隔内持续上升。因此，e4携带者可能需要更高的酮水平或增加使用现有酮体能力的药剂。
[0131]
在一个实施方案中，本公开内容的药物组合物通过口服施用。治疗剂的治疗有效量可以是足以产生所期望的效果的任何量或剂量，并且部分取决于病症的严重程度和阶段，患者的大小和状况以及本领域技术人员已知的其它因素。如在本文别处所讨论的，所述的剂量可以以单剂量或几个剂量的形式施用，例如，在几周过程中分次施用。
[0132]
在一个实施方案中，以特定剂量施用本公开内容的药物组合物，所述特定剂量是将血酮体增加至治疗和/或预防任何与疾病相关或年龄相关的认知减退(诸如ad、aami等)的发生所需的水平所需要的。本领域技术人员可以确定适当的剂量。
[0133]
在一个实施方案中，本公开内容的药物组合物的口服施用导致高酮血症。在一个实施方案中，即使在葡萄糖存在的情况下，高酮血症也导致酮体被用于脑中的能量。另外，高酮血症导致脑血流量显著(39％)增加(hasselbalch,s.g.,等人,changes in cerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia,am j physiol,1996,270:e746
‑
51)。据报道，高酮血症会减轻正常人中与系统性低血糖有关的认知功能障碍(veneman,t.,等人,effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms,cognitive dysfunction,and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans,diabetes,1994,43:1311
‑
7)。请注意，系统性低血糖不同于任何与疾病相关或年龄相关的认知减退(诸如ad、aami等)中发生的葡萄糖代谢的局部缺陷。
[0134]
例如，可以每月一次、每周一次、每天一次或每天多次在根据需要或期望的基础上施用。类似地，施用可以是每隔一天、一周或一个月，每三天、一周或一个月，每四天、一周或一个月等。施用可以是每天多次。当用作普通饮食要求的补充剂时，可以将组合物直接施用于患者，或以其它方式与日常进食或食物接触或混合。
[0135]
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物意图用于“长期”消耗，有时在本文中被称作“延长的”阶段。本文所用的“长期”施用通常表示超过一个月的阶段。超过两个、三个或四个月的阶段构成了本发明的一个实施方案。还包括的是包含更延长的阶段的实施方案，它们包括超过5、6、7、8、9或10个月。还包括超过11个月或1年的阶段。本文还涵盖超过1、2、3年或更多年的更长期使用。本文所用的“定期”表示至少每周一次施用组合物或消耗组合物。包括更频繁的施用或消耗，例如每周两次或三次。还包括包含每天至少一次消耗的方案。熟练的技术人员会明白，所达到的酮体或特定酮体的血液水平可能是施用频率的有价值的量度。允许被测量化合物的血液水平维持在可接受的范围内的任何频率(无论是否在本文中明确举例说明)可以被认为在本文中是有用的。熟练的技术人员会明白，施用频率随所消耗或施用的组合物而变化，并且一些组合物可能需要更频繁或更不频繁施用以维持被测量化合物(例如，酮体)的所期望的血液水平。
[0136]
可以定期进行施用，例如，作为患者中的治疗方案的一部分。治疗方案可以包含使患者定期以有效增强患者的认知功能、记忆和行为的量摄入本公开内容的药物组合物。定期摄入可以是每天一次，或者每天两次、三次、四次或更多次，以每天或每周为基础进行。类似地，定期施用可以是每隔一天或周，每三天或周，每四天或周，每五天或周，或每六天或周，并且在这种方案中，施用可以是每天多次。如在本文中举例说明的，定期施用的目标是，为患者提供最佳剂量的本公开内容的药物组合物。
[0137]
本发明的组合物(例如包含mct的组合物)的剂量可以用有效增加患有神经元代谢减少的疾病的患者(例如在患有任何疾病相关或年龄相关的认知减退(例如，ad、aami等)的患者中)的认知能力的量施用。
[0138]
用于本发明组合物的化合物(即能够以有效治疗或预防由神经元代谢减少引起的认知功能丧失的量升高酮体浓度的化合物)的有效剂量对于本领域技术人员而言是明显的。如上文所讨论的，可以根据所公开的血酮水平确定这样的有效量。如果能够升高酮体浓度的化合物是mct，则mct剂量，在一个实施方案中，是在约0.05g/kg/天至约10g/kg/天的mct的范围内。在其它实施方案中，所述剂量将在约0.25g/kg/天至约5g/kg/天的mct的范围
内。在其它实施方案中，所述剂量将在约0.5g/kg/天至约2g/kg/天的mct的范围内。在其它实施方案中，所述剂量将在约0.1g/kg/天至约2g/kg/天的范围内。在其它实施方案中，所述mct的剂量是至少约0.05g/kg/天、至少约0.1g/kg/天、至少约0.15g/kg/天、至少约0.2g/kg/天、至少约0.5g/kg/天、至少约1g/kg/天、至少约1.5g/kg/天、至少约2g/kg/天、至少约2.5g/kg/天、至少约3g/kg/天、至少约4g/kg/天、至少约5g/kg/天、至少约10g/kg/天、至少约15g/kg/天、至少约20g/kg/天、至少约30g/kg/天、至少约40g/kg/天和至少约50g/kg/天。
[0139]
便利的单位剂量容器和/或组合物包括喷雾干燥的颗粒的药囊或容器、片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖、营养棒、营养饮料、计量喷雾剂、乳膏剂和栓剂等。所述的组合物可以与药学上可接受的赋形剂诸如明胶、油和/或其它药学活性剂组合。组合物的一些例子描述在wipo publication 2008/170235，其整体通过引用并入。例如，所述组合物可以有利地与不同于主题化合物的其它治疗剂或预防剂组合和/或联合使用。在许多情况下，与主题组合物的联合施用会增强这样的药剂的效力。例如，所述化合物可以有利地与抗氧化剂、增强葡萄糖利用效率的化合物及其混合物结合使用。
[0140]
还可以以克mct/千克哺乳动物体重(bw)的方式测量mct的每日剂量。mct的每日剂量可以在从约0.01g/kg至约10.0g/kg哺乳动物体重的范围内。优选地，mct的每日剂量是从约0.1g/kg至约5g/kg哺乳动物体重。更优选地，mct的每日剂量是从约0.2g/kg至约3g/kg哺乳动物。更优选地，mct的每日剂量是从约0.5g/kg至约2g/kg哺乳动物。
[0141]
在某些实施方案中，本发明的化合物可以在基本上没有蛋白存在下施用，或者在没有蛋白的情况下共同配制。
[0142]
在某些实施方案中，mct制剂可以与蛋白共同施用，或与蛋白共同配制。
[0143]
在某些实施方案中，mct制剂可以与蛋白共同施用，或与蛋白共同配制。蛋白可以包括超过一种类型的蛋白或不同于一种或多种来源的蛋白。适当的蛋白是本领域已知的。如果共同配制，使用的蛋白的量可以包括至少约0.1g、至少约1g、至少约10g、至少约50g、至少约100g、至少约150g、至少约200g、至少约250g、至少约300g、至少约400g。蛋白的量可以是至少约1g、至少约50g、至少约100g。基于干重，组合物可以包含从约15％至约40％的蛋白。这样的蛋白的来源包括豆类、谷物(grains)、乳制品、坚果、种子、水果、蔬菜、动物、昆虫、合成来源((例如，遗传修饰的酵母)或其混合物。组合物还任选地包含含有蛋白的其它组分，诸如干乳清和其它乳制品或副产品。在某些实施方案中，在有基于蛋白的饮料(例如，ensure和类似的基于蛋白的饮料和营养补充剂)存在下施用mct制剂。
[0144]
另外，在某些实施方案中，mct制剂可以与碳水化合物共同施用，或与碳水化合物共同配制。碳水化合物可以包括超过一种类型的碳水化合物。适当的碳水化合物是本领域已知的，且包括来自常规来源(诸如玉米糖浆、糖用甜菜等)的单糖，诸如葡萄糖、果糖、蔗糖等。如果共同配制，使用的碳水化合物的量可以包括至少约0.1g、至少约1g、至少约10g、至少约50g、至少约100g、至少约150g、至少约200g、至少约250g、至少约300g、至少约400g。肉碱的量可以是至少约1g、至少约50g、至少约100g。基于干重，组合物可以包含从约15％至约40％的碳水化合物。这样的碳水化合物的来源包括谷物或谷类(cereals)，诸如大米、玉米、高粱、苜蓿、大麦、大豆、油菜(canola)、燕麦、小麦或其混合物。组合物还任选地包含含有碳水化合物的其它组分，诸如干乳清(dried whey)和其它乳制品或副产品。
实施例
[0145]
包括以下实施例来证实本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解，在以下实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术，并因此可以认为构成其实践的优选模式。但是，本领域技术人员考虑到本公开内容以后应该理解，可以在所公开的具体实施方案中做出许多改变且仍然获得类似或相似的结果，而不背离本发明的精神和范围。
[0146]
实施例1
–
由mct制剂、ac
‑
1202、axona和ac
‑
1204的施用导致的血清酮水平的对比
[0147]
以下研究旨在证明中链甘油三酯的两种商业制剂和中链甘油三酯(mct)的两种本发明制剂的生物等效性(be)。将受试者(健康的年轻男性)分成四个单独组。对各组口服施用以下制剂：第1组，治疗a：10g商购可得的ct油；第2组，治疗b:60g ac
‑
1202(至少95％三:c8/阿拉伯树胶(gum acacia))；第3组，治疗c(40g axona)；和第4组，治疗d ac
‑
1204(至少95％三:c8/阿拉伯树胶和蛋白)。治疗b、c和d均以20克mct施用。施用后，在不同时间点从每位受试者获得血液样品，并使用测量血清酮水平(β
‑
羟基丁酸,bhb)的酶促方法(wako diagnostics)进行评价。图1显示了血清中的血清酮水平相对于时间的对比。
[0148]
如图1所示，与两种商业制剂相比，两种本发明制剂ac
‑
1202和ac
‑
1204实现了更高的血清酮水平(bhb)。与其它三种制剂相比，ac
‑
1202实现了更高的bhb水平和更大的c
max
。与ac
‑
1202相比，ac
‑
1204产生了更低的bhb水平和更低的c
max
。
[0149]
实施例2
–
与水或ensure一起施用的mct制剂ac
‑
1202的对比
[0150]
以下研究旨在证明与水一起施用的ac
‑
1202、与ensure一起施用的ac
‑
1202和ac
‑
1204(包含蛋白的对照制剂)之间的pk曲线差异。给每位受试者(健康的年轻男性)口服施用制剂之一。施用后，在不同时间点从每位受试者获得血液样品，并使用测量血清酮水平(β
‑
羟基丁酸,bhb)的酶促方法(wako diagnostics)进行评价。图2显示了血清中的血清酮水平相对于时间的对比。
[0151]
表1描绘了在第45天和第90天时受试者的平均bhb，所述受试者施用了与水一起施用的ac
‑
1202或与ensure一起施用的ac1202。在所有患者中，与ac
‑
1202 ensure相比，在ac1202 水中看到了显著更高的酮体水平。
[0152]
表1:平均bhb水平
[0153][0154]
如图2和表1所示，在水中施用的ac
‑
1202制剂达到了最高c
max
，从而产生了560μm的酮水平(具有标准差(se)的平均值)。与在水中施用的ac
‑
1202相比，对照制剂ac
‑
1204产生了不到一半的血清酮水平。
[0155]
实施例3
‑
食物影响研究(fes)：在有和没有食物的情况下具有高药物载荷的mct制剂的施用
[0156]
以下研究旨在确定食物效应研究(fes)。在有和没有食物的情况下，没有滴定，以20g三辛精(tricaprilin)的剂量施用mct制剂。在这项研究中，检查了两个连续同期组群。
同期组群1受试者是高加索人。同期组群1使用4路交叉条件。同期组群2受试者是亚洲人。同期组群2使用2路交叉条件。根据同期组群1的结果，基于安全性和耐受性，取消了同期组群2中的最后一个条件。
[0157]
表2显示了在该组中使用的实验方案和结果。
[0158]
表2：实验方案.
[0159][0160][0161]
如下递送mct：将含有20g三辛精的等价物的50g喷雾干燥粉末在大约180ml水中摇晃，并且给受试者口服施用。施用后立即用另外60ml水摇晃杯中剩余的治疗剂，并施用给受试者，每次施用要消耗总共大约240ml施用水。mct制剂不含有蛋白。
[0162]
表3
‑
5显示了在表1中描述的同期组群和时间段观察到的和调整的药代动力学值(auc、c
max
、t
max
)。使用无房室分析和标称取样时间进行药代动力学分析。通过酶促方法确定总酮和bhb血清浓度。通过从总酮中减去bhb得出acac浓度。如果得到的值为负，则将其设置为0。使用标称时间匹配的校正，确定在第1、2、3和4阶段总酮、bhb和acac的基线(bl)调整值，其中从第1天时间匹配的时间点减去第1阶段第
‑
1天的每个基线时间点。如果标称时间0小时收集发生在第1天，则使用第
‑
1天第
‑
1小时作为基线调整。第
‑
1天或第1天的缺失值导致该时间点的基线调整值缺失。对于pk参数计算和描述性统计，将由基线调整产生的负值设置为0。如下确定基线校正参数：(1)从基线调整的浓度
‑
时间曲线直接获得c
max
和t
max
；(2)通过从每个阶段的第1天auc减去第1阶段第
‑
1天部分auc来计算部分auc。作为blq的总酮和bhb浓度设置为lloq/2，用于乙酰乙酸(acac)确定、基线校正、描述性统计的计算和pk参数确定。
[0163]
使用无房室方法用6.4版或更高版本(certata,l.p.princeton,new jersey,美国[usa])和/或9.2版或更高版本(sas institute,inc.,cary,north carolina,usa)，得出药代动力学参数。
[0164]
表3:总酮pk参数的平均值和标准差.
[0165][0166]
表4:bhb pk参数的平均值和标准差.
[0167][0168]
表5:乙酰乙酸(acac)pk参数的平均值和标准差.
[0169][0170]
图3a
‑
b(总酮)、3c
‑
d(bhb)和3e
‑
f(acac)显示了在口服施用后在每个同期组群中获得的pk值。图显示，通过与标准膳食一起施用mct获得了最好pk。耐受性良好的那些同期组群的最佳pk表明，在高脂肪膳食后30分钟施用mct，略好于与标准膳食一起施用mct。在施用mct的同时禁食会提供差的耐受性和最低pk。在耐受性良好的同期组群中，总酮水平在500
‑
1000μm的范围内。最后，在亚洲人同期组群中实现了比在高加索人同期组群中更好的pk。该结果未针对bmi(身体质量指数)进行校正。
[0171]
实施例4
‑
基于蛋白的mct制剂相对于非基于蛋白的mct制剂的对比
[0172]
本研究旨在对比基于蛋白的制剂与非基于蛋白的制剂。将十四位受试者(健康的年轻男性)被分成六个单独组。给每组口服施用20g mct的如表5所示的6种制剂之一。该研究没有提供滴定。该研究是随机化的、标签公开的和交叉的设计。
[0173]
表5:用于研究的制剂
[0174][0175]
每种制剂在第1天的第0小时口服施用，并在标准膳食完成后约30分钟口服施用。施用后，在不同时间点从每位受试者获取血液样品，并使用测量总酮水平、bhb(β
‑
羟基丁酸)水平和乙酰乙酸(acac)水平估计值的酶促方法(wako diagnostics)进行评价。来自这
些酶促测定的数据显示在图4
‑
10中。如上图所示，ac
‑
1202实现了增加的c
max
、最早的t
max
和auc的最理想组合。基于蛋白的制剂(mct procal、三辛精/奶
‑
cunnane和ac
‑
1207)具有合理的auc，但具有延迟的和较低的c
max
。蛋白制剂似乎延迟了mct的释放。基于碳水化合物/阿拉伯树胶的制剂提供了mct的更迅速释放。