脑成像的制作方法

脑成像
1.本公开总体上涉及医学成像，并且更具体地，本公开涉及用于执行脑的磁共振(mr)成像的处理的方法和系统，所述方法和系统可以用于诊断认知障碍。
2.鉴于人口老龄化，痴呆的诊断和治疗是一个日益严重的问题。目前，在英国，痴呆影响了超过830,000人。然而，由于难以准确诊断这些病症，因此受这些病症影响的人的实际比例可能更大。有许多公认的痴呆形式。这些包含阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease，ad)、脑血管疾病(cvd)、额颞叶痴呆(ftd)、路易体痴呆(dementia with lewy bodies，dlb)。轻度认知障碍(mci)被认为是痴呆的先兆。
3.当前的诊断方法通常取决于呈认知测试和行为症状评估形式的临床筛选工具。当前，可能经常需要标准的结构脑mri，以寻找海马体积定性(即，在视觉上明显)减少、脑室扩大以及大脑皮质的沟折叠出现扩大的证据。此评估是主观的且非特异性的，并因此提供了另外的证据，但其本身并不是诊断性的。ad与cvd的鉴别诊断通常取决于对疾病病程的临床评估，与“逐步”(由相对稳定的“稳定期”中断的快速下降)相比，在ad的情况下，进行性认知衰退是逐渐的。显然，这也是主观的并且可以解释。
4.当前的认知测试通常是mmse(小型心理状态考试)，对于此测试，“健康”通常被认为是评分>24、mci 21
‑
24和痴呆20或更低。然而，这些界限是可变的，并且也可以解释。有些人认为评分<30分与mci相容。最近发现另外的测试moca(蒙特利尔认知评估)对mmse可能遗漏的cvd型认知变化敏感。然而，其不提供鉴别诊断。
5.当前，只能通过死后组织学来明确诊断阿尔茨海默氏病和其它形式的痴呆。尚未完全了解确切的生化过程，无法提供死后检查的准确替代性方法。另外，痴呆中神经病理学的大多数现有测量结果取决于斑块、缠结或单个细胞和突触的评估，这些评估是微观水平的，并且因此无法使用常规的无创脑成像进行检测。
6.这些病状的早期诊断对于有效的临床干预以阻止或减慢疾病的进展特别重要，因为据信痴呆中发生的神经病理学改变比症状的出现开始得要早得多。
7.此医学领域的另外的问题是，尽管存在一些共同的风险因素，但不同类型的痴呆(例如，ad与cvd)之间的临床过程和潜在的治疗策略有所不同。认知测试提供了心理功能衰退的指标，但是使用当前可用的工具很难区分不同类型的痴呆。因此，从临床角度看，能够区分不同类型的痴呆特别重要以便采取适当的行动方案和治疗。
8.当前，生物标志物检测取决于以下：
9.i)csf或血液的有创方法(这会给患者带来风险)；
10.ii)对脑中的分子标志物进行无创成像方法(这会给患者带来风险，使得无法经常重复)；或者
11.iii)无创脑成像方法，这基于使用标准体积mri或更近期的结构mri的纹理分析(例如，t1或t2)对群体样品进行的统计数量处理(statistical number
‑
crunching)。
12.然而，仍然需要用于评估包含痴呆在内的认知障碍的存在和/或严重程度的更准确的无创方法。
13.理想的生物标志物将对与年龄相关联的微观结构变化敏感，并且通过无创方法
(如神经成像)可获得。作为ad、淀粉样蛋白和tau的典型生化标志物的替代物，皮质细胞架构和神经纤维网的微解剖学改变是跟踪晚年脑结构衰退的忽略元素(esiri和chance，2006)。最近的观察发现，被称为微型柱的细胞微电路构成了整个大脑皮质的基本结构基序，在健康衰老、轻度认知障碍(mci)和阿尔茨海默氏病(ad)中以分级的方式改变(chance等人,2011)。柱状架构的此微观腐蚀与认知衰退和ad病理学的传统标志物(例如，斑块负荷)有关(chance等人,2006)。其可独立于皮质体积进行检测，并且有迹象表明，微型柱架构的区域特异性变化可以与不同的病理学相关联(opris和casanova，2014)。
14.这些改变可以通过以下无创地进行定量：使用从mri扫描和应用于受试者的脑的成像方法得出的数据，使用不同mri方法，包含但不限于扩散张量成像(dti)、精细结构分析的(finesa
tm
，参见：www.acuitasmedical.com/technology.php)和其它mri采集方法。然后，可以将从这些成像研究得出的数据与从患有确诊的此类病状的患者确定的预测变化模式进行比较。来自所关注的受试者的采集数据与从确诊的患者得出的建模数据进行的这种比较将有助于评估和诊断活受试者中不同类型的痴呆或其它认知障碍，包含痴呆的早期阶段。
15.先前已经发现，与神经病理学病状相关联的脑中的某些区域内的微型柱改变的特征模式的确存在，并且与认知能力和衰退相关，并且扩散mri量度，具体地dti可以用于评估脑中的微型柱结构(wo2016/162682)。
16.尽管dti对白质的微观结构敏感，但是体内神经成像的典型方法仅有限应用于皮质灰质的微观结构。
17.本发明的基本原理是使用组织学和死后mri来探索新颖的无创的神经成像生物标志物及其与大脑皮质微观结构的某些元素的相关性，目的是可以在活受试者中使用这种量度来评估晚年衰老和痴呆中的细胞架构变化的进程。
18.本发明提供了一种可以从mri得出的新颖的测量结果，本文示出了使用死后确诊的患者的所述mri对衰老和痴呆相关的皮质微观结构变化敏感。本发明在提供一种用于使用微观结构脑改变来诊断或分期阿尔茨海默氏病和其它痴呆的方法方面可以特别有用。本发明还可以应用于脑中结构变化的其它认知障碍或神经系统病状。
19.在一个实施例中，本发明提供了一种用于处理来自受试者的脑区域的皮质扩散数据的方法，所述方法包括：
20.(a)获得受试者的脑中的灰质区域中的第一体素中的主扩散方向与微型柱的柱状方向(cold)之间的偏差角(角度r)值；
21.(b)获得存在于所述灰质区域下层的白质中的第二体素中的轴向扩散率值；以及
22.(c)使用角度r值和轴向扩散率值确定所述体素的轴向柱状折射(acr)值。
23.优选地，步骤(a)包括：
24.(a1)确定受试者的脑中的灰质区域中的体素中的主扩散方向；
25.(a2)确定所述体素中的所述微型柱的柱状方向(cold)；以及
26.(a3)获得主扩散方向与cold之间的所述偏差角(角度r)值。
27.在一些实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
28.(a)通过本发明的方法获得受试者的脑区域中的多个体素的acr值，
29.其中那些体素的所述acr值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
30.在其它实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
31.(a)通过本发明的方法获得受试者的脑区域中的多个体素的acr值，
32.其中那些体素的所述acr值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
33.本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
34.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得主扩散方向与微型柱的平均柱状方向(cold)之间的偏差角(角度r)值，其中所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质，并且
35.其中来自所述多个体素的所述角度r值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
36.本发明还提供一种获得受试者的ms(多发性硬化症)水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
37.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得主扩散方向与微型柱的平均柱状方向(cold)之间的偏差角(角度r)值，
38.优选地其中所述脑区域是皮质区域9、区域41或v1(初级视觉皮质)，
39.其中来自所述多个体素的所述角度r值的幅度提供了所述受试者的ms水平的指示。
40.本发明还提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
41.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得主扩散方向与微型柱的平均柱状方向(cold)之间的偏差角(角度r)值，
42.其中来自所述多个体素的所述角度r值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
43.优选地，所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质。优选地，步骤(a)包括：
44.(a1)确定受试者的脑区域中的多个体素中的主扩散方向；
45.(a2)确定所述体素中的微型柱的所述柱状方向(cold)；以及
46.(a3)确定每个体素的所述主扩散方向与所述cold之间的所述偏差角(角度r)值。
47.在另一个实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
48.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得轴向扩散率值，
49.其中所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质，
50.其中来自所述多个体素的所述轴向扩散率值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
51.在另一个实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
52.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得轴向扩散率值，
53.其中来自所述多个体素的所述轴向扩散率值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
54.优选地，所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质。
55.在另一个实施例中，本发明提供了一种用于处理来自受试者的脑区域的皮质扩散数据的方法，所述方法包括：
56.(a)获得受试者的脑中的灰质区域中的第一体素中的垂直扩散率(perp)值；
57.(b)获得存在于所述灰质区域下层的白质中的第二体素中的轴向扩散率值；以及
58.(c)使用perp值和轴向扩散率值确定所述体素的垂直柱状折射(perpcr)值。
59.优选地，步骤(a)包括以下步骤：
60.(a1)获得所述第一体素中的皮质扩散的测量结果；
61.(a2)根据在步骤(a1)中获得的所述皮质扩散的测量结果确定所述体素中的主扩散向量(d
pdd
)；
62.(a3)确定所述体素中的微型柱的柱状方向(cold)；以及
63.(a4)通过将d
pdd
投影到与所述体素中的cold正交的平面上并确定所述投影的幅度来确定所述体素的垂直扩散率(perp)值。
64.在其它实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
65.(a)通过本发明的方法获得受试者的脑区域中的多个体素的垂直柱状折射(perpcr)值，
66.其中那些体素的所述垂直柱状折射(perpcr)值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
67.在其它实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
68.(a)通过本发明的方法获得受试者的脑区域中的多个体素的垂直柱状折射(perpcr)值，
69.其中那些体素的所述垂直柱状折射(perpcr)值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
70.在其它实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
71.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得垂直扩散率(perp)值，其中所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质，
72.其中来自所述多个体素的所述perp值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
73.在其它实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
74.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得垂直扩散率(perp)值，
75.其中来自所述多个体素的所述perp值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
76.优选地，所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质。优选地，对于每个体素，步骤(a)包括以下步骤：
77.(a1)获得受试者的脑区域中的体素中的皮质扩散的测量结果；
78.(a2)根据在步骤(a1)中获得的所述皮质扩散的测量结果确定所述体素中的主扩散向量(d
pdd
)；
79.(a3)确定所述体素中的微型柱的柱状方向(cold)；以及
80.(a4)通过将d
pdd
投影到与所述体素中的cold正交的平面上并确定所述投影的幅度来确定所述体素的垂直扩散率(perp)值。
81.本发明的方法优选地是计算机实施的方法。本发明的方法的步骤的每个步骤可以由计算装置来实施。
82.优选地，通过使用包含磁共振(mr)扫描仪的医学成像装置来获得扩散数据。本发明是一种离体方法。
83.在一个实施例中，本发明提供了一种用于处理来自受试者的脑区域的皮质扩散数据的方法。皮质扩散数据可以包含角度r、轴向扩散、perp和任选地其它参数中的一个或多个。皮质扩散数据优选地通过神经成像方法获得。最优选地，皮质扩散数据是磁共振(mr)弛豫法数据。扩散数据可以直接从受试者的脑的mri扫描或先前从受试者的脑获得的mri数据进行测量。在一些实施例中，皮质扩散数据可以是使用数学公式、算法、数据库和/或查找表从各个脑mri测量结果得出的值。在优选的实施例中，皮质扩散数据是从获自脑或脑图像的mri测量结果得出的。
84.在本发明的所有实施例中，从受试者的脑获得的值、测量结果等可以从受试者的脑获得作为本发明的方法的一部分，或者其可以是先前已经从受试者的脑中获得的值、测量结果等。
85.在本发明的一些优选实施例中，皮质扩散数据是通过扩散mri获得的。如本文所使用的，术语“扩散mri”是指测量生物组织中的分子，优选地水分子的扩散过程的任何磁共振成像(mri)方法。扩散mri也可以被称为扩散张量成像(dti)或扩散加权成像。
86.皮质扩散数据可以与t1或t2或t2
*
映射相组合，或者mri测量可以是定位到脑的与t1、t2或t2
*
相组合的光谱测量。
87.在一些实施例中，一个或多个测量结果是使用wo2013/040086(其内容通过引用特此并入)中描述的成像方法或精细结构分析
tm
(finesa
tm
；acuitas医疗公司(acuitas medical))或其它mri采集方法来获得的。
88.在至少一个体素中获得皮质扩散的测量结果。体素是定义3维空间的体积单位。在此上下文中，体素优选地是mri扫描中的具有潜在若干个不同参数的关联值的单元，这取决于扫描采集(例如，体素可以具有灰质强度值和与其相关联的主扩散方向)。
89.本发明的方法应用于受试者的脑的一个或多个区域。在本发明的优选实施例中，测量结果或值是从脑的一个或多个不同区域获得的，优选地，脑的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个或八个或更多个不同的区域，最优选地脑的五个或更多个不同的区域。在一些实施例中，受试者的脑区域是全脑。
90.在本发明的优选实施例中，测量结果或值是从脑皮质的一个或多个区域获得或从中得出的。优选地，受试者的脑区域是包括具有下层(皮质下)白质的灰质的皮质的区域。
91.在优选实施例中，从皮质的一个或多个特异性层，优选地从皮质层3、皮质层5或皮质层3
‑
6获得测量结果或值。上层1和2也可以是有用的。在更优选的实施例中，测量结果或值是从皮质层3
‑
6获得的，因为其也含有可以对dti信号分析有用的轴突束。
92.优选地，脑区域选自由以下组成的组：海马旁回(phg)、梭状回(fusi)、背外侧前额叶皮质区域9(dlpfc)、赫氏回旋(heschl's gyrus，hg)、颞平面(pt)、顶下小叶(ipl)、颞中回(mtg)、初级视觉皮质(v1；区域17)和内嗅皮质。
93.在本发明的一些实施例中，脑区域优选地是皮质灰质。在一些优选实施例中，脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质。在其它优选实施例中，脑区域是皮质区域9、区域41或初级视觉皮质v1。
94.在一些优选实施例中，测量结果或值是从以上区域的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个区域中获得或从中得出的。
95.在本发明的使用方法区分ad与cvd的优选实施例中，测量结果或值是从选自由以下组成的组的一个或多个区域获得或从中得出的：海马旁回(phg)、梭状回(fusi)、背外侧前额叶皮质(dlpfc)、赫氏回合(hg)、颞平面(pt)。在本发明的使用方法区分ad与cvd的一些优选实施例中，从所有这些区域获得测量结果或值。在本发明的方法中使用从所有五个这些区域获得或从中得出的参数，已经实现了用于区分ad与cvd的>90％的预测准确度。另外的测量区域包含额叶、顶叶、颞叶和枕叶。
96.在本发明的使用方法获得对轻度认知障碍(mci)的存在的指示的优选实施例中，测量结果或值是从脑皮质的一个或多个区域获得或从中得出的，优选地从选自由以下组成的组的一个或多个区域获得：海马旁回(phg)、梭状回(fusi)、背外侧前额叶皮质(dlpfc)、赫氏回旋(hg)、颞平面(pt)、顶下小叶(ipl)、颞中回(mtg)和初级视觉皮质(v1；)。在本发明的使用方法获得对轻度认知障碍的存在的指示的一些优选实施例中，从所有这些区域获得测量结果或值。
97.在本发明的使用方法区分ftd与其它痴呆的优选实施例中，测量结果或值是从脑皮质的一个或多个区域获得或从中得出的，优选地从选自由以下组成的组的一个或多个区域获得：海马旁回(phg)、梭状回(fusi)、背外侧前额叶皮质(dlpfc)、赫氏回旋(hg)、颞平面(pt)、顶下小叶(ipl)、颞中回(mtg)、尾部额中回皮质和v1。在本发明的使用方法区分ftd与其它痴呆的最优选实施例中，从所有这些区域获得测量结果或值。
98.本文所定义的脑区域优选地如在人皮质的布罗德曼的细胞架构组织上所定义的(brodmann，1909)。在von economo和koskinas中也可以看到等效物(von economo c,koskinas gn(1925)成人大脑皮质的细胞构造(die cytoarchitektonik der hirnrinde des erwachsenen menschen).柏林施普林格(德国)(由lee seldon博士译)。
99.本发明的方法还可以用于区分如下文所定义的其它认知或神经精神病症。当使用本发明的方法区分下文叙述的病症时，所分析的脑区域应包含下文叙述的对应的脑区域中的一个或多个，更优选地所有对应的脑区域：
100.自闭症：梭状皮质、颞上沟、眶额叶皮质、dlpfc、顶叶下皮质、初级视觉皮质、初级听觉皮质
101.精神分裂症：dlpfc、向背中线pfc、扣带回、颞上回、phg
102.双相障碍：phg、膝下pfc、dlpfc、扣带状
103.癫痫：内嗅皮质、phg
104.阅读障碍：顶叶下皮质、颞上回
105.唐氏综合症(down's syndrome)：颞上回、phg、dlpfc
106.帕金森氏病(parkinson's disease)：内嗅皮质、扣带回
107.肌萎缩侧索硬化症：运动皮质
108.亨廷顿氏病(huntington's disease)：运动皮质、扣带回
109.多发性硬化症：运动皮质，通过mri扫描标识含有ms病变的皮质区域
110.朊病毒病：初级视觉皮质、示出体积收缩的皮质区域与无明显收缩的皮质区域的对比抑郁症：dlpfc、向背中线pfc、扣带回
111.强迫症：扣带回、dlpfc、向背中线pfc
112.adhd：眶额叶皮质、dlpfc、扣带状
113.如本文所使用的，术语“微型柱”是穿过脑皮质层的竖直柱。微型柱也可以互换地称为皮质微型柱、微柱或皮质微柱。术语“微型柱”可以理解为是细胞密集核心和围绕其的细胞稀疏外围神经纤维网空间的组合，或者在一些情况下，是仅细胞密集核心(由细胞体定义)。通常，其涉及核心和外围。
114.微区段是由一串中断的经对准的细胞、结缔树突或轴突产生的柱状微观结构组织的片段，由于结构连续性不足、细胞数量减少或细胞间距离增加而未被归类为微型柱。微区段的组织病理学描述于chance s.a.等人,“认知能力和衰退的微观解剖相关性：正常衰老、mci和阿尔茨海默氏病(micro
‑
anatomical correlates of cognitive ability and decline:normal ageing,mci and alzheimer's disease)”,《大脑皮质(cerebral cortex)》21(8):1870
‑
8(2011)。
115.受试者可以是任何动物，优选地哺乳动物，最优选地人。在一些实施例中，受试者可以是患有认知障碍的人，优选地患有痴呆的人。
116.在一些实施例中，受试者是患有阿尔茨海默氏病(ad)、脑血管痴呆(cvd)、轻度认知障碍(mci)、额颞叶痴呆(ftd)或路易体痴呆(dlb)的受试者。优选地，受试者患有阿尔茨海默氏病、ftd、cvd或mci。
117.在其它实施例中，受试者可以是患有与正常脑结构的改变相关联的神经系统病症的受试者。
118.在一些实施例中，受试者是患有自闭症、多发性硬化症(ms)、癫痫、肌萎缩侧索硬化症(als)、帕金森氏病、精神分裂症、双相障碍、阅读障碍、唐氏综合症、亨廷顿氏病、朊病毒病、抑郁症、强迫症或注意力缺陷多动障碍(adhd)的受试者。
119.在其它实施例中，受试者是患有选自由以下组成的组的病状的受试者：主观认知障碍、premci和前驱性ad、后皮质萎缩症(ad的子集)、行为性、语义性或进行性非流利性失语症(ftd的子集)、脑病、肝性脑病、中风、缺血、缺血性缺氧、神经炎症、创伤性脑损伤(tbi)、轻度tbi、慢性创伤性脑病、脑震荡和谵妄。
120.在一些实施例中，受试者大于1岁、5岁、10岁、20岁、30岁、40岁、50岁、60岁、70岁、80岁或90岁。在其它实施例中，受试者是5
‑
100岁、10
‑
100岁、20
‑
100岁、30
‑
100岁、40
‑
100岁、50
‑
100岁、60
‑
100岁、70
‑
100岁、80
‑
100岁或90
‑
100岁。在其它实施例中，受试者是1
‑
5岁、5
‑
10岁、10
‑
20岁、20
‑
30岁、30
‑
40岁、40
‑
50岁、50
‑
60岁、60
‑
70岁、70
‑
80岁、80
‑
90岁或90
‑
100岁。
121.在一些实施例中，受试者不是胎儿。
122.本发明的一些实施例涉及获得受试者的脑区域中的体素中的皮质扩散的测量结
果的步骤。
123.皮质扩散数据可以重新获得，即，直接从受试者获得，或者其可以是先前从受试者获得的。在后一种情况中，可以从图、查找表、数据库或数学等式等获得数据。
124.本发明的一些实施例涉及确定受试者的脑区域中的体素中的主扩散方向或主扩散向量(d
pdd
)的步骤。在此上下文中，扩散是指水通过脑组织的微观结构(包含微型柱)扩散。主扩散向量是dti中的标准测量结果，是与扩散张量的最大特征值相对应的特征值。张量本质上是3d高斯分布的协方差矩阵，所述矩阵对体素内水分子的布朗运动(brownian motion)进行建模。优选地，从皮质扩散的测量结果中获得主扩散方向或向量(d
pdd
)。
125.本发明的一些实施例涉及确定或估计体素中的微型柱的柱状方向(cold)的步骤。如本文所使用的，术语“cold”和“c径向”可以互换使用。此外，术语“径向柱状方向”、“径向方向”和“柱状方向”也可以互换使用。
126.此确定或估计可以基于跨越皮质的皮质轮廓。
127.其是基于组织学从典型健康微型柱结构得出的微型柱方向的数学估计。基于解剖特征估计每个区域和每个脑。cold可以重新获得，即，直接从受试者获得，或者其可以是先前从受试者或从其它受试者获得的。在后一种情况中，可以从图、查找表、数据库或数学等式等获得数据。典型的体素(例如，1mm3)中将存在许多微型柱。因此，体素的cold值为平均值。
128.本发明的一些实施例涉及确定体素的cold与d
pdd
方向之间的柱状偏差角(角度r)的步骤。
129.角度r是在单个体素水平上测量的。角度r在灰质体素中确定的。其是以弧度为单位测量的。
130.在本发明的一些实施例中，获得第二体素的轴向扩散率值。第二体素存在于脑的白质中。
131.如本文所使用的，术语“轴向扩散率”是指沿主扩散轴线的扩散率λ1。轴向扩散率也被称为纵向扩散率。轴向扩散率是以mm2每秒测量的。
132.轴向扩散率值是在灰质区域(其包括第一体素或第一组体素)下层的白质中存在的第二体素(或第二组体素)中获得的。
133.用于得出角度r的灰质体素应大致覆盖用于得出轴向扩散率的皮质下白质中的对应体素组。第一体素和第二体素应位于相同或连接的脑区域内。
134.第一体素应在定义的皮质区域内形成一组连续或半连续的灰质体素。第二体素应在相同的整个脑区域或与皮质区域具有已知连接的脑区域内形成一组连续或半连续的白质体素。
135.在一些实施例中，第一和/或第二体素是形成一组连续的或半连续的体素的体素，其跨受试者的脑皮质形成连续或不连续的弧。
136.第二体素将在径向方向上位于第一体素下方。其不必相邻，因为可以排除边界区域。第二体素(或所述第二组体素)将位于与含有第一体素(或所述第一组体素)的灰质相同的脑区域的白质内，这是基于解剖学知识或基于使用概率脑图谱对区域进行的自动分配，通常基于先前的数据库。
137.在本发明的一些实施例中，包含使用角度r值和axd值确定体素的轴向柱状折射
(acr)值的步骤。
138.轴向柱状折射是从角度r值和轴向扩散率值得出的值。所述轴向柱状折射是代表以下并且与以下直接相关(优选地呈正相关)的值：微区段的数量和密度和受试者的脑中异常皮质微型柱结构的程度以及因此受试者的认知衰退程度。
139.在一些实施例中，acr是角度r和轴向扩散率的和或加权和，
140.即，(k1
×
角度r) (k2
×
轴向扩散率)，其中k1和k2是分别相同或不同的正数。最优选地，acr是角度r和轴向扩散率(即，角度r
×
轴向扩散率)的乘积或其倍数。可以将acr分配给第一和/或第二体素。
141.在一些实施例中，灰质体素可以与多于一个的白质体素“匹配”(即，组合)(或者反之亦然)。在这种情况下，将计算平均值。
142.在一些实施例中，方法包括获得或确定多个体素中的角度r和轴向扩散率两者的值。例如，可以在1
‑
10,000个，优选地50
‑
6,000个，更优选地100
‑
500个体素中来分别获得或确定角度r值和轴向扩散率值。对于全脑分析，可以从140,000
‑
180,000个，优选地约160,000个灰质体素获得角度r值，并与相等数量的白质体素的轴向扩散率值组合。
143.任选地，所选体素的轴向柱状折射(acr)的平均值是使用这些体素中的每个体素中的角度r和轴向扩散率的平均值确定的。可替代地，可以选择角度r和轴向扩散率的一些其它数学函数(例如，角度r和轴向扩散率的加权和)以提供acr值。
144.在一些实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
145.(a)通过本发明的方法获得受试者的脑区域中的多个体素的acr值，
146.其中那些体素的所述acr值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
147.acr值还可以用于区分健康对照组与患有认知衰退的受试者，例如，患有阿尔茨海默氏病的受试者。
148.如本文所使用的，术语“认知障碍”是指影响学习、记忆、知觉和/或问题解决的任何心理健康病症。在本发明的优选实施例中，认知障碍可以是任何形式的痴呆。
149.优选地，认知障碍选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病(ad)、脑血管痴呆(cvd)、轻度认知障碍(mci)、额颞叶痴呆(ftd)和路易体痴呆(dlb)的受试者。
150.在其它实施例中，认知障碍可以是与正常脑结构改变相关联的神经系统病症，优选地选自由以下组成的组的神经系统病症：自闭症、多发性硬化症(ms)、癫痫、肌萎缩侧索硬化症(als)和帕金森氏病。
151.在其它实施例中，认知障碍优选地是神经精神病症，最优选地选自由以下组成的组：自闭症、精神分裂症、双相障碍、癫痫、阅读障碍、唐氏综合症、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、朊病毒病、抑郁症、强迫症和注意力缺陷多动障碍(adhd)。
152.在其它实施例中，认知障碍是主观认知障碍、premci和前驱性ad；后皮质萎缩症(ad的子集)；行为性、语义性或进行性非流利性失语症(ftd的子集)；脑病、肝性脑病；中风；缺血、缺血性缺氧；神经炎症；创伤性脑损伤(tbi)、轻度tbi、慢性创伤性脑病、脑震荡；和谵妄。
153.可以使用布拉克分期(braak stage)(布拉克h,布拉克e.1991.阿尔茨海默氏症相
关变化的神经病理分期(neuropathological staging of alzheimer
‑
related changes).《神经病理学学报(acta neuropathol)》.82:239
‑
259)对痴呆水平进行定量。
154.在其它实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
155.(a)通过本发明的方法获得受试者的脑区域中的多个体素的acr值，
156.其中那些体素的所述acr值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
157.本文显示出，acr与所述脑区域中的微区段断裂数量呈正相关。在定义的脑区域中的微区段断裂数量将指示所述区域中的微区段断裂的密度。
158.在又另外的实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
159.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得主扩散方向与微型柱的平均柱状方向(cold)之间的偏差角(角度r)值，其中所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质，
160.其中来自所述多个体素的所述角度r值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
161.本文显示出，角度r与所述脑区域中的微区段断裂数量呈正相关并且这代表认知障碍水平。
162.在又另外的实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
163.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得主扩散方向与微型柱的平均柱状方向(cold)之间的偏差角(角度r)值，
164.其中来自所述多个体素的所述角度r值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
165.优选地，所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质。本文显示出，角度r与皮质区域9和phg中的微区段断裂数量呈正相关。
166.在又另一个实施例中，本发明提供了一种获得受试者的认知障碍水平的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
167.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得轴向扩散率值，其中所述脑区域优选地是皮质区域9或phg或内嗅皮质，
168.其中来自所述多个体素的所述轴向扩散率值的幅度提供了所述受试者的认知障碍水平的指示。
169.本文显示出，轴向扩散率与皮质区域9或phg中的微区段断裂数量呈正相关，并且这代表认知障碍水平。
170.在又另一个实施例中，本发明提供一种获得受试者的脑区域中的微区段断裂数量的指示的方法，所述方法包括以下步骤：
171.(a)在受试者的脑区域中的多个体素中获得轴向扩散率值，
172.其中来自所述多个体素的所述轴向扩散率值的幅度提供了所述区域中的微区段断裂数量的指示。
173.本文显示出，轴向扩散率与微区段断裂数量呈正相关。优选地，所述脑区域是皮质区域9或phg或内嗅皮质。
174.本发明的一些实施例包含使用轴向扩散率值和perp值来确定体素的垂直柱状折射(perpcr)值的步骤。垂直柱状折射(perpcr)是从轴向扩散率值和perp值中得出的值。所述垂直柱状折射是代表以下并且与以下呈正相关的值：微区段的数量和密度和受试者的脑中异常皮质微型柱结构的程度以及因此受试者的认知衰退程度。
175.轴向扩散率是在单个体素水平上测量的。轴向扩散率是在白质体素中确定的。所述轴向扩散率是以mm2每秒测量的。
176.perp是在单个体素水平上测量的。perp是在灰质体素中确定的。所述轴向扩散率是以mm2每秒测量的。在一些实施例中，垂直柱状折射(perpcr)是轴向扩散率和perp的和或加权和，即，(k1
×
轴向扩散率) (k2
×
perp)，其中k1和k2可以分别是相同或不同的正数。最优选地，垂直柱状折射(perpcr)是轴向扩散率和perp的乘积(即，轴向扩散率
×
perp)或其倍数。可以将perpcr分配给第一和/或第二体素。
177.在一些实施例中，灰质体素可以与多于一个的白质体素“匹配”(即，组合)(或者反之亦然)。在这种情况下，将计算平均值。
178.在一些实施例中，方法包括获得或确定多个体素中的轴向扩散率和perp两者的值。
179.例如，可以在1
‑
10,000个，优选地50
‑
6,000个，更优选地100
‑
500个体素中来获得或确定轴向扩散率值和perp值。对于全脑分析，可以从140,000
‑
180,000个，优选地约160,000个白质体素获得轴向扩散率值，并与上面的灰质体素的perp值组合。
180.在一些实施例中，第一和/或第二体素是形成一组连续的或半连续的体素的体素，其跨受试者的脑皮质形成连续或不连续的弧。
181.第二体素将在径向方向上位于第一体素下方。其不必相邻，因为可以排除边界区域。第二体素(或所述第二组体素)将位于与含有第一体素(或所述第一组体素)的灰质相同的脑区域的白质内，这是基于解剖学知识或基于使用概率脑图谱对区域进行的自动分配，通常基于先前的数据库。
182.任选地，所选体素的垂直柱状折射(perpcr)的平均值是使用这些体素中的每个体素中的轴向扩散率值和perp值的平均值确定的。可替代地，可以选择轴向扩散率和perp的一些其它数学函数(例如，轴向扩散率和perp的加权和)以提供垂直柱状折射(perpcr)值。
183.垂直扩散率是在垂直于cold的主扩散方向上发生的扩散的分量。所述分量可以通过将主特征向量(v1)乘以其对应的特征值(l1)的值，然后将其分解为分量来测量。垂直于cold的分量的值为垂直扩散率。
184.具体地，可以通过将d
pdd
投影到与体素中的cold正交的平面上并确定投影的幅度来获得体素的垂直扩散率(perp)值。perp是此幅度的值。
185.术语“perppd”也可以代替“perp”在本文中互换使用。
186.如本文所使用的，术语“提供所述受试者的认知障碍水平的指示”意味着所讨论的值(例如，角度r、轴向扩散率、perp、perpcr或acr)与认知障碍水平之间呈正相关。因此，所讨论的值的增加(与对照健康受试者的值或与所述受试者先前的值相比)意味着患有认知障碍或认知障碍水平较高的受试者的可能性或统计学上显著的机会增加(其中增加是显著的)。加以必要的变更同样适用于值的降低。
187.如本文所使用的，术语“提供所述区域中的微区段断裂数量的指示”意味着所讨论
的值(例如，角度r、轴向扩散率、perp、perpcr或acr)与所述区域中的微区段断裂数量之间呈正相关。因此，所讨论的值的增加(与对照健康受试者的值或与所述受试者先前的值相比)意味着在所述区域中患有微区段断裂或所述区域中微区段断裂数量增加的受试者的可能性或统计学上显著的机会增加(其中增加是显著的)。加以必要的变更同样适用于值的降低。
188.在一些实施例中，方法另外包括以下步骤：将受试者定位在mr扫描仪中，并从受试者获得mr扩散数据。
189.在其它实施例中，本发明涉及一种治疗方法，其中方法另外包括以下步骤：其中如果发现受试者的认知障碍水平超出(高于或低于)指定参考水平，或者发现acr或perpcr值高于指定参考水平，则向受试者施用认知障碍治疗药物。
190.在其它实施例中，本发明涉及一种治疗方法，其中所述方法包括获得或接收如本文所公开的用于确定acr或perpcr的方法的结果，并且如果acr或perpcr值高于参考水平，由此提供受试者存在认知障碍的指示，则向受试者施用适于治疗认知障碍的治疗。
191.在其它实施例中，本发明涉及一种计算机实施的方法，所述方法获得受试者的疾病持续时间的指示，其中疾病为ms，方法包括以下相关性步骤：
192.(a)受试者的脑的一个或多个区域中的轴突纤维束宽度的测量结果或从中得出的值，
193.(b)受试者的疾病持续时间，
194.其中轴突纤维束宽度的测量结果或由此得出的值与受试者的ms疾病的持续时间呈负相关，
195.由此获得受试者的ms疾病持续时间的指示。
196.在其它实施例中，本发明涉及一种计算机实施的方法，所述方法获得受试者的疾病的持续时间的指示，其中疾病为ms，方法包括以下步骤：
197.(i)对来自受试者的脑的一个或多个区域的轴突纤维束宽度的测量结果或由此得出的值与
198.(ii)来自患有特异性ms疾病持续时间的对照受试者的脑的对应区域中的轴突纤维束宽度的一组参考测量结果或由此得出的一组参考值进行比较，
199.其中轴突纤维束宽度的测量结果或由此得出的值与ms疾病的持续时间呈负相关，由此获得受试者的ms疾病的持续时间的指示。
200.在其它实施例中，本发明涉及一种计算机实施的方法，所述方法获得受试者的疾病的持续时间的指示，其中疾病为ms，方法包括以下步骤：
201.(a)根据从受试者的脑的一个或多个区域获得的轴突纤维束宽度的测量结果或由此得出的值来确定受试者的ms疾病的持续时间。
202.优选地，轴突纤维束宽度测量结果现在是或先前通过扩散mri获得的。优选地，脑区域是区域41。
203.在获得一个或多个测量结果的情况下，可以在本发明的方法中使用测量结果的平均值。
204.在另外的实施例中，本发明提供了一种系统或设备，其包括至少一个处理装置，所述至少一个处理装置被布置成执行本发明的方法的步骤。
205.处理装置可以例如是一个或多个计算装置以及在所述一个或多个计算设计中可执行的至少一个应用程序。所述至少一个应用程序可以包括执行本发明的方法的步骤的逻辑。
206.本发明还提供了一种系统的用途，所述系统包括至少一个处理装置，所述至少一个处理装置被布置成执行本发明的方法的步骤。
207.在另外的实施例中，本发明提供了一种载体承载软件，其包括用于配置处理器以执行本发明的方法的步骤的指令。
208.所阐述的每个参考文献的公开内容通过引用整体地具体地并入本文。
附图说明
209.图1a：所得出的基于扩散的量度的说明性体素实例。角度r是从皮质中的一组柱状体素中取的平均值。
210.图1b：一个代表性区域的皮质扩散数据的实例(右)，包含所得出的基于扩散的量度的说明性体素实例(左)。朝向d
pdd
的箭头线指示体素中的主扩散向量：在右边，仅指示方向，而在左边，则示出沿pdd向量的扩散张量分量(d
pdd
)。朝向c径向的箭头线指示与皮质正交的径向方向(c径向)。体素中的径向角度角度r(符号
r
)是箭头线之间的角度。通过将d
pdd
投影到垂直于c径向的平面上来计算垂直扩散率perppd(符号1,
⊥
)。通过将d
pdd
投影到c径向上来计算平行扩散率parlpd(符号1,||)。沿跨皮质层的径向皮质轮廓对数量取平均值，反映出微型柱状组织，如图1c中的亮线所示的一组体素。
211.图2：从死后dti数据得出的角度r与ad严重程度、布拉克分期的神经病理学黄金标准之间的关系。对照组的脑(圆圈，线性回归虚线)和ad患者的脑(正方形，线性回归虚线)在角度r与布拉克分期之间具有类似的正对应关系。
212.图3：两个不同脑区域中角度r与微区段数量之间的相关性。
213.图4：体内试验数据集中的对照组与ad之间的角度r(全脑和子区域phg)之间的差异。
214.图5：死后证实有阿尔茨海默氏病的脑和对照脑在两个脑区域中的组织学微区段和轴向扩散率与角度r的函数之间的相关性。图5a
‑
在前额叶区域(区域9)中。图5b
‑
在内侧颞叶(海马旁回，phg)中。
215.图6：死后证实有阿尔茨海默氏病的脑与对照脑在两个脑区域中的轴向扩散率和角度r乘积之间的差异。图6a
‑
在前额叶区域(区域9)中。图6b
‑
在内侧颞叶(海马旁回，phg)中。
216.图7：a)角度r、b)微型柱宽度、c)轴突束间距和d)轴突束宽度的区域差异。误差条示出标准偏差。
217.图8：ms脑的初级听觉皮质中的束宽度与疾病持续时间之间的关系。
218.实例
219.通过以下实例进一步说明本发明，除非另有说明，其中份数和百分数均按重量计，并且度数为摄氏度。应当理解的是，尽管这些实例说明了本发明的优选实施例，但是其仅仅为了举例说明。通过以上讨论和这些实例，本领域的技术人员可以确定本发明的必要特征，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明进行各种改变和修改，以使
本发明适合各种用途和条件。因此，除了本文示出和描述的那些之外，根据以上描述本发明的各种修改对于本领域中技术人员将是显而易见的。这种修改也旨在落入所附权利要求的范围内。
220.实例1：实例2的材料和方法
221.离体脑
222.对来自5名诊断为ad的患者和6名选自牛津脑库(oxford brain bank，obb)的正常年龄对照组的脑进行mri扫描。所研究的脑是由供体提供的，obb已从所述供体获得了书面知情同意书，用于脑尸检以及将材料和临床信息用于研究目的。从英国的痴呆研究网络的脑取得痴呆的脑。从颅骨中提取脑，并将其浸入固定在10％中性福尔马林缓冲液中。死后间隔(pmi)为49.2
±
25.6小时，并且扫描前时间(扫描间隔)为59.1
±
39.9周。因此，没有将脑固定持续多年，但是当与固定相关联的主收缩发生时，已经历了超过四个星期的固定(quester和schroder，1997)。临床神经病理学家证实了对ad脑的诊断。根据建立阿尔茨海默氏病注册机构(cerad)联盟的标准，从不同脑区域抽采样品进行诊断确认，并分配布拉克评分。表现出其它病理的实质迹象的脑被排除在外，包含克罗伊茨费尔特
‑
雅各布病(creutzfeldt
‑
jacob disease)、帕金森氏病、路易体病、亨廷顿氏病和脑血管疾病。在样品记录中未检测到酒精或非法药物滥用的共症。这项项目是经英国国家研究伦理服务的批准进行的，所述项目提供给了牛津脑库，并获得了所有受试者和/或家庭代表的知情同意书。使用适于死后组织的改良采集对脑进行扫描，以得出结构和扩散张量成像数据。
223.微型柱组织学分析
224.在扫描和神经病理学采样后，将脑冠状地切片。从每个脑一个半球的三个区域中的每个区域采样25mm
×
25mm
×
10mm大小的块(代表性的半球样品：左边4个，右边6个)。由于来自脑库的组织的可用性的限制，对于详细的组织学采样，尚未获得一个痴呆病例。对于10种剩余情况，使用奥林巴斯(olympus)c
‑
5050数码相机拍摄组织块和周围的解剖结构以供参考。背外侧前额叶皮质(dlpfc，区域9)roi包含界定位于副扣带沟和额下沟下方的额中回和额上回。对与扣带回平齐的dlpfc块进行采样。顶下小叶(区域40)被定义为缘上回，其在上面由顶内沟界定，在下面由大脑侧裂界定，在前面由中央后沟界定并且在后面由詹森沟(jensen sulcus)界定。在后面由海马体最后部限定、在前面由海马体与杏仁核融合的点限定的极限内对海马旁回(phg)进行采样，并且上界是海马体与脑下脚之间的融合。对于phg区域，由于对人脑研究中内侧颞叶的需求很大，因此也没有可用的两个对照病例。根据von economo和koskinas(1925)，在细胞架构上证实了roi选择。
225.将组织块包埋在石蜡中，并以30μm连续地切片。关于组织块的限制，系统地随机选择两个切片，并将这些切片用甲酚紫nissl染色剂(cv；美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市赛默飞世尔科技公司(thermofisher scientific,waltham,ma,usa))染色以进行微型柱分析。
226.使用先前已详细描述的半自动化程序评估了基于细胞体的微型柱宽度(buxhoeveden等人,2001；casanova和switala,2005)。此过程给出了由细胞密集核心区域加上围绕其的相关神经纤维网空间组成的微型柱宽度的值。如chance等人所描述的，通过对“不完整的”微型柱区段进行计数，还可以将微区段数量测量作为对微型柱组织破坏的指数(2011)。对于每个roi，在可能的情况下从单个显微镜载玻片上拍摄三张照片，每张照片含有的区域为约1mm2。使用随机数发生器选择图像位置，排除已显示出影响细胞分布的高
曲率区域(chance等人,2004)。由于iii层中的微型柱最清晰，因此照片集中在所述层上并通过具有奥林巴斯bx40显微镜的4
×
物镜获得(更多细节可以在di rosa等人(2009)和van veluw等人(2012)中找到)。将根据三张照片计算的值取平均值，以给出每个区域的单个值。
227.使用dti测量皮质破坏
228.死后扫描分析
229.mri扩散数据的新颖分析应用作为神经退行性变的潜在生物标志物。假设其将对与微型柱结构有关的大脑皮质的细胞架构组织敏感。突触和神经突的丧失，随后是细胞死亡，对皮质神经元的正常组织造成进行性损伤，从而改变了皮质的微观几何形状。推测扩散mri可能对这些影响敏感，包含通过细胞丢失、微型柱变薄以及轴突和树突束破裂而产生微型柱碎片(微区段)。死后脑的皮质扩散率分析由以下三个分期组成：掩蔽所关注的区域(roi)、计算roi内的扩散度量以及提取值以与组织学测量结果进行比较。
230.使用在结构mri图像上手动创建的掩蔽来界定对应于组织学上用于微型柱测量的皮质roi(如上文所描述的，使用标志来标识区域9、40和phg)。还与在对应的nissl染色载玻片上标记的照片位置进行了仔细比较。考虑到死后脑中的gm与wm组织之间的对比度降低，由于固定，结构扫描用先前在结构空间中共配准的md图覆盖，以便包含仅灰质体素并避免污染wm或csf。
231.为了计算每个roi的扩散度量值，皮质紊乱值是从皮质轮廓生成的数据，即，皮质中的线对细胞的柱状阵列进行建模，所述柱状阵列从心室周围区域沿径向神经胶质迁移并从彼此顶部的白质中出现以形成脑皮质灰质。这些皮质轮廓是通过基于神经解剖学计算柱状方向而产生的，其起源于皮质下方的白质中，并延伸穿过皮质薄层的细胞架构到达软膜表面。沿皮质轮廓对扩散张量得出的度量值取平均值，以生成每个皮质轮廓的平均值。
232.然后，通过对跨每个经掩蔽的roi(不包含roi的端部(第一个切片和最后一个切片))的皮质轮廓取平均值，来产生张量度量的均值。计算fa、md和与主扩散分量有关的量度的平均值，即：柱状方向与主扩散方向之间的角度(角度r)。假设这些量度受皮质细胞架构所提供的径向扩散屏障的组织和间距变化的影响。(应注意的是，皮质扩散评估与轴向和径向扩散率不同
‑
参见图1)。
233.每个扩散度量的单个roi平均值能够实现针对局部噪声/伪像的稳健性，并且还可以与组织学测量结果具有一致性，所述组织学测量结果类似地计算了每个roi的单个值。先前的工作已经发现，细胞架构和骨髓架构的量度在皮质区域内相对稳定(例如，von economo和koskinas，1925)，这表明找到区域的平均值是有效的。
234.探索性体内数据集
235.体内数据基于先前从adni数据集中收集的扫描的一小部分试验子集(weiner等人,2013)：15个对照者和14个ad。对照组扫描来自5个不同的中心，并且ad扫描来自8个不同的中心。通过临床诊断、mmse和临床痴呆等级量表(cdr)评分能够分配到诊断组。排除了其它病状，包含严重的血管疾病，其中哈金斯基(hachinski)评分小于4。根据adni联盟指南，已收集了数据并提供了伦理批准。
236.对于每个受试者，使用spm8分段确立了gm、wm和csf体积，包含经计算的gm分数(gmf)。为了进行体内皮质扩散验证，最初使用全脑皮质灰质掩蔽应用皮质扩散分析。然后将所关注的区域分析应用于与死后分析所使用的相同的roi：phg、pfc和区域40。
237.统计学分析
238.使用windows的spss v22分析了所有数据。
239.由于死后诊断组的样品量较小，因此使用死后数据对受试者内的组织学与dti值之间的关系进行比较，同时在体内数据集中研究诊断组差异。重要阈值已进行校正，以进行多次比较。
240.组织学与dti量度之间的关系(包含模态内关系)通过使用小组的皮尔森的相关性(pearson's correlation)或斯皮尔曼等级相关性(spearman's rank correlation)的相关性分析进行研究。在神经病理学评估中，仅对tau阳性神经元纤维缠结的布拉克分期进行了统计学分析，因为其显示出了组内和组之间的范围。
241.实例2：结果
242.诊断神经病理学
243.与对照组相比，ad脑的布拉克分期更高(曼
‑
惠特尼(mann
‑
whitney)u 0.5，p<0.01)(参见图2中的值的分布)。其它分类器显示出明显的诊断类别差异。对于所有对照脑来说，cerad分类是“正常”的，而对于ad患者，所述分类是“确定的ad”或“可能的ad”。bnet淀粉样蛋白
‑
b对于ad脑的中值为5，并且对于对照脑的值为1。
244.dti与神经病理学之间的相关性
245.布拉克分期与对照脑中phg中的角度r呈正相关(斯皮尔曼的rho 0.85，p<0.05)，并且在ad中呈趋势水平(斯皮尔曼的rho 0.82，p＝0.09)。给定最佳拟合回归线之间的紧密匹配(参见图2)，很明显，对照组的脑与ad的脑之间可以存在连续性，这也可以通过ad与对照组之间布拉克分期的重叠来表明。为了考虑这种连续性，将对照组和ad分组在一起，并且在所有区域中布拉克分期与角度r之间存在正向关系(phg：斯皮尔曼的rho 0.96，p<0.001；区域9：斯皮尔曼的rho 0.74，p＝0.009；区域40：斯皮尔曼的rho 0.61，p＝0.045)。图3：
246.dti与组织学之间的相关性
247.假设新颖的皮质扩散值与皮质灰质中微型柱的水平间距和完整性有关：偏离所估计的微型柱方向的角度(角度r)。通过相关性测试，检查了角度r与组织学微型柱微区段数量和微型柱宽度之间的关系。
248.在ad的所有脑区域中，具体地在皮质区域9和phg中，角度r与微区段数量之间存在正向关系(斯皮尔曼的rho 1.0，p<0.01，两者均如此)。
249.所述关系在所有受试者中均存在(参见图3)，尽管在对照组中尚不清楚。
250.fa和md的测量结果通常与组织学量度不相关。
251.人口统计学相关
252.通常，人口统计学变量、年龄、死后间隔、固定时间和脑重量与经测量的组织学或皮质扩散变量没有显示出统计学上的显著相关性。观察到仅一种趋势，在皮质区域9中，没有显著指示死亡年龄与角度r之间存在正相关。
253.对于所有对照受试者，cdr值均为0，并且对于所有ad患者，其值为3，除了其中一个等级为1。
254.体内皮质扩散测量结果
255.对于全脑分析，anova发现与对照组相比，角度r在ad中显著更高(f 8.9，df 1,22，p<0.01)，其中年龄、受试者移动、全脑灰质分数、平均扩散率和分数各向异性作为协变量包
含在内。所述协变量在统计学均不显著。(对于角度r，参见图4)。
256.对于roi分析，以“脑区域”作为重复量度的anova(phg、pfc、区域40)发现，与对照组相比，ad的新颖的皮质扩散值显著更高(f 6.4，df 1,22，p<0.02)。对于区域phg中的角度r，效应最为明显，这有助于测量x区域效应(f 3.3，df 1,22，p＝0.06)。年龄、受试者移动、全脑灰质分数、平均扩散率和分数各向异性作为协变量包含在内。
257.实例3：实例4
‑
5的材料和方法
258.患者/样品
259.从英国ms组织库(伦敦哈默史密斯医院地区帝国大学)获得九名多发性硬化症患者的固定全脑(表1)。将脑储存在10％福尔马林中，然后转移到全氟化碳溶液(lc08；意大利波拉特的苏威有限公司(solvay inc.；bollate,italy))中进行扫描，这不会产生mri信号，并提供与组织匹配的易感性(减少图像伪像)。
260.表1：为研究提供了脑的特性。多发性硬化症病例(ms)与健康对照组(hc)
[0261][0262]
a
无法获得所有病例数据的ms临床细节
[0263]
mri扫描
[0264]
mri比较使用了九名多发性硬化症患者和来自牛津脑库中预先存在的队列中的六个对照脑。使用12通道磁头线圈在siemens trio 3t扫描仪上进行扫描。扫描在室温下进行，并且每次扫描会话持续约24小时。使用具有3d分段epi的经修饰的自旋回波序列(te/tr＝122/530毫秒，带宽＝789hz/像素，矩阵大小：168
×
192
×
120，分辨率0.94
×
0.94
×
jenkinson,牛津大学,2018；wo2016/162682a1；美国专利申请第15/564344号)用于在mri扫描上生成皮质轮廓，即，沿径向方向跨皮质的线，复制了皮质内的柱状组织。沿着跨整个掩蔽的roi的皮质轮廓对扩散张量得出的度量取平均值，不包括roi前后两端的末端切片。所计算的度量是md、fa和与主扩散分量有关的三个度量(另请参见wo 2016162682a1；美国专利申请第15/564344号)，即：跨皮质层的径向与主扩散方向之间的偏差角(角度r，
r
)；主扩散分量投射到垂直于跨皮质的径向方向的平面上(因此称为垂直扩散率，即perppd，1,
⊥
(
×
10
‑3mm2/秒))，并且主扩散分量投射到跨皮质的径向上(因此描述为与径向平行，即，parlpd，1,||(
×
10
‑3mm2/秒))。
[0273]
平均值减小了dti数据中噪声的影响，有效地平滑了数据，并确保具有一些局部相干性的仅方向性将占主导地位，从而防止了径向方向的随机偏斜的影响。平均还提供了与组织学测量结果的一致性，所述组织学测量结果类似地为每个皮质区域计算了单个值。先前的工作已经发现，细胞架构和骨髓架构的量度在皮质子区域内相对稳定(例如，von economo和koskinas，1925)，这表明找到所述区域的平均值是有效的。
[0274]
微型柱分析
[0275]
使用先前已详细描述的半自动化程序在组织学组织切片中评估了基于细胞体的微型柱宽度(buxhoeveden等人,2001；casanova和switala,2005)。此过程给出了由细胞密集核心区域加上围绕其的相关神经纤维网空间组成的微型柱宽度的值。神经纤维网间距是相邻微型柱的核心之间的细胞稀疏神经纤维网区域的宽度，而核心是指微型柱中心的细胞密集区的宽度。微区段数量是未形成完整微型柱的细胞串的数量，因为其与微型柱的其余部分不连续，这是由于其从截面平面中穿过或由于病理导致的微型柱片段化所致。细胞密度是指在每个评估的数字显微照片的视野内，由自动组织学分析程序识别的细胞的密度。(有关微区段和细胞密度的进一步讨论，参见chance等人2011)
[0276]
对于每个roi，在可能的情况下从单个载玻片上拍摄三张数字显微照片，每张照片含有的区域为约1mm2。使用随机数发生器选择图像位置，排除已显示出影响细胞分布的高曲率区域(chance等人,2004)。由于iii层中的微型柱最清晰，因此照片集中在所述层上并通过具有奥林巴斯bx40显微镜的4
×
物镜获得(更多细节可以在di rosa等人(2009)和chance等人(2004)中找到)。将根据三张照片计算的值取平均值，以给出每个区域的单个值。
[0277]
髓磷脂水平的定量
[0278]
使用透光率评估皮质髓磷脂含量，以量化抗plp染色组织切片中髓磷脂染色的强度。使用axiovision v4.7.2软件在pc上收集数据，所述pc接收来自安装在具有10
×
物镜的bx40显微镜(日本奥林巴斯)上的axiocam mrc(德国耶拿卡尔
·
蔡司公司(carl
‑
zeiss,jena,germany)的信号。使用标准的载玻片/盖玻片制备物和滤光片(6％、25％和100％透射率)以固定的白平衡和入射光在rgb模式下校准设置。对于每个roi，在抗plp染色切片上使用58,240μm2虚拟框架，在跨层iii到层v的不同位置中取了三个透射率(t)量度，并将所得值取平均值。
[0279]
轴突束分析
[0280]
对于每个区域，使用奥林巴斯bx40显微镜通过10
×
物镜(分辨率1.10μm)获得三张照片，以层v为中心，轴突束在这里最清晰。尽可能避免使用极度弯曲的区域，就像进行微型
柱测量一样。
[0281]
使用内置的测量工具在axiovision中手动测量轴突束中心到中心间距以及束本身的宽度。经分析的图像的数字分辨率为0.67μm/像素。跨照片的中心绘制标准长度的样品线(590μm；由图像视图的大小确定)，垂直于束方向，以标识要测量的束。仅测量与此线相交的束，不包含从所述线上方或下方的截面平面穿过的束。出于此分析的目的，不认为跨所述线的单个轴突或轴突对构成轴突束。
[0282]
标识束(>2个轴突)并标记其中心。然后从每个束的以这种方式标记的中心到相邻束的中心进行束间距测量。还测量了每个轴突束的宽度。对于宽度测量，将束的边缘标记在其与所述线相交的点处，并将束宽度确定为这两个点之间的距离。轴突束的边缘通过与背景的染色强度变化来区分，这标识了染色较深的轴突束的起点。试验数据揭示了此方法的高度可靠性，发现在两种不同情况下拍摄的照片的测量结果之间存在高度相关性(r＝0.737，p<0.001)。然后将三张照片的值取平均值，以给定每个roi的束间距的单个值和束宽度的单个值。
[0283]
结果是针对每个受试者，区域9、区域41和v1分别平均采样了28(
±
5)、22(
±
5)和44(
±
5)个束。无法以与dti分析直接相当的方式来评估皮层内轴突束的取向，因为在深度有限、通过在显微镜载玻片上进行z方向压缩混合的此类三维估计是不可能的。然而，取具有相对不弯曲的皮质部分的情况的子集，其中可以假设三维几何垂直面与组织学部分的二维估计相当接近，则能够测量轴突束相对于此的取向。这表明轴突束与跨皮质的径向方向偏离的平均值为3.50(
±
2.68)度。
[0284]
统计学分析
[0285]
使用windows的spss v22和r统计软件包(版本3.3.3)(r核心团队(r core team),2013)分析了所有数据。
[0286]
组织学与dti之间的关系
‑
使用斯皮尔曼的相关系数，通过相关性分析研究了整个数据集中的微观解剖结构与mri扩散度量之间的关系。对3个所关注的区域(区域9、区域41和v1)中的每个区域进行了相关性分析，包含5个扩散度量(fa、md、角度_r、perppd、parlpd)和6个组织学量度(微型柱宽度、核心宽度、神经纤维网间距、微区段数量、轴突束宽度、束间距)。所有p值均通过错误发现率校正(fdr<0.05)进行了调整(benjamini和yekutieli,2001)，并通过提供针对重要结果的p和p
fdr
，使用preziosa等人(2019)的方法进行了报道。
[0287]
平均区域差异
‑
使用重复量度anova评估组内组织学和dti度量两者的区域差异，并通过事后t检验对显著的主要影响进行随访。使用重复量度anova评估组之间dti的区域差异。
[0288]
组织学量度
‑
使用斯皮尔曼的相关系数研究了6个组织学量度(微型柱宽度、核心宽度、神经纤维网间距、微区段数量、轴突束宽度、束间距)之间的关系，并通过fdr校正(fdr<0.05)进行了调整。
[0289]
多发性硬化症的临床相关性
‑
先前的研究表明区域9和v1中的白质变化程度与细胞组织之间存在关系(kolasinski等人,2012)。由于疾病持续时间是可用于所有受试者的唯一临床量度(表1)，因此本研究调查了这些皮质区域(区域9和v1)中的dti得出的度量与疾病持续时间之间是否存在显著相关性，以及相关性是否与比较区域(区域41)的相关性不同。由于预期年龄与疾病持续时间相关，在适当的情况下，使用标准spss递归算法使用部分
相关性进行对照。
[0290]
实例4：各组与脑区域之间的dti差异
[0291]
使用了先前存在的六个对照队列以研究各组之间的扩散率量度。重复量度anova揭示诊断对扩散度量具有显著的主要影响(表2、3)：与所有区域的对照组相比，角度r(f
1,13
＝15.575，p＝0.002)、md(f
1,13
＝20.468，p＝0.002)、perppd(f
1,13
＝39.177，p＝0.000)和parlpd(f
1,13
＝16.905，p＝0.001)值在多发性硬化症病例中较高，而各组之间的fa并无差异(f
1,13
＝0.928，p＝0.353)。由于与其它区域相比，v1中的角度r值更高(f
2,26
＝5.512，p＝0.026)，因此还存在受试者区域影响(图7)(对照组中的区域差异略大，但没有区域x诊断相互作用)发现在受试者中，fa、md、perppd或parlpd在区域之间没有显著差异。
[0292]
(parlpd是主扩散向量的分量，所述分量平行于跨皮质的径向微型柱方向)。
[0293]
表2：ms脑中的每个区域的组织学变量平均值。标准偏差在括号中给出。
[0294][0295]
表3：ms脑和对照脑中的每个区域的扩散量度平均值。标准偏差在括号中给出。
[0296][0297]
*
＝组间比较值显著高于hc；#＝组内比较值显著高于其它区域。
[0298]
实例5：脑区域之间的组织学差异
[0299]
重复量度anova揭示区域对所有组织学量度均具有显著的主要影响(表2、3；图7)。初级视觉皮质具有最窄的微型柱和最窄的轴突束，其中区域41具有最宽的轴突束间距和最宽的束。
[0300]
实例6：与临床变量的关系
[0301]
由于疾病持续时间与年龄之间存在很强的相关性(r＝0.883，p＝0.002)，因此使
用了对照用于年龄的部分相关性来研究与疾病持续时间的关系。在区域41(r＝
‑
0.867，p＝0.011)(图8)中观察到束宽度与疾病持续时间之间存在显着的负相关性，但在区域9(r＝
‑
0.438，p＝0.278)或v1(r＝
‑
0.077，p＝0.856)中则不存在。
[0302]
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