一种乳酸依沙吖啶溶液组合物及其制备方法与流程

1.本属于药物技术领域，具体涉及一种乳酸依沙吖啶溶液组合物。


背景技术：

2.乳酸依沙吖啶溶液是外用杀菌防腐剂，对革兰阳性菌及少数革兰阴性菌有较强的杀灭作用，对球菌尤其链球菌的抗菌作用好。本品刺激性小，治疗浓度对一般组织无损害，用于各种创伤、皮肤黏膜渗出、糜烂及感染创面。除用于外科创伤、皮肤粘膜感染外，还可用于尿道手术等的冲洗和湿敷，也可用于化脓性皮肤病，也可口腔含漱，用于口腔粘膜溃疡、牙周炎、牙龈炎的治疗。此外，其可刺激子宫平滑肌收缩，软化、松弛宫颈，因此可用于妇女中期妊娠的引产，无明显的副作用。
3.乳酸依沙吖啶属于苯胺类化合物，遇光后逐渐氧化，颜色变深，不稳定，因此《中国医院制剂规范》西药制剂第2版中加入了硫代硫酸钠作为稳定剂，但大量报道认为加入硫代硫酸钠并不利于制剂的稳定，相反在放置过程中容易生成沉淀，原因为依沙吖啶ph为5.5-6.5，而硫代硫酸钠在碱性条件下才能发挥作用。王幼萍等(依沙吖啶溶液的稳定性研究，西北药学杂志，第19卷第1期，2004年1月)指出依沙吖啶溶液加入亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 edta-2na、硫代硫酸钠 edta-2na的溶液均很快变色；张右才等(依沙吖啶溶液处方设计与稳定性考察，中国药事，第16卷第12期，2002年)也指出硫代硫酸钠、无水亚硫酸钠的加入不利于制剂稳定；黎奔等(依沙吖啶溶液变色原因的探讨，中国医院药学杂志，第19卷第1期，1999年)指出维生素c等抗氧剂的加入也会使制剂产生沉淀。基于目前的研究，乳酸依沙吖啶加入上述抗氧剂的实际效果均不理想，没有解决溶液的稳定性问题，因此有文献认为以不加抗氧剂而尽量采用现配现用等来保证制剂质量，但现配现用不便于临床的大量使用。


技术实现要素：

4.由于乳酸依沙吖啶溶液存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种稳定性提高的乳酸依沙吖啶溶液组合物。
5.本发明的乳酸依沙吖啶溶液组合物，其特征在于，组合物的组分组成为：乳酸依沙吖啶1.0g，选自硫代甘油0.2-0.4g、半胱氨酸0.1-0.2g的抗氧剂，蒸馏水或注射用水加至1000ml。申请人在大量研究中发现采用本技术的抗氧剂或组合有效解决了现有技术存在的缺陷，制备得到的乳酸依沙吖啶溶液稳定性显著提高，放置一定时间内未观察到产生沉淀且溶液颜色无明显变化，且放置过程含量稳定性更高。
6.本发明的乳酸依沙吖啶溶液组合物，其特征在于，组合物的组分组成为：乳酸依沙吖啶1.0g，硫代甘油0.2-0.4g，蒸馏水或注射用水加至1000ml。或者组合物的组分组成为：乳酸依沙吖啶1.0g，半胱氨酸0..1-0.2g，蒸馏水或注射用水加至1000ml。
7.本发明的乳酸依沙吖啶溶液组合物，优选由下列重量份的组分制成：乳酸依沙吖啶1.0g，硫代甘油0.2-0.4g、半胱氨酸0.1-0.2g，蒸馏水或注射用水加至1000ml。采用两种抗抗氧剂组合时，其稳定性比单一抗氧剂效果更好。本发明的乳酸依沙吖啶溶液组合物，其
特征在于，进一步由下列重量份的组分制成：乳酸依沙吖啶1.0g，硫代甘油0.3g、半胱氨酸0.15g，蒸馏水或注射用水加至1000ml。由于注射用水相对于一般纯化水所含杂质更少，因此建议以注射用水配制溶液更利于制剂的稳定性。
8.本发明的乳酸依沙吖啶溶液组合物的制备方法为：取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于适量体积的棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中，即按照处方用量混合配制0.1％乳酸依沙吖啶溶液即可。
9.制备实施例
10.实施例1
[0011][0012]
制备方法：
[0013]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0014]
实施例2
[0015][0016]
制备方法：
[0017]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0018]
实施例3
[0019][0020]
制备方法：
[0021]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0022]
实施例4
[0023][0024]
制备方法：
[0025]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0026]
比较实施例1
[0027][0028]
制备方法：
[0029]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0030]
比较实施例2
[0031][0032]
制备方法：
[0033]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0034]
比较实施例3
[0035][0036]
制备方法：
[0037]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，灭菌。
[0038]
比较实施例4
[0039][0040]
制备方法：
[0041]
取上述组分，混合，制备得到1000ml乳酸依沙吖啶溶液，分装于棕色瓶中或是套有避光袋透明瓶中)，每瓶100ml，灭菌。
[0042]
长期放置稳定性试验：由于长期放置试验最能反映产品的实际稳定性情况，因此本技术对在长期放置过程中的稳定性情况进行了考察，由于乳酸依沙吖啶溶液对光的敏感性，临床一般避光保存，因此本技术将上述实施例产品分装于棕色瓶或是套有避光袋透明瓶中，放在阴暗处放置，按照现有技术的紫外分光光度法测定含量并观察放置过程中溶液的性状如颜色以及是否有沉淀( ，表示少许沉淀， 表示沉淀较多，没有沉淀的不标注)。结果见下表1-2。
[0043]
表1长期稳定性试验考察(性状)
[0044][0045]
表2长期稳定性试验考察(含量％)
[0046][0047]
由表1可以看出，在同等放置条件下，在抗氧剂均使用常规用量时，本技术实施例1-4的性状变化不大，其中实施例1-2在12个月内颜色均无明显变化，实施例3-4在12个月颜色稍有变深，使用组合抗氧剂的实施例1-2颜色最为稳定。比较实施例1则6月颜色变深明显，12月后出现沉淀，而比较例2-4均3月就出现沉淀，6月后颜色变化较大、沉淀明显。
[0048]
表2试验结果表明，从含量角度考察，本技术实施例1-4制备得到的乳酸依沙吖啶溶液稳定性显著提高，尤其是实施例1-2的抗氧剂组合，其效果更优，本技术实施例在12月内均符合质量标准(含量在90％以上，符合乳酸依沙吖啶溶液含量需满足
±
10％的要求)，而比较例加入抗氧剂或不加抗氧剂情况下乳酸依沙吖啶溶液含量变化大，质量不稳定，3月的测定结果均接近质量标准的低限。6月的测定则含量均不符合质量要求。
[0049]
上述试验结果表明，抗氧剂种类对于乳酸依沙吖啶溶液稳定性具有重要影响，在目前还未发现有效的利于乳酸依沙吖啶溶液稳定性的抗氧剂的情况下，本技术经过大量研究，发现了硫代甘油、半胱氨酸或其组合对于提高乳酸依沙吖啶溶液的稳定性有重要作用，其中组合抗氧剂效果更优，对于改进乳酸依沙吖啶溶液的临床应用具有重要价值。