用于皮内注射的微针结构的制作方法

1.本发明是有关于一种皮内注射装置，特别是有关于一种用于倾斜穿透皮肤的微针数组装置。


背景技术：

2.如本文所用，微针是相对较短的针，其长度通常小于1毫米，横向尺寸通常最多为几百微米。它们通常呈数组排布，用于将液体注入一皮肤组织或从中抽取出液体进行诊断。微针可以使用各种制造技术制造，包括使用钢套管、聚合物或硅，并且可以在多种生产过程中制造，包括微注塑成型、热压、线/激光切割、辐射和微机电系统等方法。美国专利申请号us 2009/0247953中描述了适合用于实施本发明的一种特别有利的微针结构。例如，在图1中描绘了这种结构，并且包括从一基板10突出的多个微针1的一阵列；每个微针由两个垂直侧面6、沿着一垂直边缘3和一倾斜表面7相交的两个垂直边缘表面形成；垂直孔2延伸穿过微针的整个长度。微针的设计使其能够以与皮肤成斜角的方式穿透皮肤表面。
3.美国专利号us 7998119(通过引用并入本文中)公开了一种适配器，所述适配器包括多个微针的一阵列，其设计为与一装置流体连接，所述装置用于将药物或其他液体输送至皮肤或另一生物膜或从皮肤或另一生物膜取样液体，所述装置包括但不限于一注射器、一给药装置、一给药贴片和一输液装置。例如，在图1b和图1c中示出了这样的适配器的剖面示意图，它包括一基板10上的微针12的一阵列(其连接到未图示装置耦合部件)。在图1b中，与操作开始时一样，相对于一皮肤14的表面示出了适配器。然后，它将被压在皮肤上，使皮肤的一部分凹陷，并向左滑动(如水平箭头所示)，从而使微针刺入并倾斜地穿透皮肤-实际上是倾斜地-到其未凹陷部分的过渡区域。然后，将适配器连同所附装置(如圆形箭头所示)转动到图2c所示的位置，在所述位置，适配器将准备好进行相应的注入或流体取样操作。
4.微针需要或必要一些操作特性，包括例如-5.(a)易于穿透皮肤，对患者的疼痛最小
6.(b)注入深度与穿透深度之比例大(相当于孔长与针高之比)
7.(c)对于通过孔的流体流动具有小阻抗(或阻力)，以便在给定的驱动压力下使流量最大化
8.(d)使注入的液体最少泄漏到皮肤外部
9.(e)机械稳健性，即操作过程中的断针的可能性最小
10.现有技术的微针通常不能提供所有期望或要求的操作特性的最佳值，如上文所列。


技术实现要素：

11.本发明提供一种种微针和多个微针的一阵列，用于将物质输送到活体人体组织中，例如但不限于皮内隔室和眼组织及妇科组织。这种微针或多个微针的阵列也可用于组织的诊断。根据本发明的微针被配置成能够同时提供多个令人满意的操作特性。
12.具体地，本发明公开了一种用于皮内注射或诊断的微针，其被配置为包括：一突出物，设置于一基板上方，所述突出物的一形状由多个垂直侧表面中的一对来定义，其被配置为大约与一垂直对称平面的对称并沿一垂直前缘相交，且通过与所述侧表面相交的一倾斜表面相交，所述微针还包括一垂直孔，设置于两个所述侧表面之间的一中心位置，实质上靠近所述前缘；
13.其中，多个所述侧表面中的每一个沿着从前到后的方向依序被分为至少两个相邻的平面段，沿各个侧表面形成多个成对的多个对应段，对于相邻于所述前缘的多个段中的一对，所述角度在40到70度之间，对于距离所述前缘最远的多个段中的一对，所述角度小于35度；
14.并且所述前缘形成为使得其轮廓包括连接至多个所述侧表面的一弧线。
15.在一些实施例中，所述弧线是一圆的一部分，其半径在20微米至50微米之间。
16.在一些实施例中，所述前缘与所述孔之间沿所述对称平面的一最短距离小于120微米。
17.在一些实施例中，多个侧表面中的每一个的多个所述段的数量至少为三个，并且对于相邻于所述前缘的多个段中的所述对，所述角度最大，并且对于连续相邻的多个对，所述角度值依次减小。在一些实施例中，在任何多个所述侧表面上的多个所述段的任意两个相邻段之间形成的接合处，使其轮廓包括一弧线。在一些实施例中，每个侧表面的多个段的数量至少为三个，相邻于所述前缘的多个段中的所述对相邻的多个段中的所述对的所述角度值在15度到35度之间，并且相邻于所述前缘的多个段中的所述对的所述角度值在0度到20度之间。
18.在一些实施例中，多个所述段中的任一个与所述孔之间的一最短距离不超过35微米。
19.在一些实施例中，所述孔的一横截面形状的一前后尺寸大于一宽度尺寸。
20.在一些实施例中，所述横截面形状为椭圆形或一不对称椭圆形，由一前半径与一后半径定义，所述前半径大于所述后半径。
附图说明
21.这里仅通过举例的方式参考附加的图式来描述本发明的一些实施例。
22.在附图中：
23.图1a是现有技术的一微针数组的等距视图，根据本发明实施例的设计可应用于所述微针数组；
24.图1b和1c是示例性配置中微针阵列的剖面示意图，说明了其使用模式；
25.图2是根据本发明实施例的一微针阵列的等距视图；以及
26.图3a至图3f是图2的阵列的各种平面投影，显示了新的结构细节。特别地，图3a是前视图，图3b是俯视图，图3c是前剖面图，图3d是侧剖面图；图3e和图3f以不同比例示出了图3b中的放大细节。
27.图4a和图4b示出了与本发明的模型实施例的实验评估相关的数据。图4a是表示几种模型的断裂力的图表，图4b是列出几种模型的某些度量的表。
具体实施方式
28.现在将通过示例，参考图2和图3a至图3f来描述本发明的一个实施例。图2是用于皮内或眼内注射的一微针阵列的等距视图，其大体上与世界智能财产组织申请wo 2017/072770a1中公开的类似，但在几个重要细节上有所不同，如下所述。所述阵列由从一基板10突出的一行微针12构成。阵列的总体结构及其制造方法与上文关于图1所述的类似。所述行中的微针数可以是任意数，包括一个。
29.根据本发明，图2的数组的结构和每个微针的结构将在下面结合前述的操作要求进行讨论，随后将更详细地描述所示的示例实施例。
30.应当注意的是，在所有本附图中，数组和微针以一定的方向描绘，其中基板的多个大表面平行于一水平面并且微针向上突出(即，多个它们的侧表面是垂直的)。在操作中，数组通常将采取具有不同的方向，例如图1b和图1c所示分别示出基板16一倾斜或一垂直方向)。然而，为了在整个本公开中清楚和一致，所有对方向、尺寸等的引用将采用如图2及如图3a和图3f所示的方向。具体地，在图3a、图3b和图3c页面中的尺寸称为宽度尺寸，图3a、图3c和图3d页面中的纵向尺寸称为高度尺寸，如图3b的纵向尺寸和如图3d的横向尺寸所示称为前后尺寸，其中前面对应于图3b中的向上方向。前方向也称为引导方向(从图1b来看)。附图中的所有尺寸值均以微米为单位，并且是非限制性的，但是仅用作示例。在适当的情况下给出了各种实施例中的值的范围，但不应被解释为限制。
31.通常，根据本发明的实施例，一微针被构造为一突起(于一基板上方)，其形状由一对垂直侧面限定，所述垂直侧面被配置成沿着一垂直共同边缘(称为前缘)和由侧面所示的一倾斜平面(也称为倾斜表面)相交。倾斜表面与前缘的交点形成尖顶。所述微针还包括一垂直孔，通常位于两个侧面之间的中心，基本上靠近所述前缘。在这些实施例中，孔具有相对于前后(或纵向)垂直平面对称的横截面形状，所述平面也形成相对于侧表面的对称平面。针的高度主要由所需的穿刺深度决定，穿刺深度由解剖学和临床要求决定。通过示例的方式，本文所述的实施例解决了注入表皮的需求，表皮的厚度通常在500微米至1000微米之间。因此，在所示实施例中，每个微针的高度通常为600微米，但是可以在500微米至900微米之间的范围内。
32.为了提供上述所需的操作特性，以下几个其他要求也适用于每个微针的结构和形状：
33.(a)微针的宽度(即多个侧面之间的距离)应尽可能小，以便将疼痛减到最小并便于穿透。
34.(b)应该选择倾斜表面的角度，以提供所需的微针总体锐度，以再次促进穿透；这也决定了微针的前后尺寸(在水平面中测量)，所述尺寸也应尽可能小，以最大程度地减少疼痛。
35.(c)在任何水平上，微针的横截面积都应足够大，以确保其坚固性，即其能够承受在操作过程中可能作用于其上的各种力。
36.(d)孔的横截面积应足够大，以便在注入过程中对液体流动呈现相对较低的阻抗，从而允许所需的流速。
37.(e)前缘应足够锋利，以便在通常的斜插入过程中相对容易穿透皮肤表面。
38.(f)孔与前缘之间的距离应较小，以便其开口(接近针尖)达到相对于穿透深度(主
要取决于针尖高度)的最大可能注入深度；这也将使注入流体的泄漏的可能性降至最低。
39.这些要求在某种程度上是相互冲突的；例如，必须平衡小宽度和锐度与坚固性。传统形式和结构的微针并不能最佳地满足所有的要求。
40.在本发明的实施例中，确定在任何水平横截面平面(即，如俯视图所示)上所定义的每个微针的形状和尺寸，以便最佳地满足上述结构要求。特别是，所述微针在靠近前缘并包括孔的部分是根据以下原则形成的：
41.(1)围绕孔的壁的厚度(即，孔与微针外表面之间的最短距离)可能随方位角而变化，但在任何情况下都不小于保持机械稳定性所需的最小值。
42.(2)所述前缘形成半径为非零的圆弧，与相交的侧面相切；这使得能够缩短前缘和孔之间的距离(根据上述要求“f”)以及微针的整体前后尺寸，而不会降低其坚固性；此外，尖顶(前缘的顶角)的强度也因此增强。
43.(3)孔的横截面形状沿前后轴线拉长，以增加其面积，同时保持针的宽度最小。
44.关于微针的整体形状的另一原理是：多个侧表面中的每一个按从前到后的顺序被分成至少两个连续的平面段；一第一段从所述前缘开始，与另一侧表面的相应第一段形成锐角；每个连续的段与另一侧表面的相应的段以比前一段小的锐角的锐角定向，即多个连续的段变得更接近平行。在一些实施例中，多个所述段中的第二个与孔之间的最近距离基本上等于孔壁厚度的最小需求值。
45.在一些实施例中，所述孔的一横截面形状的一前后尺寸大于一宽度尺寸。在各种配置中，所述横截面形状为椭圆形。在某些配置中，所述横截面形状是不对称的椭圆形，由后端的第一个半径和前端的第二个半径定义，其中第二个半径小于第一个半径。这种不对称的几何形状有助于保持孔周围所需的最小壁厚，同时提供更大的总横截面面积，以降低流体流动阻抗。
46.现在将更详细地描述本发明的示例实施例。本文给出的尺寸的特定值是典型值，是通过比较实验获得的，以满足某些应用的操作要求，例如上文背景部分中列出的要求。对于其他应用，并根据操作要求赋予不同的权重，可以最佳地应用其他值。
47.图3a和图3b分别是微针阵列的前视图和俯视图。在图3b中，垂直孔14正面可见；其顶部开口在图3a中可见，因为它们设置在倾斜表面15上。图3c中示出了包括孔14的平面中的前剖面图(图3b中的af-af)。同样，图3d中示出了在对称的垂直平面19中的前后剖面图(图3a中的af-af)。在其中可见的是向下延伸穿过微针并进入基板10的孔14，孔14用于将流体导入或导出组织。同样可见的是凹槽16，所述凹槽被蚀刻在基板上并围绕微针12的底部，所述凹槽16由制造工艺决定，但不是根据本发明的微针的必要特征。
48.每个微针的多个垂直侧表面20(其形状将在下文中进一步描述)收敛于共同垂直前缘17，所述前缘由一些圆角形成；也就是说，其轮廓(即横截面形状)包括与侧表面20相切地连接的一弧线18。图3f显示了微针前端的放大俯视图。如图所示，孔14位于多个侧表面20之间的中心。其横截面形状在前后方向(如下所述)略微拉长，由两个半圆形定义，一个朝前，一个朝后，半径分别为30微米和31微米。在本实施例中，边缘17的弧线18是圆的一部分，其半径为35微米，而多个侧表面26的相交角为65度。沿对称平面19，边缘17的弧线18与孔14的前半圆的焦点之间的对应距离为85微米。因此，沿对称平面19，弧线18(即边缘17)与孔之间的最近距离为85-30＝55微米。尽管试验表明，弧半径的35微米值表示最佳折衷，但在各
种实施例中，所述值的范围可以在5微米到50微米之间，并且距离值也有相应的变化。每个微针的表面15是一个倾斜平面；倾斜角度通常相对于水平面为54.7度，但可能在50到60度之间，或者，在一些实施例中，在40度和65度之间。倾斜表面15与前缘17的相交处在微针的顶点19处形成锐角。从基板10的一顶表面到顶点19的每根针的高度为600微米，但通常可以在100微米到1000微米之间，并且根据预期的应用，用于递送药物的针通常在400微米到800微米之间，用于递送化妆品成分的针通常在100微米到400微米之间。
49.垂直侧表面20在图3b的俯视图中可视为轮廓，并且在图3e的细节图中放大，并且在图3f的细节图中进一步放大。在沿一前后轴线的任何点处，每个微针的两个侧表面20之间的水平距离确定了所述点处的微针的宽度(或厚度)。通常，在微针后部附近(即高度较小的地方)，宽度最大；通常为164微米，但是可以在100微米和175微米之间，并且在一些实施例中，在60微米和200微米之间。宽度朝着前缘17逐渐减小(如下文进一步解释)，在此处其值变得接近其弧线的半径的两倍。
50.上面列出的结构要求之一(如“a”项)是微针的宽度应尽可能小，而另一个要求(如列表中的“c”项)是结构坚固。第二个要求与第一个要求冲突，因为它意味着更大的宽度。在本发明的所描述的实施例中，微针的通常减小的宽度可以最佳地解决上述冲突，因为所述宽度在后面附近较大，在后面附近(基板和倾斜表面之间)的高度较小。相反地，在靠近微针正面的位置，所述高度较小。一方面，此功能的作用是使微针底部附近的平均宽度更大，在此处，任何外部诱导的弯曲力矩都将最大，从而保持坚固性；另一方面，在微针尖端附近的宽度更小，在那里皮肤的穿透深度最大，从而减轻渗透和减轻疼痛。孔14的宽度已被选择为大约60微米，但是可以在50微米至80微米之间的范围内，或者在一些实施例中在40微米至120微米之间的范围内。孔的前后方向的尺寸稍长一些—在示例实施例中大约为10微米，或者在其他实施例中更大一些—使其横截面形状为椭圆形，而不是圆形，因此具有更大的面积与宽度比。值得注意的是，这些尺寸导致液体流动阻抗相当低(满足上述要求列表中的“d”项)，同时允许微针在孔附近具有相对较小的整体宽度值(也满足所述列表中的“a”项)。在孔14和一侧表面20之间形成的壁的最小所需厚度，例如，根据结构上的考虑，通常为20微米，尽管在其他实施例中，其范围也可以低至约10微米。因此，孔附近的整体最小实际宽度(即，两个侧表面之间的距离)通常为60 2*20＝100微米(尽管在一些实施例中，它可以低至40 2*10＝60微米)。要注意的是，在某些实施例中，每个侧表面的轮廓被设计成使得其距孔的最近距离基本上等于所需的最小孔壁厚度。更一般地，作为本发明实施例的新颖特征，所述最近距离不超过25微米。
51.如上所述，在示例实施例中，孔14的横截面形状为椭圆形，其中术语椭圆形应理解为具有至少两个弯曲段的任何细长形状，并且可包括椭圆形。在一些实施例中，椭圆形可以由两个圆形段-前段(在前边缘附近)和后段(在前边缘附近)-限定，例如通过直线切线或其他相交的线连接。在一些实施例中，这样的椭圆是不对称的(例如，水滴形)，其中两个圆形段具有相互不同的半径，并且切线不平行。优选地，前半径(即，前段的半径)大于后半径(即，后段的半径)；这符合侧表面20的相邻部分向前方收敛，即向前缘17收敛(如上所述)。在所示的实施例中，形状是不对称的椭圆形，其各自的半径为30微米和31微米，并且他们的焦点之间的距离为9微米。显然，也可以使用其他值。不对称椭圆的优点是，它可以通过在后面的一点上增加其宽度(除了上述长度的增加外)来增加孔的横截面积，在该点上，微针的
总宽度也更大，同时保持所需的壁厚(例如图示的实施例)在孔和每个侧面之间。不对称的椭圆形的优点在于，它可以通过在后面的一点上增加其宽度(除了上述长度的增加外)来增加孔的横截面积，在所述点上，微针的总宽度也更大，同时在孔和每个侧面之间保持所需的壁厚(例如，在所示实施例中为20微米)。
52.在示例性实施例中，每个侧表面20，在前后方向上依次序由三个垂直平面段22、24、26组成，三个垂直平面段以钝角边对边相互连接，如图3e与图3f所示。每个这样的段相对于前后轴线以连续增加的角度倾斜；相反地，从顺序上看，倾斜角沿前后方向从前面的段26的大值到后面的段22的小值减小。任何两个相邻平面段之间的接合处形成一个钝角的垂直边缘，所述边缘可以是圆形的，从而使其轮廓(即横截面形状)包括弧形。因此，在示例性实施例中，如图3f所示，每个前面的段26和下一个段24之间的接合处的轮廓包括号线28，其半径通常为60微米。
53.通常，两个侧表面上的段的数目相等，例如，如图所示的实施例中的三个，因此其相应的多个段可以大致上形成对称对，由此，每对相对于对称平面的倾斜角结合形成一共同锐角，如图3e中清楚地示出。显然，多个段中的每一对的总角度值依次递减，从前面
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即靠近前缘
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的对的一个大值到后面的对的一个小值。图3e给出了所示示例性实施例的这些总角度的典型值，并在下文中进行了说明。值得注意的是，利用这些特性，这些段一起赋予每个侧表面一个特定的凸轮廓，以符合上文讨论的从后面到前面而减小宽度的一般特性。
54.多个段22中最后面的一对被示出以典型的5度角度相互交会(即形成角度)；角度的值可以在15度到0度之间(即平行)。这些段从它们之间的距离开始(如上文所述，即针的最大宽度)，通常为164微米，并且通常向微针前端延伸大约一半。多个段24中的中间的一对以典型的15度角度相互交会(即形成角度)；角度的值可以在15度到35度之间。这些多个段中第二对通常延伸到孔的前端附近。值得注意的是，该点的侧表面之间的距离通常约为100微米(尽管在某些配置中可能低至60微米)，如上文所述，这是满足所述要求的最小实际距离。还应注意的是，多个段22和多个段24的交会的综合效应导致微针的宽度从孔径处的给定值164微米逐渐减小到给定值100微米。与使用在孔附近达到相似宽度的单一平面相比，使用具有连续增大交会角度的两个平面的优点在于，这使得能够为任何给定的平均宽度(由坚固性要求决定)指定针背面的较小宽度。显然，在其它配置中，其它宽度值和其它相应的交会角度值也是可能的。此外，多个侧壁的同一部分可以类似地分成两个以上的段，并且在一些配置中，这些段中的任何一个也可以是非平面的。
55.最后，多个段26中的前端的对沿着前缘17彼此相接。在这里所示的示例中(图3e)它们的相接的交会角度约为65度，但在一些实施例中通常可以在50度到65度之间
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在40度到70度之间。一方面，该值代表了孔与前缘17之间的短距离要求(上述列表中的“f”项)，以及较小的前后尺寸之间的折衷，取决于倾斜表面的角度(上述列表中的“b”项)，另一方面，要求有锋利的前缘(列表中的“e”项)。显然，在其他配置中，可以选择其他角度值-表示满足要求的不同权重。如上所述，通过将边缘轮廓成形为圆形(或可选地椭圆形)弧线18(图3f)，进一步减小了前缘到孔的有效距离。所述弧线的半径直接与其到孔14的距离有关。其值通常在25微米至35微米之间，但是在一些实施例中可以在5微米至50微米之间。对于如上所述的交会角度和边缘轮廓的半径的典型值，孔和弧线18之间沿着对称平面的最近距离通常在55微米和60微米之间，但是在一些实施例中，最大可以为120微米。
56.实验数据
57.通过对许多微针数组模型进行系统且仔细的机械强度测试，已经获得了上述边缘轮廓半径和边缘与孔的距离的典型值，这被认为是本发明的新颖特征。与本文所述的那些不同，但是构造成具有某些特定尺寸的不同值。测试的目的是确定尺寸值，所述尺寸值可实现最大的机械强度以及注入深度，同时保持所需的穿透容易程度和最小的流体泄漏。
58.在测试的第一阶段，对具有前缘17曲率半径(即边缘轮廓的弧18半径)的各种值，但在其他方面相似的模型进行机械强度测试。图4a是结果的条形图，其中条形图用半径值(微米)表示，纵坐标值是折断针所需的力(牛顿)。可以看出，随着半径的减小，断裂力(以及由此产生的微针强度)大幅度降低，在这方面，半径在15微米到35微米之间明显更好。
59.在第二阶段，被测模型的边缘曲率半径和前缘到孔(孔)最近曲率中心的距离都不同。图4b所示的表格中列出了它们各自的参数值(以及孔和侧表面之间导出的最小壁厚)。所述阶段的结果与第一阶段的结果一致，即强度和曲率半径之间的直接关系。此外，结果表明，强度与边缘到孔的距离没有显着关系。后一种观察结果允许为此距离选择一个相对较低的值-尤其是从边缘到孔中心的距离为85微米至90微米-而不会显着降低机械强度。对于边缘到孔的净距离，使用相应的55微米至60微米的低值的优势在于可以实现最大可能的注入深度，从而最大程度地减少泄漏。
60.值得注意的是，如上所述，通过避免过于尖锐的拐角边缘和过于尖锐的顶点的脆性，前缘的圆角具有另一个优点，即具有更大的局部机械强度。还应注意的是，微针的有效锐度，即其穿透能力，不会因所述圆角而明显降低，且不低于传统的钢注射针。
61.应当理解，上述描述仅旨在用作示例，并且在所附权利要求所定义的本发明的范围内，许多其他实施例是可能的。
62.如果所附的所撰写的权利要求书不具多重附属关系，那么这样做只是为了适应不允许这种多重附属关系的法律管辖区域中的正式要求。应当注意的是，通过使权利要求具有多重附属关系而隐含的所有可能的特征组合都是明确设想的，应当被视为本发明的一部分。