具有分层结构的压片大麻素口香糖的制作方法

1.本发明涉及大麻素和用一种或更多种大麻素减轻或治疗病症的领域。特别地，本发明涉及作为用于经口施用一种或更多种大麻素的载剂的具有分层结构的压片口香糖。


背景技术：

2.现有技术已经将口香糖描述为递送大麻素来减轻或治疗医学病症例如与疼痛相关的医学病症的手段。虽然焦点通常针对支持大麻素对人体的各种影响的临床研究，但现有技术对这样的口香糖平台用于伴随的医疗目的仅给予了有限的关注。
3.现有技术的挑战之一是当水溶性口香糖成分例如糖醇甜味剂以相对高的量存在时，可能看到口香糖的感官特性被损害。特别地，关于口香糖的质地和实现大麻素的受控释放的综合期望可能会出现挑战。
4.通常，现有技术较少关注口香糖平台和胶基的选择对大麻素的释放特性的影响。此外，较少关注口香糖平台和胶基的选择对具有大麻素的口香糖的感官特性的影响。在此，重要的感官特性包括初始咀嚼、质地、口味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的异常特征。这些特性不仅从口香糖的便利角度来看是相关的，而且当然也为了支持适当递送来自口香糖的大麻素并且避免大麻素的不良副作用。
5.大麻素以其改善健康的特性而知名，并且过去已被用于各种医疗目的。在这些医疗目的中，大麻素特别被用于减轻或治疗不同种类的疼痛以及抵消与癌症治疗相关的副作用例如恶心。
6.现有技术中揭示的施用大麻素的一种方式是通过吸入或吸烟。与这样的施用相关的问题是经由肺的快速血液吸收可能是不期望的。吸烟可能不仅具有某些副作用，而且就安全性而言施用大麻素也可能难以管理。
7.wo 2009/120080公开了使用口香糖作为大麻素的医疗载体和释放载剂。与其他类型的施用方法相比，该文中公开的口香糖可以促进大麻素的延长释放。然而，各种问题和挑战与所公开的口香糖有关。这样的挑战之一是该口香糖组合物不允许大麻素的高释放。似乎所使用的口香糖组合物和胶基二者对于与大麻素组合使用都具有缺点。
8.将口香糖作为大麻素的递送载剂的挑战之一是，由于化合物的特定物理化学特性，大麻素在施用期间倾向于与异常特征相联系。当通过这样的口香糖递送更高释放的大麻素时，味道掩盖挑战更加显著。如果在施用期间异常特征是主要感觉，则可能影响便利性，甚至更严重地，还可能影响大麻素的递送。唾液产生可能受到抑制，并且可能无法正确处理递送载剂。
9.因此，现有技术需要解决了现有技术的上述挑战和问题的改善的口香糖制剂。特别地，现有技术需要支持大麻素的适当递送结合有益的感官特性的的用于口香糖的新口香糖平台和胶基制剂。


技术实现要素：

10.因此，提供了用于经口施用大麻素的压片口香糖组合物，所述组合物包含多个颗粒，所述多个颗粒包括包含水不溶性胶基的第一颗粒群和包含水溶性口香糖成分的第二颗粒群，以及组合物由至少两个层构成，其中组合物的第一层包含水不溶性胶基，以及组合物的第二层包含水溶性口香糖成分，第二层与第一层黏结并相邻，第二层不含水不溶性胶基，以及其中组合物包含一种或更多种大麻素。
11.提供根据本发明的分层压片结构可以解决现有技术的各种问题并且旨在建立结合了大麻素的有益递送特性与有利的感官特性的口香糖。此外，多个颗粒群与分层压片结构组合的特定应用旨在进一步改善根据本发明的递送载剂。
12.根据本发明，片剂的第一层包含水不溶性胶基，并且片剂的第二层包含水溶性口香糖成分而不存在水不溶性胶基。
13.在本文中，“层”应理解为通过压制根据本发明的颗粒的一部分而得到的基质。这部分可以包括一个或更多个颗粒群。因此，当在压片设备中施加根据本发明的颗粒的一部分并且将这部分压制成黏结片剂时，这将对应于一个“层”或“第一层”。任选地，可以在两个步骤中用不同的压力压制这样的层。
14.一旦在已经压制的层的顶部上将根据本发明的颗粒的另一部分施加至压片设备并在压片设备中压制，这将对应于另一个“层”或“第二层”。这部分可以包括一个或更多个颗粒群。在本发明的上下文中，也可以首先将第二层施加在压片设备中，并且可以在第二步骤中将第一层施加在压片设备中。
15.由于常规压片压制的固有性质，因此当在两个或更多个后续步骤中压制压片组合物的各个层时，所述各个层将在层之间具有清晰的线。从片剂的侧视图可以看出为在彼此的顶部上的不同层。在一个替代实施方案中，在后续步骤中将两个或更多个部分施加至压片设备并按一个顺序压制。在这种情况下，从侧视图中将不会有来自层之间的清晰的线，但这将仍被认为是根据本发明的分层片剂，尽管层之间的线将是不规则的。因此，在一些实施方案中，不需要在单独的压片步骤中加工层。
16.通常，本发明中应用的口香糖平台是被压片成黏结片剂的颗粒状口香糖制剂。与通过滚动和划痕制成的口香糖(所谓的挤出口香糖)相比，本发明的特定平台提供了一些有益的特性。
17.关于释放特性，与常规口香糖平台相比，本发明可以提供大麻素的改善的释放谱。特别地，与结合大麻素应用的常规口香糖平台相比，本发明的特定口香糖平台可以用于提供大麻素的改善的释放特性。
18.具体地，提供至少两个颗粒群与片剂的分层结构组合在递送大麻素方面是有益的，其中第一颗粒群包含水不溶性胶基，以及第二颗粒群包含水溶性口香糖成分，第二颗粒群不含水不溶性胶基。这种递送大麻素的特殊构造提供了在常规挤出口香糖中无法设想的一些益处，例如改善的释放谱。
19.在本文中，改善的释放谱是指大麻素的更高释放，由于其传统上是从口香糖释放大麻素的挑战，因此被特别地视为优点。为了在大麻素的全身递送以及大麻素的局部递送两个方面获得有益的健康效果，需要随时间释放一定含量的大麻素。因此，大麻素的快速释放可以是本发明的优点。
20.此外，本发明可以用于提供大麻素的受控释放，使得口香糖被定制成随时间递送有效含量的大麻素并且同时避免大麻素的不良作用例如异常特征。
21.本发明的一个非常重要的方面是提供有益的感官特性。在此，重要的感官特性包括初始咀嚼、质地、口味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的异常特征。这些特性不仅从口香糖的便利角度来看是相关的，而且当然也为了支持来自口香糖的大麻素的适当递送例如改善的释放谱并且避免大麻素的不良副作用。
22.本发明人已经在这些感官特性方面用本发明的特征的特定组合示出了非常令人惊讶的结果。出乎意料的结果是，本发明不仅可以有助于改善的释放谱，例如大麻素的快速释放，而且同时可以提供非常有益的感官特性，其明确地也可以支持适当递送来自口香糖的大麻素并且避免大麻素的不良副作用。
23.特别有利的感官特性之一是初始咀嚼。为了既确保大麻素的期望释放又改善消费者的感觉，改善初始咀嚼是至关重要的。此外，咀嚼期间口香糖的质地对于咀嚼期间大麻素的释放以及体验和便利性至关重要。这些特性可以通过本发明得到改善，这是本发明的发明人未预料到的。
24.在本发明的一个实施方案中，至少10重量％的一种或更多种大麻素以未结合形式存在。
25.当大麻素以未结合形式存在时，看到了特别的优点。通常，大麻素以未结合形式存在。“未结合形式”意指大麻素不与任何限制口香糖制剂中大麻素的自由转移和释放的载体材料结合。“结合形式”的一个实例是大麻素是植物材料的一部分并且大麻素未从植物材料中提取和分离。另一些实例可以是微晶纤维素的预混合物，本发明人看到其限制了口香糖制剂中大麻素的自由转移。此外，在一些实施方案中，由于感觉表现和大麻素的释放这两个问题，要避免与水不溶性载体的另一些预混合物。
26.具有游离形式的大麻素的优点还可以是改善的感官特性。例如，植物材料可能损害口香糖基质，并且例如微晶纤维素通常可能影响口香糖的质地和口香糖的复合基质。
27.在本发明的限制内，一定含量的大麻素可以以结合形式存在，只要一定量还将以未结合形式存在。
28.在本发明的一个实施方案中，至少90重量％的一种或更多种大麻素以未结合形式存在。
29.具有游离形式的大麻素的优点还可以是改善的感官特性。例如，植物材料可能损害口香糖基质，并且例如微晶纤维素通常可能影响口香糖的质地和口香糖的复合基质。
30.在本发明的一个实施方案中，组合物由两个层组成，其中第一层与第二层黏结并相邻。
31.在本发明的某些实施方案中，提供了两层压片口香糖组合物，其中一个层包含胶基而另一个层不含胶基。这种配置关于组合物的一种或更多种大麻素的释放率以及压片口香糖组合物的感官特性可以是有益的。
32.优选地，当施加多层压片口香糖组合物时，将水不溶性胶基定位在一个层中并且将水溶性口香糖成分的一部分定位另一个层中可以是有益的。这可以影响组合物的一种或更多种大麻素的释放率以及压片口香糖组合物的感官特性两者。
33.在本文中，“黏结并相邻”旨在意指在包括一个或更多个颗粒群的颗粒的两个部分
的一个顶侧和一个底侧上将两个层压制在一起。因此，一层的一个表面附接至另一层的一个表面，而这些部分的另外表面不暴露于彼此。从侧视图可以看出，这些层具有片剂
‑
切片外观。
34.在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为1:10至10:1。
35.通过调节层的“厚度”，即重量比，可以促进一种或更多种大麻素的受控释放。此外，可以改善片剂的感官特性。例如，包含胶基的第一层可以构成片剂的约10重量％，而第二层可以构成片剂的约90重量％。然而，在另一个实施方案中，包含胶基的第一层可以构成片剂的多至约90重量％，而第二层可以构成片剂的低至约10重量％。
36.在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为1:5至5:1。在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为3:10至10:3。
37.在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为1:2至2:1。
38.在本发明的一个实施方案中，组合物由三个层组成，其中第一层为中间层，以及第二层与第一层的一侧黏结并相邻，以及第三层与第一层的相反侧黏结并相邻。
39.优选地，在本发明的一个实施方案中，第一层包含胶基，并且第二层以及第三层不含胶基。在本发明的一个实施方案中，第二层和第三层的主要部分包含水溶性口香糖成分，例如一种或更多种糖醇。在该实施方案中，优选地在第二层之后对第一层进行压片，接着在随后的压片步骤中将第三层压片在第一层的顶部上。
40.在本文中，“黏结并相邻”旨在意指两个外层定位并附接至中间层的一个顶侧和一个底侧。从侧视图看，这些层具有片剂
‑
切片外观。
41.在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:5:5至10:1:1。
42.通过调节层的“厚度”，即重量比，可以促进一种或更多种大麻素的受控释放。此外，可以改善片剂的感官特性。例如，包含胶基的第一层可以构成片剂的约10重量％，而第二层和第三层可以构成片剂的约45重量％。然而，在该实施方案中，包含胶基的第一层可以构成片剂的多至约80重量％，而第二层和第三层可以构成片剂的低至约10重量％。
43.在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:4:4至8:1:1。在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:4:4至6:1:1。在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:4:4至4:1:1。
44.在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:3:3至3:1:1。
45.在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量大于第一层的30重量％。
46.在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量大于第一层的35重量％。在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量大于第一层的40重量％。
47.在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量大于第一层的70重量％。
48.在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量为第一层的30重量％至90重量％。在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量为第一层的30重
量％至70重量％。在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量为第一层的30重量％至60重量％。在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量为第一层的35重量％至70重量％。在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量为第一层的35重量％至60重量％。在本发明的一个实施方案中，第一层的水不溶性胶基的含量为第一层的30重量％至50重量％。
49.在本发明的一个实施方案中，第二层的水溶性口香糖成分的含量大于第二层的50重量％。
50.在本发明的一个实施方案中，第二层的水溶性口香糖成分的含量大于第二层的90重量％。
51.在本发明的一个实施方案中，第二层的水溶性口香糖成分的含量为第二层的约100重量％。
52.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以第一层的15重量％至95重量％的量存在。
53.通常，压片口香糖组合物的第一层的胶基含量高于第一层的15重量％，例如第一层的约40重量％。在这种情况下，当第一颗粒群中的胶基含量为第一颗粒群的约100重量％时，第一颗粒群的量可以为第一层的40重量％。在另一种情况下，当第一颗粒群中的胶基含量为第一颗粒群的约50重量％时，第一颗粒群的量可以为第一层的80重量％。这得到了为第一层的约40重量％的第一层的胶基的量。
54.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的15重量％至90重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的20重量％至95重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的20重量％至90重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的20重量％至80重量％的量存在。
55.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第一层以第一层的20重量％至60重量％的量包含第一颗粒群。
56.优选地，压片口香糖组合物的第一层的胶基含量为第一层的约40重量％。在本发明的一些实施方案中，第一颗粒群的量可以为压片口香糖组合物的第一层的40重量％，并且第一颗粒群中的胶基含量为第一颗粒群的约100重量％。
57.在本发明的另一些实施方案中，第一颗粒群的量可以为压片口香糖组合物的第一层的约90重量％，并且第一颗粒群中的胶基含量为第一颗粒群的约40重量％。这得到了为第一层的约36重量％的压片口香糖组合物的第一层的胶基的量。在这种情况下，第一颗粒群可以是组合物的主要颗粒，优选地包含本发明的大部分水溶性成分。在本发明的一些实施方案中，第二颗粒群主要包含矫味剂和辅助成分，而水溶性口香糖成分与胶基一起主要包含在第一颗粒群中。
58.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的至少30重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的至少40重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的至少50重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的至少70重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以
压片口香糖组合物的第一层的至少90重量％的量存在。
59.虽然压片口香糖组合物的第一层中胶基的优选量为第一层的约40重量％，但是胶基的量可以根据本发明变化。
60.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的30重量％至60重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的30重量％至50重量％的量存在。
61.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第一层以第一层的40重量％至80重量％的量包含第二颗粒群。
62.虽然第一颗粒群包含胶基，但是第二颗粒群不包含胶基。第二颗粒群可以基本上由水溶性成分组成，这是目前优选的。然而，第二颗粒群还可以包含水不溶性成分，例如滑石、纤维素或其他水不溶性压片材料。
63.在本发明的另一些实施方案中，第二颗粒群的量可以为压片口香糖组合物的第一层的约60重量％，并且第一颗粒群中水溶性成分的含量可以为第一颗粒群的约100重量％。这得到了为压片口香糖组合物的第一层的约60重量％的压片口香糖组合物的第一层的水溶性成分的量。在这种情况下，第二颗粒群可以是组合物的主要颗粒，优选地包含本发明的大部分水溶性成分。
64.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的40重量％至70重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的50重量％至80重量％的量存在。在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群以压片口香糖组合物的第一层的50重量％至70重量％的量存在。
65.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第一层包含第一颗粒群和第二颗粒群。
66.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第一层以第一层的20重量％至60重量％的量包含第一颗粒群并且以第一层的40重量％至80重量％的量包含第二颗粒群。
67.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第一层以第一层的30重量％至50重量％的量包含第一颗粒群并且以第一层的50重量％至70重量％的量包含第二颗粒群。
68.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群和第二颗粒群基本上均匀地分布在压片口香糖组合物的第一层中。
69.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第一层基本上由第一颗粒群组成。
70.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物的第二层基本上由第二颗粒群组成。
71.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群的水溶性口香糖成分的含量大于第二颗粒群的90重量％。
72.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群的体积减小并黏结在一起，从而得到片剂的离散区域的基质。
73.根据本发明，压片意味着由于在压片设备中施加的压力而使颗粒群的体积减小。因此，虽然颗粒群在压片之前可以为自由流动的，但是一旦这些颗粒被压制为颗粒群和任选的另外颗粒群的一部分，颗粒的体积减少，并且颗粒黏结在一起成为连续基质，这在本文
中表示为“层”。
74.在本文中，应理解各个颗粒在压片之后不合并，而是在压片之后保持为构成各个颗粒的各个“离散”区域。例如，如果第一颗粒群的颗粒的尺寸为约1mm，则这样的颗粒的尺寸在压片之后可以为0.9mm，并且具有在所述颗粒的外边界处与颗粒(包括第二颗粒群的颗粒)随机黏结在一起的离散区域的外观。可能存在颗粒的某些集中，但通常颗粒保持为片剂的离散区域。
75.在本发明一个实施方案中，第二颗粒群的体积减小并黏结在一起，从而得到片剂的离散区域的基质。
76.在本文中，应理解各个颗粒在压片之后不合并，而是在压片之后保持为构成各个颗粒的各个“离散”区域。例如，如果第二颗粒群的颗粒的尺寸为约0.1mm，则这样的颗粒的尺寸在压片之后可以为0.09mm，并且具有在所述颗粒的外边界处与颗粒(包括第一颗粒群的颗粒)随机黏结在一起的离散区域的外观。
77.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群和第二颗粒群的体积减小并黏结在一起，从而得到片剂的离散区域的基质。
78.在本发明的一个实施方案中，多个颗粒包括一个或更多个另外的颗粒群。
79.优选地，第一颗粒群和第二颗粒群均匀地分布在压片口香糖组合物中。这可以通过使用适当的混合容器来确保并且在将颗粒施加至压片设备之前避免颗粒的分离。由于第一颗粒群与第二颗粒群之间的潜在尺寸差异，因此可以在临施加压片之前将两种类型的颗粒在混合容器中混合。
80.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物包括一个或更多个另外的颗粒群。
81.在本发明的一个实施方案中，多个颗粒的体积减小并黏结在一起，从而得到片剂的离散区域的基质。
82.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物基本上由多个颗粒组成。
83.虽然优选应用两个颗粒群，但是可以在本发明中应用一个或更多个另外的颗粒群。例如，可以根据本发明应用由水不溶性压片助剂例如滑石组成的颗粒群。在另一些实施方案中，可以应用一个或更多个包含水溶性成分的另外的颗粒群以及一个或更多个具有胶基内容物的另外的颗粒群。注释“第一颗粒群”和“第二颗粒群”的目的是区分包含胶基的颗粒与不包含胶基的颗粒。
84.在本发明的一个实施方案中，压片口香糖组合物包括一个或更多个不包含颗粒的模块。
85.在本文中，“模块”应理解为与本发明的压片颗粒黏结在一起的非颗粒状物质的基质。例如，“模块”可以是在压片设备中在压片过程期间例如在第一压制步骤之后施加的常规挤出口香糖的片，在所述压片设备中施加片并且任选地将其压制在已经压制的片剂的顶部上。在另一些实施方案中，挤出片可以以其他配置与本发明的压片颗粒一起施加。
86.另一种选择是施加非颗粒状胶囊，例如凝胶胶囊，并将该胶囊与本发明的颗粒一起压制。这可以通过以下来完成：压制颗粒的第一部分并且随后将凝胶胶囊定位在经压制的材料的腔中央，之后将颗粒的另一部分压制在胶囊顶部上，从而在第二压制步骤之后完全包封胶囊。另一种选择是将相对小的凝胶胶囊与本发明的颗粒混合，并且在一个或更多
个步骤中将胶囊与整个混合物一起压制。然而，本发明的一个重要方面是压片口香糖组合物的主要部分源自颗粒状材料。
87.当在本发明中施加非颗粒状物质的模块时，这将不是本发明意义上的层。因此，如果在两个“层”之间施加凝胶胶囊，则压片口香糖组合物将被注释为两层口香糖组合物。三层压片口香糖组合物也是如此。
88.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的至少15重量％的量存在。
89.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的15重量％至95重量％的量存在。
90.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的至少20重量％的量存在。
91.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群以压片口香糖组合物的20重量％至60重量％的量存在。
92.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群以压片口香糖组合物的至少40重量％的量存在。
93.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群以压片口香糖组合物的40重量％至80重量％的量存在。
94.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群的水不溶性胶基的含量大于第一颗粒群的30重量％。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群的水不溶性胶基的含量大于第一颗粒群的40重量％。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群的水不溶性胶基的含量大于第一颗粒群的50重量％。在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群的水不溶性胶基的含量大于第一颗粒群的70重量％。
95.在本发明的一个实施方案中，第一颗粒群的水不溶性胶基的含量大于第一颗粒群的90重量％，例如为第一颗粒群的约100重量％。
96.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群的水溶性口香糖成分的含量大于第二颗粒群的50重量％，第二颗粒群不含水不溶性胶基。
97.优选地，水溶性口香糖成分包含一种或更多种糖醇。在替代方案中，水溶性口香糖成分包含一种或更多种糖。
98.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群的水溶性口香糖成分的含量大于第二颗粒群的60重量％。在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群的水溶性口香糖成分的含量大于第二颗粒群的70重量％。
99.在本发明的一个实施方案中，第二颗粒群的水溶性口香糖成分的含量大于第二颗粒群的90重量％，第二颗粒群不含水不溶性胶基。
100.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分以压片口香糖组合物的35重量％至80重量％的量包含一种或更多种糖醇或者一种或更多种糖。
101.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分以压片口香糖组合物的40重量％至70重量％的量包含一种或更多种糖醇或者一种或更多种糖。
102.特别优选的是，水溶性口香糖成分以口香糖的40重量％至70重量％的量存在。水溶性口香糖成分的所述范围已经示出了特别有益的结果。本发明的发明人没有预料到，在
水溶性口香糖成分的所述范围内改善的释放将是可能的。此外，由于大麻素的特定特性，令人惊讶地发现用水溶性口香糖成分改善了大麻素的释放率。
103.重要地，当水溶性口香糖成分以口香糖的40重量％至70重量％的量存在时，认为感官特性受到损害。然而，与预期相反，与大麻素的改善的释放相结合改善了感官特性。地别地，改善了口香糖的质地。曾预期质地将由于口香糖中水溶性成分的这种量而变差。
104.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分包含至少一种糖醇。
105.当水溶性口香糖成分包含至少一种糖醇时观察到最好的结果。当制剂中存在至少一种糖醇时，关于释放特性和感官特性两者，口香糖得到改善。
106.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分包含部分地位于口香糖的第一层中以及部分地位于口香糖的第二层中的一种或更多种糖醇，并且其中相同类型的糖醇存在于两个层中。
107.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分包含部分地位于口香糖的第一层中以及部分地位于口香糖的第二层中的一种或更多种糖醇，并且其中不同类型的糖醇存在于这些层中。
108.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素是水溶性口香糖成分的一部分。
109.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素存在于包含水不溶性胶基的第一颗粒群中。
110.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素存在于包含水溶性口香糖成分的第二颗粒群中。
111.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素位于口香糖组合物的第一层中。
112.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素位于口香糖组合物的第二层中。
113.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含在口香糖组合物的第一层和口香糖组合物的第二层两者中。
114.在本发明的一个实施方案中，胶基包含胶基的10重量％至40重量％的量的一种或更多种天然树脂、胶基的3重量％至30重量％的量的一种或更多种弹性体和胶基的8重量％至50重量％的量的一种或更多种弹性体增塑剂。
115.其中一定量的一种或更多种天然树脂与一定量的一种或更多种弹性体增塑剂组合的本发明的特殊组合特别有利于大麻素的递送。出乎本发明人意料的是，根据本发明的组合将有助于改善的大麻素的递送。重要地，本文中的弹性体增塑剂用于使存在于胶基中的弹性体增塑。在本文中，弹性体增塑剂本身不被认为是弹性体。弹性体特性由本发明的弹性体提供，并且存在弹性体增塑剂以使弹性体增塑以获得本发明的有益递送。
116.另外，根据本发明应用的特定胶基还有助于根据本发明的优点。关于释放特性，与常规胶基相比，本发明可以提供大麻素的改善的释放谱。特别地，与结合大麻素应用的常规胶基相比，本发明的特定胶基制剂可以用于提供大麻素的改善的释放特性。
117.在本发明的一个实施方案中，胶基以胶基的8重量％至50重量％的量包含一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂。
118.当一种或更多种弹性体增塑剂包括一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂时，获得了本发明的显著优点。令人惊讶地，看到使用这些弹性体增塑剂特别地改善了大麻素的释放特性。在本文中，聚乙酸乙烯酯增塑剂本身不被认为是弹性体。因此，分子量和其他聚合物特性使聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂适合用作增塑剂。弹性体特性由本发明的弹性体提供，并且存在聚乙酸乙烯脂弹性体增塑剂以使弹性体增塑以获得本发明的有益释放特性。聚乙酸乙烯酯弹性体不被认为是聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂。
119.传统上，水不溶性胶基被视为不能提供大麻素的高度释放的基质。特别地，关于大麻素，令人惊讶的是，当在胶基中应用聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂时，可以看到改善的释放。
120.聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的特别优选的范围是胶基的15重量％至35重量％。在此，关于大麻素的释放和感官特性例如初始咀嚼、质地、口味感觉、甜味和异常特征取得了非常有利的结果。优选的范围会在这样高的水平令发明人惊讶。此外，未预料到的是，这样大量的聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂具有改善的感官特性的组合效果。
121.在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的17重量％至33重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的20重量％至35重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的20重量％至30重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的15重量％至40重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的20重量％至40重量％的量存在。
122.在本发明的一个实施方案中，水不溶性胶基是包含天然成分例如糖胶树胶(chicle)的天然胶基。
123.在本发明的一个实施方案中，胶基包含少于50重量％的胶基聚合物。
124.为了实现本发明的效果，在一些实施方案中可以优选的是，聚合物的含量相对低。这确保例如可以改善大麻素的释放并且可以改善口香糖的感官特性。特别地，当应用月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物时，似乎关键的是，胶基聚合物的含量应少于胶基的50重量％。似乎所述聚合物可能损害本文中的口香糖制剂。
125.在本发明的一个实施方案中，胶基不包含月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。
126.令本发明人惊讶的是，看到月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物可能损害大麻素的释放和口香糖的感官特性。因此，优选的是在胶基中不存在该共聚物。
127.在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于20重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于15重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于10重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于5重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。
128.在本发明的一些实施方案中，如果在胶基制剂中存在聚乙酸乙烯酯弹性体，则胶基聚合物包含少于20重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物，例如少于10％，例如少于5％。
129.在本文中，聚乙酸乙烯酯弹性体与聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂不同。基本上，聚乙
酸乙烯酯弹性体为口香糖提供弹性体特性，而聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂用于使胶基中存在的弹性体增塑。
130.在本发明的一个实施方案中，胶基以胶基的15重量％至35重量％的量包含一种或更多种天然树脂。
131.天然树脂为本发明提供有益特性。特别地，天然树脂和弹性体增塑剂的组合通常在大麻素的释放特性和感官特性两个方面为胶基并且随后为口香糖制剂提供有益特性。
132.天然树脂的特别有利的范围是胶基的15重量％至35重量％。看到天然树脂的该范围得到了改善的释放谱和最佳的感官特性。虽然胶基的10重量％至40重量％的天然树脂也在本发明的范围内，但是使用胶基的15重量％至35重量％看到最好的结果。
133.在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的17重量％至33重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的20重量％至35重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的20重量％至30重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的15重量％至40重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的20重量％至40重量％的量存在。
134.在本发明的一个实施方案中，胶基包含选自多萜烯树脂；基于脂松香、基于木松香或基于妥尔油树脂的树脂中的一种或更多种天然树脂。
135.在本发明的一个实施方案中，胶基包含选自苯乙烯
‑
丁二烯共聚物、聚异丁烯、异丁烯
‑
异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚氨酯或其任意组合中的一种或更多种弹性体。
136.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种弹性体以3重量％至20重量％的量，例如以3重量％至15重量％的量，例如以5重量％至10重量％的量存在。
137.在本发明的一个实施方案中，口香糖组合物中胶基的量为口香糖组合物的15重量％至60重量％。
138.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素的释放率在经口施用后的前5分钟内为一种或更多种大麻素的至少20重量％。
139.在某些产品制剂例如要相对快速地实现全身作用的制剂中，释放谱高是有利的。在本文中，大于20％的释放率被认为是相对高的。由于大麻素的特定特性，大于20％的释放率被认为是高的。本发明的发明人没有预料到可以根据本发明获得这样的释放率。曾预期胶基的特定组成将不允许这样的高释放率。
140.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素的释放率在经口施用后的前5分钟内为一种或更多种大麻素的至少30重量％。
141.在本发明的某些实施方案中，释放率在经口施用后的前5分钟内高于30％。在本文中，释放率是从口香糖插入口中并完成初始咀嚼并且以合适的口香糖速率(例如，每秒1次咀嚼)开始咀嚼时直到咀嚼5分钟来测量的。
142.重要地，本发明的口香糖的改善的感官特性还调节了大麻素的改善的释放率。原因可能归因于这样的事实：如果初始咀嚼得到改善并且口香糖质地也得到改善，则这将激发使用者有效咀嚼产品。此外，一旦产品制剂得到改善，则唾液的产生可能增加，这进而可能调节大麻素的进一步提高的释放。然而，确切的机制未被充分理解。
143.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素不是与微晶纤维素的预混合物
的一部分。
144.在本文中，预混合物主要用于将一种或更多种大麻素适当地分配到制造过程中并且确保均匀性不被损害并确保大麻素适当地分布到混合物中。优选地，大麻素以与一种或更多种糖醇的预混合物提供。令本发明人惊讶的是，预混合物对于在制造过程中使大麻素适当地分布以及对于最终得到均匀性一致的产品是重要的。
145.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至200mg的量存在。在本发明的一些另外的实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至100mg的量存在。在本发明的一些另外的实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至50mg的量存在。在本发明的一个实施方案中，所述口香糖以0.1mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg的量包含所述大麻素。
146.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻二酚(cbd)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻二酚(cbdv)、其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括cbd、其盐和衍生物，包括类似物和同源物。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括cbd。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素是cbd。
147.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(thc)、四氢大麻酚酸(thca)、四氢次大麻酚酸(thcv)、其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(thc)。优选地，thc旨在意旨(
‑
)
‑
反式
‑
δ9‑
四氢大麻酚，即(6ar,10ar)
‑
δ
‑9‑
四氢大麻酚。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素是thc。
148.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻萜酚(cbg)、其盐和衍生物。
149.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少两种大麻素。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括若干种大麻素例如thc和cbd的组合。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素是thc和cbd的组合。
150.在本发明的一个实施方案中，口香糖在任何任选地施加的包衣之前以口香糖的30重量％至75重量％，例如口香糖的35重量％至70重量％或口香糖的40重量％至65重量％或口香糖的45重量％至60重量％的量包含胶基。
151.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含蜡。在本发明的一个实施方案中，口香糖包含脂肪。
152.在本发明的一个实施方案中，口香糖以口香糖的0.01重量％至10重量％的量，例如以口香糖的0.01重量％至5重量％的量包含矫味剂。
153.根据本发明的一个有利实施方案，口香糖可以配制有矫味剂，例如包含酸的矫味剂，这对于重病患者，例如接受化疗的患者可能是更可接受的。
154.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含高强度甜味剂。
155.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以固体形式存在。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以液体或半液体形式存在。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以颗粒存在。
156.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以与一种或更多种糖醇或者一种或更多种糖的预混合物存在。
157.在本文中，预混合物主要用于将一种或更多种大麻素适当地分配到制造过程中并且确保均匀性不被损害并确保大麻素适当地分布到混合物中。优选地，大麻素以与一种或更多种糖醇的预混合物提供。令本发明人惊讶的是，预混合物对于在制造过程中使大麻素适当地分布以及对于最终得到均匀性一致的产品是重要的。
158.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素形成与环糊精的复合物的一部分。根据本发明，该复合物可以增强大麻素的释放。
159.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括形成提取物的一部分的至少一种植物大麻素。在本发明的一些实施方案中，看到作为提取物的一部分的大麻素可以增强大麻素的释放。还看到应用于提取物中的浓度越低，释放越高。
160.在本发明的一个实施方案中，口香糖还包含萜烯，例如形成提取物的一部分的至少一种萜烯。
161.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少一种经分离的大麻素。
162.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少一种水溶性大麻素。根据本发明，水溶性大麻素可以增强释放。
163.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含一种或更多种乳化剂。
164.在本发明的一个实施方案中，口香糖以所述口香糖的0.1重量％至25重量％，例如所述口香糖的1重量％至10重量％，例如所述口香糖的2重量％至8重量％的量包含乳化剂。
165.在本发明的一个实施方案中，乳化剂选自乙酰化甘油单酯、脂肪酸的甘油单酯和/或脂肪酸的甘油二酯例如单硬脂酸甘油酯、乙酰化单甘酯(acetem)、卵磷脂、及其任意组合。
166.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含一种或更多种增溶剂。
167.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含自乳化剂。
168.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含用于一种或更多种大麻素的聚合物载体。
169.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含用于一种或更多种大麻素的脂质载体。
170.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含酶抑制剂。
171.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含一种或更多种抗氧化剂。
172.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有全身作用。
173.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有局部作用。
174.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含在口香糖的外包衣中。
175.在本发明的某些实施方案中，大麻素存在于口香糖的包衣中。当大麻素的增强的释放是优选的时，这是特别优选的。此外，如果大麻素的受控释放是优选的，则将大麻素部分地分配在包衣中是有利的。本发明的发明人没有预料到，可以使用包衣来递送大麻素。通过组合包衣中和口香糖中的大麻素，可以提供大麻素的受控释放。在本文中，大麻素可以既分配在包衣中、又分配在口香糖中或者分配在两个位置中。
176.在本发明的另一个方面中，本发明的口香糖可以用于治疗或减轻医学病症。
177.在本发明的某些实施方案中，本发明的口香糖可以用于治疗或减轻选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性病症、神经病症、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂
停、精神病症、胃肠病症、炎性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。
178.在本文中，本发明的口香糖可以应用于作为来自适应症列表的单个适应症的医学适应症。本发明还可以应用于其他医学适应症和非医学适应症，例如可以用本发明的制剂治疗或减轻的口腔中的局部病症。所述列表不是穷举性的，并且另一些适应症是本发明的一部分。
179.在本发明的另一个方面中，提供了包括根据本发明的口香糖的包装，所述包装包含充当一种或更多种大麻素与氧的屏障的材料，优选丙烯腈和丙烯酸甲酯的共聚物。
180.在本发明的某些实施方案中，包装包含液体或半固体用于在其中提供预防环境。
181.在本发明的某些实施方案中，包装为泡罩包装。
附图说明
182.图1a和1b示出了具有一个层的压片口香糖组合物，
183.图2a和2b示出了具有两个层的压片口香糖组合物，
184.图3a和3b示出了具有三个层的压片口香糖组合物，
185.图4和5示出了第一颗粒群和第二颗粒群，以及
186.图6示出了具有两个层的压片口香糖组合物中的第一颗粒群和第二颗粒群。
187.现在将参照图1至6更详细地描述本发明。这些说明旨在结合包括本发明的发明内容、具体实施方式和实施例的说明书的其余部分来理解。
188.图1a和图1b示出了具有第一层11的压片口香糖组合物10的一个实施方案。图1a是压片口香糖组合物的截面，并且图1b示出了从上方观察的压片口香糖组合物。片剂包括上表面和底表面以及圆形侧表面。
189.图2a和图2b示出了具有两个层21、22的压片口香糖组合物20的一个实施方案。图2a示出了压片口香糖组合物的截面，并且图2b示出了从上方观察的压片口香糖组合物。片剂包括上表面和底表面以及圆形侧表面。片剂包括第一层21和第二层22。
190.图3a和图3b示出了具有三个层31、32、33的压片口香糖组合物30的一个实施方案。图3a示出了压片口香糖组合物的截面，并且图3b示出了从上方观察的压片口香糖组合物。片剂包括上表面和底表面以及圆形侧表面。片剂包括第一层33和第二层31和第三层32。
191.图4示出了根据图1a至3a的压片口香糖组合物的第一层11、21、33的截面的更近的视图40。在该实施方案中，根据本发明，第一颗粒群41与第二颗粒群42均匀地分布。在该实例中，第一颗粒群和第二颗粒群的尺寸相似。胶基内容物用第一颗粒群41的阴影示出。
192.图5示出了根据图1a至3a的压片口香糖组合物的第一层11、21、33的截面的更近的视图50。在该实施方案中，根据本发明，第一颗粒群51与第二颗粒群52均匀地分布。在该实例中，第一颗粒群的颗粒的尺寸大于第二颗粒群的颗粒。胶基内容物用第一颗粒群51的阴影示出。
193.图6示出了根据图2a和3a的压片口香糖组合物在各层21、22和33、32之间相交时的截面的更近的视图60。在该实施方案中，第一颗粒群61与第二颗粒群62在层21、33中均匀地分布，而第二颗粒群63存在于层22、32中，层22、32中不存在第一颗粒群。胶基内容物用第一颗粒群61的阴影示出。
具体实施方式
194.现在将关于本发明的实施方案的某些方面更详细地描述本发明。这些方面和实施方案旨在结合包括本发明的发明内容、附图说明和实施例的说明书的其余部分来理解。
195.在本说明书和权利要求书中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括在该词之后的项目，但不排除未特别提及的项目。另外，通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个所述要素的可能性，除非上下文明确要求存在且仅存在一个要素。因此，未用数量词限定的名词通常是指“至少一个/种”。另外，未用数量词限定的名词当在本文中结合词语包含或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在表示一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。
196.在本文中，短语“第一颗粒群”、“第二颗粒群”或“另外的颗粒群”是指不同的颗粒群。表述“第一”、“第二”或“第三”旨在意指各个群具有不同的组成，例如“第一”群可以是具有胶基的内容物的颗粒的一部分，而“第二”群可以是不具有胶基的内容物的颗粒的一部分。然而，如果将“第一”群和“第二”群施加在片剂的一个层中，则与第一层中的“第一”群相比，片剂的第二层中的“第一”群也可以具有不同的组成。这可以例如为这样的情况，当施加一种类型的糖醇作为一个层中的“第一颗粒群”以及施加另一种类型的糖醇作为另一个层中的“第一颗粒群”时。该措辞的意图主要是为了区分例如在均匀混合物中一起施加的两个或更多个群。“群”中的各个颗粒可以包含多于一种成分，例如水不溶性胶基和水溶性口香糖成分二者、或者其他成分。
197.术语“群”本身旨在意指通过许多不同参数例如统计学参数(例如颗粒的分布、平均颗粒尺寸、颗粒尺寸分布宽度等)表征的颗粒的统计学群。因此，“群”可以是特征在于具有颗粒的平均颗粒尺寸(average particle size)、平均颗粒尺寸(mean particles size)和分布宽度的正态分布的颗粒的一部分。然而，“群”也可以是已经经历筛分的颗粒的一部分，其中存在颗粒尺寸的某个下限或上限，这不一定得到颗粒的正态分布。
198.术语“颗粒尺寸”涉及颗粒移动通过特定尺寸的筛孔或被特定尺寸的筛孔保留的能力。具有一定尺寸范围内的颗粒尺寸的颗粒的含量以相对于所讨论的颗粒群的总重量的重量百分比提供。例如，具有胶基的内容物的颗粒群可以例如包含40％(w/w)尺寸在500微米至800微米的范围内的颗粒和60％(w/w)尺寸在800微米至1400微米的范围内的颗粒。平均“颗粒尺寸”旨在意指统计学平均值。
199.术语“多个颗粒”旨在在术语“多个”涵盖群的总和的意义上涵盖“颗粒群”。
200.术语“颗粒的一部分”或类似措辞旨在意指可以共同包括一个或更多个颗粒群的多个颗粒。例如，“颗粒的一部分”可以被施加至压片设备中并且被压制到压片口香糖组合物的第一层中。该层可以包括一个颗粒群或“第一颗粒群”。然而，该部分也可以包括两个“颗粒群”等。
201.术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组成，例如粒或呈粉末的各元素，其具有可能明显偏离的一定尺寸。
202.术语“水不溶性胶基”或“胶基”或“胶基基质”或类似措辞意指主要水不溶性成分和疏水性胶基成分。“胶基”可以包含胶基聚合物以及增塑剂、蜡、乳化剂、脂肪和/或填充剂。
203.术语“水溶性口香糖成分”旨在意指主要水溶性口香糖成分和亲水性口香糖成分。
204.术语“压片”旨在意指口香糖组合物在压片设备中被压制并且主要由颗粒状物质例如一个或更多个颗粒群或者多个颗粒构成。尽管术语“压片”暗示了方法步骤，但是在本文中，该术语旨在意指在对颗粒的一部分进行压片时获得的所得片剂。应注意，提及最终包含颗粒的片剂或压片组合物应理解为已经在压片步骤中被压制在一起的颗粒。
205.术语“口香糖的重量”或含义相同的类似措辞在本文中定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的口香糖的重量。
206.短语“质地”意指口香糖的黏弹特性和使用者在咀嚼过程期间所体验到的总体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度和弹性以及与使用者所体验到的咀嚼感相关的更主观的参数。
207.术语“体内咀嚼”旨在意指在根据统计学原理受过训练的受试人员的实验设置中由人对象咀嚼口香糖系统，并且意指使人对象的唾液经受测量或者使经咀嚼的口香糖经受测量，实验设置以每分钟60次咀嚼的咀嚼频率进行。
208.术语“体内释放”或“释放的体内测试”或类似措辞旨在意指根据实施例24测试口香糖。
209.术语“体外释放”或“释放的体外测试”或类似措辞旨在意指根据实施例25，特别地根据《欧洲药典》第5版2.9.25总论，口香糖溶解测试(dissolution test for chewing gums,general monograph 2.9.25in european pharmacopoeia,5th ed)测试口香糖。
210.在本文中，除非另有说明，否则术语“释放”旨在意指在“体内”条件下。特别地，在特定时间段期间的“释放率”旨在意指在每分钟60次咀嚼的咀嚼频率时间段期间释放的大麻素的百分比的量。
211.术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在意指随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在意指在给定时间段内释放更高含量。术语“受控释放”旨在意指借助于口香糖在对象口腔中的主动咀嚼而从口香糖中释放物质，其中主动咀嚼控制释放的物质的量。
212.术语“递送至口腔黏膜”或类似措辞旨在意指根据实施例27测试口香糖。
[0213]“自乳化剂”是当以交替相存在时将在最小的能量需求下形成乳剂的试剂。相比之下，与自乳化剂相反，乳化剂是需要额外能量来形成乳剂的乳化剂。
[0214]
如本文中所使用，术语“天然树脂”意指为来源于天然来源的萜烯的多萜烯或者来源于脂松香、木松香或妥尔油松香的树脂化合物的树脂化合物。
[0215]
胶基是口香糖的咀嚼物质，其赋予最终产品以咀嚼特性。胶基通常限定释放谱并在口香糖产品中发挥重要作用。在整个咀嚼中，胶基部分保留在口中。在咀嚼期间，水溶性部分在一段时间内消失。
[0216]
根据本发明的实施方案，最终口香糖中胶基基质的优选量在任何任选地施加的包衣之前为口香糖的30重量％至75重量％，例如口香糖的35重量％至70重量％或口香糖的40重量％至65重量％或口香糖的45重量％至60重量％。
[0217]
弹性体为口香糖提供类似橡胶的、弹性体和弹起性质，其根据该成分的化学结构以及其可与其他成分如何混配而不同。适用于本发明的胶基和口香糖中的弹性体可以包括天然或合成类型。根据本发明，聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂不被认为是弹性体。
[0218]
弹性体可以选自苯乙烯
‑
丁二烯共聚物、聚异丁烯、异丁烯
‑
异戊二烯共聚物、聚乙
烯、聚氨酯或其任意组合。优选的弹性体为苯乙烯
‑
丁二烯共聚物(sbr)、聚异丁烯和异丁烯
‑
异戊二烯共聚物(br)。
[0219]
苯乙烯
‑
丁二烯型弹性体，或可以称其为sbr，通常为约20:80至60:40的苯乙烯:丁二烯单体的共聚物。这些单体的比率影响如通过门尼粘度评估的sbr的弹性。随着苯乙烯:丁二烯比率降低，门尼粘度降低。
[0220]
sbr的结构通常由与苯基乙烯(苯乙烯)共聚的直链1,3
‑
丁二烯组成。sbr的平均分子量＜600,000g/摩尔。
[0221]
异丁烯
‑
异戊二烯型弹性体，或可以称其为丁基，具有范围为0.2至4.0的异戊二烯的摩尔百分比水平。与sbr类似，随着异戊二烯:异丁烯比率降低，通过门尼粘度测量的弹性也降低。
[0222]
丁基橡胶的结构通常由与支化的2
‑
甲基丙烯(异丁烯)共聚的支化的2
‑
甲基
‑
1,3
‑
丁二烯(异戊二烯)组成。br的平均分子量在150,000g/摩尔至1,000,000g/摩尔的范围内。
[0223]
聚异丁烯(或可以称其为pib)型弹性体是2
‑
甲基丙烯的聚合物。低分子量弹性体为胶基提供软咀嚼特性，并且仍像其他弹性体一样提供弹性品质。平均分子量的范围可以为约30,000g/摩尔至120,000g/摩尔，并且穿透的范围可以为约4毫米至20毫米。穿透越高，pib越软。类似于sbr和丁基，高分子量弹性体为口香糖提供弹性。平均分子量的范围可以为120,000g/摩尔至1,000,000g/摩尔。
[0224]
聚丁烯的平均分子量的范围为约5,000g/摩尔至约30,000g/摩尔。
[0225]
有用的天然弹性体包括天然橡胶例如熏制的或液体乳胶和银菊胶，天然胶例如节路顿胶(jelutong)、莱开欧胶(lechi caspi)、香豆树胶(perillo)、索马胶(sorva)、二齿铁线子胶(massaranduba balata)、巧克力铁线子胶(massaranduba chocolate)、尼斯佩罗胶(nispero)、山榄胶(rosidinha)、糖胶树胶(chicle)、古塔波胶(gutta percha)、卡塔胶(gutta kataiu)、尼日尔杜仲胶(niger gutta)、卡斯德拉胶(tunu)、chilte、芡茨棕树胶(chiquibul)、古塔杭康胶(gutta hang kang)。天然弹性体也可应用于本发明的方面中。
[0226]
弹性体增塑剂改变胶基的坚实度。其对弹性体分子链破坏(增塑)的特异性以及其改变软化点导致当用于基料中时最终口香糖的坚实度和相容性的程度不同。聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂是本发明的弹性体增塑剂的实例。
[0227]
在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为5,000至40,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为6,000至35,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为7,000至30,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为8,000至25,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为10,000至20,000。
[0228]
在本发明的一些实施方案中，如根据astm d445
‑
06(在乙酸乙酯中10重量％)所测量，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的粘度为1.0mpa*s至3.0mpa*s，例如1.0mpa*s至2.5mpa*s。
[0229]
在本发明的一些实施方案中，如根据din 53726(在丙酮中1重量％)所测量，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的k值为15至33，例如18至30。
[0230]
通常，术语“聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂”旨在意指重均分子量(mw)小于约40,000的聚乙酸乙烯酯。
[0231]
通常，术语“聚乙酸乙烯酯弹性体”旨在意指重均分子量(mw)大于约40,000的聚乙酸乙烯酯。
[0232]
在本发明的某些实施方案中，胶基包含少于10重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含少于5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含2重量％至6重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含3重量％至5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基基本上不含聚乙酸乙烯酯弹性体。
[0233]
在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和少于10重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和少于5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和2重量％至6重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。
[0234]
天然树脂可以选自：酯胶，作为实例包括部分氢化的松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚化的松香的甘油酯、浮油松香(tally oil rosin)的甘油酯、部分氢化的松香的季戊四醇酯、松香的甲基酯、松香的部分氢化的甲基酯、松香的季戊四醇酯；合成树脂，例如由α
‑
蒎烯、β
‑
蒎烯和/或d
‑
柠檬烯衍生的萜烯树脂，以及天然萜烯树脂。
[0235]
在本发明的一个实施方案中，口香糖还包含选自以下的口香糖成分：矫味剂、干黏合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、黏膜吸附剂、吸收增强剂、高强度甜味剂、软化剂、色素、活性成分、水溶性难消化多糖、水不溶性多糖或其任意组合。
[0236]
根据本发明的实施方案，乳化剂可以选自脂肪酸的蔗糖酯(例如蔗糖单硬脂酸酯)、聚乙二醇酯或醚(peg)(例如辛酰己酰基聚乙二醇
‑
8甘油酯和月桂酰基聚乙二醇
‑
32
‑
甘油酯)、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯(例如单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯)、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯(acetem)、聚氧乙烯烷基醚、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、乳酰化甘油单酯、甘油磷脂(例如卵磷脂)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物)、环糊精、山梨糖醇的脂肪酸酯(例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚山梨酯)。自乳化乳化剂可以是磷脂(卵磷脂)、聚山梨酯(聚山梨酯80)。
[0237]
sedds(自乳化药物递送系统，self
‑
emulsifying drug delivery system)可以由填充有液体或凝胶的硬胶囊或软胶囊组成，所述液体或凝胶由自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(以溶解大麻素)和表面活性剂组成。sedds可以包含自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(以溶解大麻素)和表面活性剂的共混物或混合物。sedds可以包含含有自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(以溶解大麻素)和表面活性剂的颗粒。一旦与胃液接触，sedds由于表面活性剂的存在而自发地乳化。然而，许多表面活性剂是基于脂质的并且与git(胃肠道，gastro intestinal tract)中的脂肪酶相互作用。这可能导致基于脂质的表面活性剂使一种或更多种大麻素以及油载体乳化的能力降低，这两种情况均降低生物利用度。
[0238]
根据本发明的实施方案，矫味剂可以选自椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、橙子、酸橙、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡核桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、热带
水果、樱桃、肉桂、胡椒薄荷、冬青、留兰香、桉树、和薄荷、水果香精(例如苹果、梨、桃子、草莓、杏、覆盆子、樱桃、菠萝和李子香精)。精油包括胡椒薄荷、留兰香、薄荷醇、桉树、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻和上述水果的油。
[0239]
石油蜡有助于由胶基制成的最终口香糖的固化以及改善保存期限和质地。蜡晶体尺寸影响味道的释放。那些异烷烃含量高的蜡的晶体尺寸小于那些正烷烃含量高的蜡，尤其是具有碳原子数小于30的正烷烃的那些。更小的晶体尺寸允许味道的更慢释放，原因是与晶体尺寸更大的蜡相比味道从这种蜡中逸出存在更多的障碍。
[0240]
石油蜡(精制石蜡和微晶蜡)和石蜡主要由直链的正烷烃和支化的异烷烃构成。正烷烃与异烷烃的比率不同。
[0241]
抗氧化剂延长胶基、最终口香糖、或其各组分(包括脂肪和矫味油)的保存期限和储存。
[0242]
适用于胶基的抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、β胡萝卜素、生育酚、酸化剂例如维生素c(抗坏血酸或相应的盐(抗坏血酸盐))、没食子酸丙酯、儿茶素、其他合成和天然类型、或其混合物。
[0243]
可以包含在根据本发明的口香糖中的另外的口香糖成分包括表面活性剂和/或增溶剂。作为在根据本发明的口香糖组合物中用作增溶剂的表面活性剂的类型的实例，参考h.p.fiedler,lexikon der hilfstoffe fur pharmacie,kosmetik und angrenzende gebiete,第63
‑
64页(1981)以及各个国家批准的食品乳化剂清单。可以使用阴离子增溶剂、阳离子增溶剂、两性增溶剂或非离子增溶剂。合适的增溶剂包括卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、食用脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、互酯化蓖麻油酸的聚甘油酯(e476)、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠和脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯化氢化蓖麻油(例如以商品名cremophor出售的产品)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如以商品名pletronic和poloxamer出售的产品)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
[0244]
特别合适的增溶剂是聚氧乙烯硬脂酸酯例如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，以商品名tween出售的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如tween 20(单月桂酸酯)、tween 80(单油酸酯)、tween40(单棕榈酸酯)、tween 60(单硬脂酸酯)或tween 65(三硬脂酸酯)，食用脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯，食用脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯，硬脂酰乳酸钠，月桂基硫酸钠，聚氧乙烯化氢化蓖麻油、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物和聚氧乙烯脂肪醇醚。增溶剂可以是单一化合物或若干种化合物的组合。在活性成分例如所包含的一种或更多种大麻素的存在下，口香糖还可以优选地包含口香糖和活性成分领域中已知的载体。泊洛沙姆f68是另一种非常合适的增溶剂。
[0245]
根据本发明的优选实施方案也可以使用高强度人造甜味剂。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸的盐、阿力甜、纽甜、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、索马甜、莫内林、罗汉果提取物、爱德万甜、甜菊苷等。
[0246]
为了提供更持久的甜味和口味感觉，可以期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。
[0247]
例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术可以用于实现期望的释放特性。也可以使用另一口香糖组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。
[0248]
高强度甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是约0.001重量％至约8重量％(优选约0.02重量％至约8重量％)不等。当包含用于包封的载体时，包封的高强度甜味剂的使用水平将成比例地更高。
[0249]
如果需要，口香糖和/或胶基可以包含一种或更多种填充剂/调质剂(texturizer)，作为实例包括碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、磨碎的石灰石、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和黏土)、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物(例如木材)、及其组合。根据本发明的一个实施方案，一种优选的填充剂/调质剂是碳酸钙。
[0250]
在本发明的范围内可以应用本领域公知的许多口香糖组分。这样的组分包括但不限于蜡、脂肪、软化剂、填充剂、填充型甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂、黏合剂和酸化剂。
[0251]
在本发明的一个实施方案中，水溶性成分包含至少一种糖醇。至少一种糖醇可以选自木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糊精、氢化的淀粉水解产物及其组合。
[0252]
一类多元醇甜味剂的具体实例包括糖，特别是选自右旋糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖及其组合的糖。
[0253]
制造根据本发明的压片口香糖的方法可以如下：
[0254]
胶基通常通过以下制备：将一定量的弹性体、弹性体增塑剂和填充剂添加到加热的(100℃至120℃)sigma叶片混合器中，其中前后速度比率为约1.2:1至约2:1，较高的比率通常用于需要对其弹性体进行更严格的混配的胶基。
[0255]
包括初始物质的成分的初始量可以由混合釜的工作容量来确定以获得适当的稠度，并且由分解弹性体并提高链支化所需的混配程度来确定。在开始或选择具有一定颗粒尺寸分布的填充剂时，填充剂的水平越高，混配程度越高，因此更多的弹性体链交联被破坏，导致弹性体的更多支化，因此胶基粘度越低，因此最终胶基和由这样胶基制成的口香糖越软。混配的时间越长，使用分子量或软化点越低的胶基成分，最终胶基的粘度和坚实度越低。
[0256]
一旦成分聚集在一起，混配通常开始有效。15分钟至90分钟的任何时间都可以是混配时间的长度。
[0257]
优选地，混配时间为20分钟至约60分钟。添加的弹性体增塑剂的量取决于存在的弹性体和填充剂的水平。如果添加太多的弹性体增塑剂，则初始物质变得过度增塑并且不均匀。
[0258]
在初始成分均匀地聚集并共混期望的时间之后，以顺序方式添加其余的胶基成分，直到获得完全均匀的熔融物质。通常，在初始混配时间之后60分钟之内添加弹性体、弹
性体增塑剂和填充剂的任何剩余部分。在该时间期间，将通常对填充剂和弹性体增塑剂进行单独称重和分批添加。在接下来的60分钟期间，通常在弹性体和弹性体增塑剂之后添加任选的蜡、软化剂和抗氧化剂。然后使物质在倾倒之前变得均匀。
[0259]
取决于制剂，典型的胶基加工时间可以为约一小时至约三小时，优选地约11/2小时至21/2小时不等。在倾倒时最终物质温度可以为70℃至130℃，并且优选100℃至120℃。将完成熔融的物质从混合釜倾倒入有涂层或有内衬的盘中，挤出或浇铸成任何期望的形状，并使其冷却并固化。本领域技术人员将认识到，可以遵循上述过程的许多变化。
[0260]
可以将胶基(或口香糖组合物)进一步在挤出机中加工，其中将口香糖组合物通过模板挤出到液体填充室中，从而得到可直接用于压片的颗粒。或者，可以将胶基研磨成期望的颗粒范围。
[0261]
压片口香糖的水溶性口香糖成分可以包含软化剂、甜味剂、高强度甜味剂、矫味剂、酸化剂、填充剂、抗氧化剂和提供期望属性的其他组分。软化剂通常占口香糖的约0.5重量％至约25.0重量％。填充剂通常占口香糖的约5％至约90％，优选约20％至约80％。口香糖中的高强度甜味剂的范围通常可以为约0.01重量百分比至0.50重量百分比。矫味剂可以以口香糖的约0.1重量百分比至约15.0重量百分比范围内的量存在于口香糖中。
[0262]
根据本发明的压片口香糖组合物的水溶性口香糖成分可以是第一颗粒群的一部分，并且随后在挤出机中经受进一步加工，在挤出机中将口香糖组合物通过模板挤出到液体填充室中，然后压片。然而，水溶性口香糖成分也可以是不暴露于液体填充室而是与第一颗粒群一起施加到压片设备的第二颗粒群或另外的颗粒群的一部分。在又一些实施方案中，水溶性口香糖成分可以是包含水不溶性胶基的颗粒的一部分并且任选地与另外的单独成分一起不暴露于液体填充室而是直接用于压片设备中。
[0263]
在本发明的一个实施方案中，包含水不溶性胶基的第一颗粒群的平均直径在0.1mm至2.5mm的范围内。
[0264]
在本发明的一个实施方案中，包含水不溶性胶基的第一颗粒群的平均直径在0.3mm至2.1mm的范围内。
[0265]
在本发明的一个实施方案中，包含水不溶性胶基的第一颗粒群的平均直径在0.8mm至1.4mm的范围内。
[0266]
根据本发明的压片口香糖组合物通过合适的压制方式对颗粒的内容物施加压力来制造。然后将颗粒或粉末压制成紧致的黏结片剂。颗粒可以例如包含所谓的初级颗粒或聚集的初级颗粒。当对这些进行压制时，在颗粒或粒之间建立了结合，从而赋予经压制的片剂一定的机械强度。
[0267]
应当注意的是，上面介绍的术语：粉末、初级颗粒和聚集的初级颗粒可能在以下的意义上有些误导，初级颗粒与聚集的初级颗粒之间的差异可能经常根据使用者的背景而被不同看待。一些人可能例如将甜味剂例如山梨糖醇视为初级颗粒，尽管事实上山梨糖醇由于在递送给客户时通常对山梨糖醇进行了预处理而应被视为某种聚集的初级颗粒。在本发明的描述中采用的定义是聚集的初级颗粒是指包含或多或少经预处理的初级颗粒的宏观颗粒。
[0268]
当对颗粒施加压力时，毛体积(bulk volume)减小并且空气的量降低。在此过程期间消耗能量。在体积减小过程期间，随着颗粒变得彼此更加接近，可以在颗粒或粒之间建立
结合。随着能量被释放，结合的形成与系统能量的降低相关联。体积减小通过多种机制发生，并且取决于所施加的压力和颗粒或粒的特性，可以在颗粒或粒之间建立不同类型的结合。当压制粉末时发生的第一件事是颗粒在低压制压力下重新排列以形成更紧密的堆积结构。具有规则形状的颗粒似乎比不规则形状的颗粒更容易经历重新排列。随着压力增加，阻止了进一步重新排列，随后通过片剂颗粒的塑性变形和弹性变形和/或破碎获得体积减小。脆性颗粒可能经历破碎，即原始颗粒破裂成更小的单元。塑性变形是不可逆的过程，导致颗粒形状的永久性变化，而颗粒在弹性变形之后恢复其原始形状。显然，当压缩口香糖片剂时，可以发生塑性变形和弹性变形两者。
[0269]
多年来通常在药物的背景下已经对经压制的片剂中的结合类型进行了数项研究，并且已经提供了基于可用粉末获得经压制的片剂的数种技术。这样的研究非常关注在进行体积减小时会发生什么以及如何针对给定目的优化最终产品。为了使最终经压制的片剂获得足够的强度同时保持可接受的特性例如关于释放的目的，例如，已经对在片剂原材料中添加例如粘结剂进行了关于经压制的片剂的若干改进。
[0270]
与根据本发明的压片口香糖组合物相反，常规口香糖(在此提及用于参考目的)可以通过将各种口香糖成分顺序地添加至本领域已知的市售混合器中来制造，在所述混合器中已经存在最终胶基。在初始成分充分混合之后，将口香糖物质从混合器中排出并将其成形为期望的形式，例如通过轧制成片并切割成棒、挤出成块状或浇铸成丸粒。通常，常规口香糖的成分可以通过首先使胶基熔化并将其添加到运行的混合器中来混合。此时也可以添加着色剂、活性剂和/或乳化剂。此时也可以添加软化剂例如甘油，以及糖浆剂和填充剂/甜味剂的一部分。然后可以将填充剂/甜味剂的另外部分添加到混合器中。矫味剂通常与填充剂/甜味剂的最后部分一起添加。优选地在添加填充剂的最后部分和矫味剂之后添加高强度甜味剂。整个混合过程通常话花费三十分钟至四十分钟，但有时可能需要更长的混合时间。本领域技术人员将认识到，可以遵循上述过程的许多变化。
[0271]
根据本发明，根据本发明的压片口香糖可以包含约0.1重量％至约75重量％的施加至口香糖中心上的外包衣。因此，合适的包衣类型包括：包含目前用于压片口香糖的包衣的那些的任何组合物的硬包衣、膜包衣和软包衣。
[0272]
一种目前优选的外包衣类型是硬包衣，该术语以该术语的常规含义使用，包括糖包衣和无糖(或不含糖)包衣及其组合。硬包衣的目的是获得消费者喜欢的甜的、松脆的层，而且此外其可以出于各种原因保护口香糖中心。在为口香糖中心提供保护性糖包衣的典型过程中，在合适的包衣设备中用可结晶的糖例如蔗糖或右旋糖的水溶液连续处理口香糖中心，根据达到的包衣阶段，其可以包含其他功能性成分，例如填充剂、粘结剂、着色剂等。在本文中，糖包衣可以包含另外的功能性或活性化合物，包括调味化合物和/或活性化合物。
[0273]
如在以下将详细地描述的典型硬包衣过程中，将包含可结晶的糖和/或多元醇的悬浮液施加至口香糖中心上，并且通过吹气使其包含的水蒸发掉。这个循环必须重复若干次，通常3次至80次，以达到所需的膨胀。术语“膨胀”是指如与开始相比在包衣操作结束时所考量的并且与经包衣的产品的最终重量或厚度有关的产品的重量或厚度的增加。根据本发明，包衣层构成最终口香糖部分的约0.1重量％至约75重量％，例如约10重量％至约60重量％，包括约15重量％至约50重量％。
[0274]
在另外有用的实施方案中，本发明的口香糖成分的外包衣是经受膜包衣过程的部
分，因此其包含一种或更多种成膜聚合物试剂和任选的一种或更多种辅助化合物，例如增塑剂、颜料和遮光剂。膜包衣是施加至任何以上形式的口香糖中心的薄的基于聚合物的包衣。这样的包衣的厚度通常为20μm至100μm。通常，膜包衣通过以下获得：使口香糖中心通过具有合适的水性或有机溶剂载剂中的包衣材料的雾化液滴的喷洒区域，之后在接收下一部分包衣之前将粘附至口香糖中心的材料干燥。重复该循环直到完成包衣。
[0275]
在本文中，合适的膜包衣聚合物包括食用纤维素衍生物例如纤维素醚，包括甲基纤维素(mc)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)和羟丙基甲基纤维素(hpmc)。另一些有用的膜包衣剂是丙烯酸类聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸酯氨基酯共聚物或者纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物的混合物。特定组的膜包衣聚合物，也称为功能性聚合物，是这样的聚合物：除了其成膜特性之外，还赋予了关于口香糖制剂的活性组分的改进的释放性能。这样的释放改进聚合物包括甲基丙烯酸酯酯共聚物、乙基纤维素(ec)和设计成抵抗酸性胃环境的肠溶聚合物。后一组聚合物包括：邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(pvap)、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素(cat)和hpmc。应当理解，根据本发明的外膜包衣可以包含以上膜包衣聚合物的任何组合。
[0276]
根据本发明，一种或更多种大麻素可以选自各种大麻素。
[0277]“大麻素”是一组化合物，包括内源性大麻素、植物大麻素和既不是内源性大麻素也不是植物大麻素的那些，以下称为“合成大麻素”。
[0278]“内源性大麻素”是可以具有cb1和cb2受体的高亲和力配体的内源性大麻素。
[0279]“植物大麻素”是源于自然并且可以在大麻属植物中发现的大麻素。植物大麻素可以存在于经分离或合成再现的包含植物药物物质的提取物中。
[0280]“合成大麻素”是能够与大麻素受体(cb1和/或cb2)相互作用但不能内源地或在大麻属植物中发现的那些化合物。实例包括win 55212和利莫纳班(rimonabant)。
[0281]“经分离的植物大麻素”是已经从大麻属植物中提取并且纯化到使得另外的组分例如次级和次要大麻素以及非大麻素部分已经被基本去除的程度的大麻素。
[0282]“合成大麻素”是通过化学合成生产的大麻素。该术语包括通过例如形成其可药用盐来对经分离的植物大麻素进行改性。
[0283]“基本上纯的”大麻素被定义为以于95％(w/w)的纯度存在的大麻素。更优选大于96％(w/w)经97％(w/w)经98％(w/w)至99％(w/w)以及更高。
[0284]“高度纯化的”大麻素被定义为这样的大麻素，其已从大麻属植物中提取并且纯化至与大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素组分已经被基本去除的程度，使得高度纯化的大麻素大于或等于95％(w/w)纯度。
[0285]“植物材料”被定义为植物或植物部分(例如树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或其部分)以及渗出物，并且包括落入美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价和研究中心2000年8月《植物药新药研究指南》(草案)(guidance for industry botanical drug products draft guidance,august 2000,us department of health and human services,food and drug administration center for drug evaluation and research)中的“植物原材料”的定义中的材料。
[0286]
在本技术的上下文中，可以互换使用的术语“大麻素提取物”或“大麻素的提取物”包括来源于大麻属植物材料的“植物药物物质”。植物药物物质在美国卫生和公众服务部食
品药品监督管理局药品评价和研究中心2000年8月《植物药新药研究指南》(草案)中被定义为：“来源于一种或更多种植物、藻类或宏观真菌的药物物质。其由植物原材料通过以下方法中的一者或更多者制备：磨碎、煎煮、压榨、水提取、乙醇提取或其他类似方法。”植物药物物质不包括高度纯化或化学改性的来源于天然来源的物质。因此，在大麻的情况下，来源于大麻属植物的“植物药物物质”不包括高度纯化的药典级大麻素。
[0287]
术语“大麻属植物”包括野生型的大麻(cannabis sativa)以及还有其变种，包括天然地含有不同量的单一大麻素的大麻化学变体(cannabis chemovars)、印度大麻亚种(cannabis sativa subspecies indica)包括变种印度大麻变种(var.indica)和kafiristanica变种(var.kafiristanica)，印度大麻(cannabis indica)、莠草大麻(cannabis ruderalis)以及还有作为遗传杂交(genetic crosses)、自交(self
‑
crosses)的植物或其杂种(hybrids)。术语“大麻属植物材料”应相应地解释为包括来源于一种或更多种大麻属植物的植物材料。为免生疑问，在此声明“大麻属植物材料”包含干燥的大麻生物质。
[0288]
优选地，一种或更多种大麻素选自：大麻色烯(cbc)、大麻色烯酸(cbcv)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻二酚(cbdv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚丙基变体(cbgv)、大麻环酚(cbl)、大麻酚(cbn)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cannabitriol，cbo)、四氢大麻酚(thc)、四氢大麻酚酸(thca)、四氢次大麻酚(thcv)和四氢次大麻酚酸(thcva)。更优选地，一种或更多种大麻素是cbd或thc。所述列表并未穷举，而是仅详述了本技术中确定的大麻素以供参考。
[0289]
到目前为止，已经确定了多于120种不同的植物大麻素，它们都在本发明的范围内。
[0290]
大麻素可以分为如下不同的组：植物大麻素；内源性大麻素；和合成大麻素。
[0291]
出于本发明的目的，大麻素受体可以被三个主要的激动剂配体组激活，并且无论是否在本文中明确地这样命名，本质上是亲脂性的并且分别分类为：内源性大麻素(由哺乳动物细胞内源性产生)；植物大麻素(例如大麻二酚，由大麻属植物产生)；以及合成大麻素(例如hu
‑
210)。
[0292]
取决于用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以发现作为中性羧酸形式或脱羧形式。例如，已知加热羧酸形式将导致大部分羧酸形式脱羧。
[0293]
植物大麻素也可以作为戊基(5个碳原子)或丙基(3个碳原子)的变体出现。例如，已知植物大麻素thc是cb1受体激动剂，而已发现丙基变体thcv是cb1受体拮抗剂，这意味着其具有几乎相反的作用。
[0294]
根据本发明，植物大麻素的实例可以为大麻色烯(cbc)、大麻色烯酸(cbcv)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻二酚(cbdv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚丙基变体(cbgv)、大麻环酚(cbl)、大麻酚(cbn)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cbo)、四氢大麻酚(thc)、四氢大麻酚酸(thca)、四氢次大麻酚(thcv)和四氢次大麻酚酸(thcva)。更优选地，一种或更多种大麻素是cbd或thc。
[0295]
根据本发明的制剂还可以包含至少一种选自a.douglas kinghorn等,phytocannabinoids,第103卷,第1章,第1至30页中公开的那些中的大麻素。
[0296]
内源性大麻素的实例是激活体内大麻素受体的分子。实例包括2
‑
花生四烯基甘油
(2ag)、2
‑
花生四烯基甘油醚(2age)、花生四烯基多巴胺和花生四烯基乙醇酰胺(花生四烯乙醇胺，anandamide)。已经确定结构相关的内源性分子享有相似的结构特征，但对大麻素受体表现出微弱的活性或没有活性，但也称为内源性大麻素。这些内源性大麻素脂质的实例包括包含替代脂肪酸或醇部分的2
‑
酰基甘油、烷基甘油醚或烯基甘油醚、酰基多巴胺和n
‑
酰基乙醇酰胺，以及包含不同头部基团的其他脂肪酸酰胺。这些包括n
‑
酰基丝氨酸以及许多其他n
‑
酰化氨基酸。大麻素受体激动剂的实例是神经调质的并且影响短期记忆、食欲、应激反应、焦虑、免疫功能和镇痛。
[0297]
在一个实施方案中，大麻素是棕榈酰乙醇酰胺(pea)，其为属于核因子激动剂类的内源性脂肪酸酰胺。
[0298]
合成大麻素包括多种不同的化学类别：结构上与thc相关的大麻素；与thc无关的大麻素，例如(大麻模拟物)，包括氨基烷基吲哚、1,5
‑
二芳基吡唑、喹啉和芳基磺酰胺；以及与内源性大麻素相关的类十二烷酸。全部或任何这些大麻素均可以用于本发明。
[0299]
优选的是，制剂包含一种或两种初级大麻素，其优选地选自大麻二酚(cbd)或次大麻二酚(cbdv)、四氢大麻酚(thc)、四氢次大麻酚(thcv)、四氢次大麻酚酸(thca)、大麻萜酚(cbg)和大麻二酚酸(cbda)或其组合。优选的是，制剂包含大麻二酚和/或四氢大麻酚。
[0300]
优选地，本发明的口香糖可以用于治疗或减轻疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性病症、神经病症、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神病症、胃肠病症、炎性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。
[0301]
在本发明的另一个方面中，经口大麻素制剂适用于治疗需要施用神经保护剂或抗惊厥药物的病症。
[0302]
经口大麻素制剂可以用于治疗癫痫。
[0303]
经口大麻素制剂可以用于治疗dravet综合征、lennox gastaut综合征、肌阵挛性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、west综合征、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、多发性硬化复合体、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和孤独症。
[0304]
以下非限制性实施例举例说明了本发明的不同变化方案。这些实施例是为了说明本发明构思；因此，所提及的实施例不应理解为对本发明穷举。特别地，使用cbd作为示例性化合物，但也可以是另一种大麻素。
[0305]
实施例
[0306]
实施例1
[0307]
a：水不溶性胶基颗粒的制备
[0308]
制备了二十种不同的水不溶性胶基组合物。以如下所述的方法制备胶基组合物。在随后的实施例中，概述了胶基(gb10至gb29)的具体组成。在所有的胶基实施例中，各种成分的量以胶基的重量％给出。
[0309]
在用于混合的具有水平放置的z形臂的混合器中在120℃下将弹性体和弹性体增塑剂(pva)与填充剂(碳酸钙或滑石)一起混合。应注意，pva被用作组合物中弹性体的弹性体增塑剂，而不是以弹性体的形式。作为弹性体增塑剂的pva在本文中具有特殊特性。对于一些比较例，将另一种比较聚合物与弹性体和弹性体增塑剂一起添加并且与弹性体和弹性体增塑剂一起混合。在将聚合物混合约30分钟之后添加天然树脂。一旦组合物中的聚合物
和天然树脂已经软化，则添加另外的成分，例如三乙酸甘油酯、乳化剂、蜡、抗氧化剂、碳酸钙、滑石、二氧化钛和植物脂肪。碳酸钙或滑石的一部分可以由二氧化钛代替。
[0310]
在约90分钟至105分钟的总混合时间之后，将混合物排出到盘中并使其在室温下冷却。对于其中添加丁基橡胶(br)作为弹性体的一些实施例，取决于任选的填充剂的量，混合时间任选地延长至总共约110分钟至115分钟。
[0311]
将口香糖组合物在挤出机(leistrits zse/bl 360kw 104，可从德国gala gmbh获得)中进一步加工。将口香糖组合物通过模板挤出到液体填充室(制粒机a5 pac 6，可从德国gala gmbh获得)中。
[0312]
挤出机以250kg/小时的进料速率将组合物递送至模板。挤出机螺杆速度为247rpm。挤出机中的温度为约80℃，并且主要通过口香糖组合物的温度进行调节，所述口香糖组合物在被引入至挤出机中之前仅使其稍微冷却。挤出机产生71巴的压差。
[0313]
将口香糖组合物通过加热至177℃的温度并具有336个直径为0.36mm的孔的模板挤出。在制粒室中，将挤出的组合物通过具有8个刀片且切割器速度为约2000rpm的切割器切割成颗粒。将颗粒在温度约10℃和流量为22m3/小时的水中冷却并传输至过滤器单元(离心干燥机tws 20，可从德国gala gmbh获得)。在水中的平均冷却和传输时间为约2秒。制粒速率为250kg/小时，并且所获得颗粒的平均直径为1.24mm。颗粒对应于包含水不溶性胶基的第一颗粒群。这些颗粒用于压片。
[0314]
实施例2
[0315]
各种胶基制剂
[0316][0317]
表1a：胶基组合物，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化脂松香的甘油酯；veg.fat＝植物脂肪。
[0318]
实施例3
[0319]
各种胶基制剂
[0320][0321]
表1b：胶基组合物，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化脂松香的甘油酯；veg.fat＝植物脂肪。
[0322]
实施例4
[0323]
各种胶基制剂
[0324][0325]
表1c：胶基组合物，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化脂松香的甘油酯；veg.fat＝植物脂肪；乙酰磺胺酸钾(his＝高强度甜味剂)；薄荷醇(矫味剂)；bht(丁基化羟基甲苯＝抗氧化剂)。
[0326]
实施例5
[0327]
各种胶基制剂
[0328][0329]
表1d：胶基组合物，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化脂松香的甘油酯；va
‑
vl＝乙酸乙烯酯
‑
月桂酸乙烯酯共聚物(vinnapas b 500/40vl，由wacker提供)；veg.fat＝植物脂肪。
[0330]
实施例6
[0331]
52％的cbd提取物
[0332]
将由cbdepot提供的cbd含量为52％的cbd提取物(批号csff 2018/5)预热至60℃左右约0.5小时至1小时，直到提取物呈液体形式。该提取物具有脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮的内容物。在预热过程之后，将提取物在一个或更多个糖醇颗粒(此处为异麦芽酮糖醇)的顶部上施加为薄层。在混合直到cbd均匀地分布在异麦芽酮糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。
[0333]
实施例7
[0334]
10％的cbd提取物
[0335]
将由medical hemp提供的cbd含量为10％的cbd提取物(批号mh131b gold)预热至60℃左右约0.5小时至1小时，直到提取物呈液体形式。该提取物具有脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮的内容物。在预热过程之后，将提取物在一个或更多个糖醇颗粒(此处为异麦芽酮糖醇)的顶部上施加为薄层。在混合直到cbd均匀地分布在异麦芽酮糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。
[0336]
实施例8
[0337]
cbd分离物
[0338]
将由medical hemp提供的cbd含量为98.5％的来自大麻属植物组织(植物大麻素)
的cbd分离物(批号mh18212)溶解在96％乙醇溶液中。cbd分离物与乙醇的比率为1:1。一旦cbd溶解在乙醇中，则cbd分离物以与一种或更多种糖醇颗粒(此处为异麦芽酮糖醇)的预混合物施加。在混合直到cbd均匀地分布在异麦芽酮糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。
[0339]
实施例9
[0340]
大麻素糖醇预混合物的制备
[0341]
用cbd和糖醇颗粒(此处为异麦芽酮糖醇)制备预混合物。用实施例6至8中概述的cbd形式中的任一种以约1:20的cbd与异麦芽酮糖醇的重量比制备预混合物。将cbd添加到糖醇颗粒中并混合粉末。
[0342]
实施例10
[0343]
大麻素环糊精预混合物的制备
[0344]
将cbd(提取物或分离物)添加并溶解在5％的聚山梨酯80溶液中以获得10％的cbd溶液。将10％的cbd溶液缓慢添加并混合到10％的环糊精溶液中以形成cbd
‑
环糊精复合物。除去水，接着将复合物以与水溶性口香糖成分(此处为异麦芽酮糖醇)的预混合物施用。在混合直到cbd均匀地分布在异麦芽酮糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。
[0345]
实施例11
[0346]
大麻微素晶纤维素预混合物的制备
[0347]
通过首先将游离大麻素添加到泊洛沙姆f68(pf)中以获得10％的大麻素在泊洛沙姆f68中的共混物来制备大麻素
‑
微晶纤维素(mcc)预混合物。将丁基化羟基甲苯(bht)(0.5％)添加到50克大麻素
‑
泊洛沙姆f68固体混合物中，并添加到50克来自fmc biopolymer的作为avicel ph 102提供的微晶纤维素中。然后将其在以约30rpm操作的kitchenaid混合器中在室温下混合约30分钟。将混合物在密封容器中平衡约30分钟。由此，获得了5％的大麻素
‑
mcc预混合物。
[0348]
实施例12
[0349]
a：具有一个口香糖层的压片口香糖的制备
[0350]
将包含根据实施例1制备并根据实施例2至5(gb)配制的水不溶性胶基的第一颗粒群与包含水溶性口香糖成分的第二颗粒群混合。任选地，添加另外的颗粒群以及另外的任选成分。
[0351]
将混合物在混合容器中以7rpm至12rpm混合并任选地负载加工助剂以改善颗粒的自由流动特性。随后将混合物送至包括计量设备(p 3200c，可从德国fette gmbh获得)的标准压片机(3090i，可从fette gmbh获得)，并压制成压片口香糖组合物。设备中的填充深度为7.5mm，并且直径为15.0mm。使用33.0kn至33.6kn的压制压力压制片剂并且任选地用1kn至7kn的压制压力进行预压制。转子上有75个冲头，并且使用的转子速度为11rpm。各个片剂的重量为约1.35g。
[0352]
b：具有一个口香糖层的压片口香糖的制备
[0353]
根据实施例1制备并根据实施例2至5(gb)配制包含36重量％的水不溶性胶基颗粒的第一颗粒群。在该实施例中，在第一颗粒群中包含约56％的异麦芽酮糖醇(除非另有说明)，即胶基和异麦芽酮糖醇包含在相同的单一颗粒中。任选地，添加另外的颗粒群以及另外的任选成分。
[0354]
将混合物在混合容器中以7rpm至12rpm共混并任选地负载加工助剂以改善颗粒的自由流动特性。随后将混合物送至包括计量设备(p 3200c，可从德国fette gmbh获得)的标准压片机(3090i，可从fette gmbh获得)，并压制成压片口香糖组合物。设备中的填充深度为7.5mm，并且直径为15.0mm。使用33.0kn至33.6kn的压制压力压制片剂并且任选地用1kn至7kn的压制压力进行预压制。转子上有75个冲头，并且使用的转子速度为11rpm。各个片剂的重量为约1.35g。
[0355]
实施例13
[0356]
a：具有一个不含胶基的层的压片口香糖的制备
[0357]
提供包含水溶性口香糖成分的颗粒群。任选地，添加另外的颗粒群以及另外的任选成分。然而，不施加胶基颗粒。
[0358]
在压制之前，可以将混合物在混合容器中以7rpm至12rpm共混并任选地负载加工助剂以改善颗粒的自由流动特性。随后将混合物送至包括计量设备(p 3200c，可从德国fette gmbh获得)的标准压片机(3090i，可从fette gmbh获得)，并压制成压片口香糖组合物的层。设备中的填充深度为7.5mm，并且直径为15.0mm。使用33.0kn至33.6kn的压制压力压制片剂的层。转子上有75个冲头，并且使用的转子速度为11rpm。
[0359]
随后，将根据实施例12a的层压片在所制备的层的顶部上(不适用于以下b至f)。两个层的重量比为55比45(不含胶基的层比胶基层)。各个片剂的重量为约1.6g。
[0360]
b：具有一个不含胶基的层的压片口香糖的制备
[0361]
根据实施例13a制备一个层。随后，将根据实施例12b的另一个层压片在所制备的层的顶部上。两个层的重量比为50比50(不含胶基的层比胶基层)。各个片剂的重量为约1.6g。
[0362]
c：具有两个胶基层的压片口香糖的制备
[0363]
根据实施例12a制备一个层。随后，将根据实施例12a的另一个层压片在所制备的层的顶部上。两个层的重量比为50比50(胶基层比胶基层)。各个片剂的重量为约1.6g。
[0364]
d：具有三个层的压片口香糖的制备
[0365]
根据实施例13a制备一个层。随后，将根据实施例12a的另一个层压片在所制备的层的顶部上。随后，将根据实施例13a的又一个层压片在来自实施例12a的层的顶部上。三个层的重量比为35比30比35(不含胶基的层比胶基层比胶基层)。各个片剂的重量为约1.6g。
[0366]
e：具有两个层和凝胶胶囊模块的压片口香糖的制备
[0367]
根据实施例13a制备一个层。随后，将非颗粒材料的模块居中地定位在所制备的层的顶部上。在该实施例中，非颗粒材料是凝胶胶囊。随后，将根据实施例12a的另一个层压片在非颗粒材料的顶部上并将非颗粒材料完全包封。重量比为45比10比45(不含胶基的层比非颗粒材料比胶基层)。各个片剂的重量为约1.6g。
[0368]
f：具有两个层和口香糖模块的压片口香糖的制备
[0369]
根据实施例13a制备一个层。随后，将非颗粒材料的模块定位在所制备的层的顶部上。在该实施例中，非颗粒材料是常规挤出口香糖的片。随后，将根据实施例12a的另一个层压片在挤出口香糖片的顶部上，所述片从片剂的侧视图作为层可见。重量比为45比10比45(不含胶基的层比非颗粒材料比胶基层)。各个片剂的重量为约1.6g。
[0370]
实施例14
[0371]
压片大麻素口香糖的组合物
[0372]
基于实施例12a中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0373]
cg编号cg100cg101cg102cg103cg104gb1036
‑‑‑ꢀ
gb11
‑
36
‑‑‑
gb12
‑‑
36
‑‑
gb13
‑‑‑
36
‑
gb14
‑‑‑‑
36异麦芽酮糖醇56.456.456.456.456.4薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂2.12.12.12.12.1cbd 52％*1.41.41.41.41.4总计100100100100100
[0374]
表1e：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0375]
实施例15
[0376]
压片大麻素口香糖的组合物
[0377]
基于实施例12a中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0378]
cg编号cg105cg106cg107cg108cg109gb1536
‑‑‑‑
gb16
‑
36
‑‑‑
gb17
‑‑
36
‑‑
gb18
‑‑‑
36
‑
gb19
‑‑‑‑
36异麦芽酮糖醇56.456.456.456.456.4薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂2.12.12.12.12.1cbd 52％*1.41.41.41.41.4总计100100100100100
[0379]
表1f：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0380]
实施例16
[0381]
压片大麻素口香糖的组合物
[0382]
基于实施例12a中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0383]
cg编号cg110cg111cg112cg113cg114gb2036
‑‑‑‑
gb21
‑
36
‑‑‑
gb22
‑‑
36
‑‑
gb23
‑‑‑
36
‑
gb24
‑‑‑‑
36异麦芽酮糖醇56.456.456.456.456.4薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂2.12.12.12.12.1cbd 52％*1.41.41.41.41.4总计100100100100100
[0384]
表1g：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0385]
实施例17
[0386]
压片大麻素口香糖的组合物
[0387]
基于实施例12a中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0388]
cg编号cg115cg116cg117cg118cg119gb2536
‑‑‑‑
gb26
‑
36
‑‑‑
gb27
‑‑
36
‑‑
gb28
‑‑‑
36
‑
gb29
‑‑‑‑
36异麦芽酮糖醇56.456.456.456.456.4薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05
加工助剂2.12.12.12.12.1cbd52％*141.41.41.41.4总计100100100100100
[0389]
表1h：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0390]
实施例18
[0391]
压片大麻素口香糖的组合物
[0392]
基于实施例12a(cg120至cg121)和12b(cg122至cg123)中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。用根据常规原理通过滚动和划痕制备的挤出口香糖做出一个参照例(cg124)。口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0393]
cg编号cg120cg121cg122cg123cg124*gb103636363636异麦芽酮糖醇40.656.440.656.456.4滑石15.8
‑
15.8
‑‑
薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂2.12.12.12.12.1cbd 52％*1.41.41.41.41.4总计100100100100100
[0394]
表1i：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。cg124是通过滚动和划痕做出的参照例(常规挤出口香糖)。
[0395]
实施例19
[0396]
压片大麻素口香糖的组合物
[0397]
基于实施例12a中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0398]
cg编号cg125cg126cg127cg128cg129gb1062.452.442.432.422.4异麦芽酮糖醇3040506070薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂2.12.12.12.12.1cbd 52％*1.41.41.41.41.4总计100100100100100
[0399]
表1j：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0400]
实施例20
[0401]
压片大麻素口香糖的组合物
[0402]
基于实施例13a(cg130至cg133)和实施例13b(cg134)中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.6g，每片的cbd含量为10mg。对于cg130至cg133，两个层的重量比为55比45(不含胶基的层比胶基层)；对于cg134，两个层的重量比为50比50。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以压片口香糖的层的重量％给出。
[0403]
cg编号cg130cg131cg132cg133cg134层1gb103660608036异麦芽酮糖醇58.934.932.214.958.9薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂11111cbd 52％*
‑‑
2.7
‑‑
总计100100100100100
[0404]
表1k：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0405]
cg编号cg130cg131cg132cg133cg134层2
ꢀꢀꢀꢀꢀ
gb10
‑‑‑‑‑
异麦芽酮糖醇94.294.296.494.294.0薄荷醇粉末2.52.52.52.52.5桉树粉末
‑‑‑‑‑
乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂11111cbd 52％*2.22.2
‑
2.22.4总计100100100100100
[0406]
表1l：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0407]
实施例21
[0408]
压片大麻素口香糖的组合物
[0409]
基于实施例13c(cg135至cg137)和实施例13d(cg138至cg139)中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.6g，每片的cbd含量为
10mg。对于cg135至cg137，两个层的重量比为50比50；对于cg138至cg139，为35比30比35。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以压片口香糖的层的重量％给出。
[0410]
cg编号cg135cg136cg137cg138cg139层1
ꢀꢀꢀꢀꢀ
gb103660603660异麦芽酮糖醇58.934.932.558.934.9薄荷醇粉末22222桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂11111cbd 52％*
‑‑
2.4
‑‑
总计100100100100100
[0411]
表1m：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。
[0412]
cg编号cg135cg136cg137cg138*cg139*层2(和3*)
ꢀꢀꢀꢀꢀ
gb10363636
‑ꢀ
异麦芽酮糖醇56.556.558.994.794.7薄荷醇粉末2222525桉树粉末222
‑ꢀ
乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.050.050.05加工助剂11111cbd 52％*2.42.4
‑
1.71.7总计100100100100100
[0413]
表1n：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。应注意，cg138*和cg139*由3个层制成，其中层1是中间层，并且层2和层3定位在层1的相反侧上。cg135至137由两个口香糖层制成。
[0414]
实施例22
[0415]
压片大麻素口香糖的组合物
[0416]
基于实施例12a中的过程用以下实施例中概述的制剂制备大麻素口香糖。压片口香糖每片的重量为约1.35g，每片的cbd含量为10mg。在所有的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0417]
cg编号cg140cg141cg142cg143cg144gb103636363636异麦芽酮糖醇56443.050.454.855.4薄荷醇粉末22222
桉树粉末22222乙酰磺氨酸钾0.050.050.050.050.05三氯蔗糖0.050.050.05005005抗结块剂2.12.12.12.12.1cbd 52％*1.4
‑‑‑
1.4cbd
‑
mcc5％*
‑
14.8
‑‑‑
cbd
‑
mcc10％*
‑‑
7.4
‑‑
cbd
‑
cyclodex*
‑‑‑
3.0
‑
自乳化剂*
‑‑‑‑
1总计100100100100100
[0418]
表1o：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。cbd
‑
mcc 5％*根据实施例11制备。cbd
‑
mcc 10％*根据实施例11用更高量的cbd制备。cbd
‑
cyclodex*是根据实施例10制备且25％负载的cbd
‑
环糊精复合物。自乳化剂*用自乳化剂(在此为聚山梨酯)制备。
[0419]
实施例23
[0420]
压片口香糖的包衣
[0421]
为具有以下组成的选定样品制备硬包衣：
[0422][0423]
表1p：确保将cbd完全混合到如实施例9所概述的预混合物中。cbd 52％*根据实施例6制备。cbd分离物*根据实施例8制备。将包衣提供至来自实施例15的cg100样品。
[0424]
将包衣作为如上概述的预热悬浮液施加至具有实施例15中cg100制剂的1.35g压片口香糖，不同之处在于用异麦芽酮糖醇代替cg100中的cbd 52％或cbd分离物。因此，cbd不存在于压片口香糖中，而仅存在于包衣中。总共10mg cbd存在于经包衣的片剂中。根据常规包衣技术将悬浮液在3个后续步骤中施加至1.35g压片口香糖总共0.45g包衣。这对应于75:25的压片口香糖与包衣的比率。
[0425]
实施例24
[0426]
释放的体内测试
[0427]
在8名受试人员的受试小组中，以每分钟60次咀嚼的咀嚼频率咀嚼样品3分钟或5分钟。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。在3分钟或5分钟之后，测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。8名受试人员中每个人对口香糖进行三次测量，每个样品进行总共24次测量。计算出24个测量的平均值，并且基于样品中cbd的原始含量计算出重量％释放。测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入hplc系统，并通过测定方法进行分析。
[0428]
实施例25
[0429]
释放的体外测试
[0430]
通过咀嚼机确定cbd的体外释放(《欧洲药典》第5版2.9.25总论，口香糖溶解测试)。咀嚼室填充有20ml缓冲液(磷酸盐缓冲液ph 7.4)。将口香糖样品置于室中，并在20摄氏度下以每秒1次咀嚼启动咀嚼机。在咀嚼3分钟或5分钟之后，停止机器并将口香糖样品(残余物)置于小瓶中。如果需要更多的释放时间点(释放谱)，则咀嚼缓冲液必须每五分钟更换20ml新鲜缓冲液。测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入hplc系统，并通过测定方法进行分析。
[0431]
实施例26
[0432]
稳定性测试方法
[0433]
对于稳定性测试，使用ich指南；25℃/60％rh(2年)，30℃/65％rh(1年)，40℃/75％rh(3个月)。所有样品在所述条件下储存之前都包装在杜马(duma)瓶中。对所有样品进行感官和分析评估。测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入hplc装置中并通过测定方法进行分析。以下方法能够分离并量化cbd、δ
‑
9thc、δ
‑
8thc和cbn。
[0434]
实施例27
[0435]
递送至口腔黏膜的cbd
[0436]
在8名受试人员的受试小组中，以每分钟60次咀嚼的咀嚼频率体内咀嚼样品5分钟。在该过程期间不允许受试人员吞咽。在一分钟之后，从受试人员获得唾液并收集在容器中用于稍后分析。在5分钟释放的测试中，遵循相同的过程，直到5分钟，其中将最终的样品收集并添加至相同容器中用于聚集分析。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。在5分钟之后收集聚集的唾液样品，测量唾液中cbd的含量。还测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入hplc系统，并通过测定方法进行分析。对8位受试人员中的每个人，口香糖和唾液进行3次测量，每个样品进行总共24次测量。计算24次测量的平均值并计算重量％释放。通过比较剩余口香糖残余物中的cbd量和唾液中cbd量，可以估计递送至口腔黏膜的cbd的量。
[0437]
实施例28
[0438]
感官评估测试设置
[0439]
除了体内或体外的释放测量以及压片口香糖的稳定性测试之外，还进行了感官测试以揭示压片口香糖的非常重要的特点和特性。这些感官参数作为咀嚼时口香糖组合物的结构和口香糖的行为的指标是重要的。结构是关于口香糖如何与比较口香糖的结构相似的基本指导，比较口香糖的结构被设定为测试系列中的标准，即将口香糖在优选5个样品的测试系列中相互比较。测试设置由受试小组中的8名受试人员组成。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循iso 8589的测试条件下根据iso 4121
‑
2003进行感官分析。结果是8个个体的结果的平均值。
[0440]
受试人员给出从“ ”到“ ”的等级，其中“ ”为差，并且“ ”为优异并与标准相当，即“ ”意指口香糖与标准相当，并且“ ”意指口香糖与标准相差甚远。“0”表示未经测试。
[0441]
在测试小组中测试了五个不同的参数：
[0442]
初始咀嚼质地口味甜味异常特征
[0443]“初始咀嚼”——在前30秒内咀嚼时口香糖时的第一印象。例如，非常坚硬和粘性的结构给出非常低的等级，并且非常脆的结构也给出非常低的等级。
[0444]“质地”——在咀嚼口香糖30秒之后或口香糖获得稳态结构时的整体印象。例如，非常坚硬的结构给出非常低的等级，并且非常光滑的结构也给出非常低的等级。
[0445]“口味”——在咀嚼期间口香糖关于口味的整体印象。例如，非常低的口味体验给出了非常低的等级，并且与标准不相当的过高口味体验也给出了非常低的等级。
[0446]“甜味”——在咀嚼期间口香糖的味道关于甜味的整体印象。例如，如果甜味迅速下降，则给出非常低的等级，并且如果甜味太高给出不舒服的感觉，则也给出非常低的等级。
[0447]“异常特征”——咀嚼期间来自组合物中的一种或更多种大麻素的异常特征的整体印象。例如，如果在喉咙中体验到异常特征(草、苦味、喉咙刺激)，则给出低的等级，并且如果体验到其他不舒服的感觉，则也给出低的等级。
[0448]
实施例29
[0449]
大麻素口香糖的感官评估
[0450]
[0451]
[0452][0453]
表2a
‑
根据实施例28的对实施例14至22的评估。
[0454]
实施例30
[0455]
大麻素的释放
[0456]
cg编号cg100cg101cg102cg103cg1043分钟39374034305分钟4342443836
[0457]
表2b：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例14的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0458]
结果表明，在根据本发明的范围的外端，释放较低，但仍可接受(cg103和cg104)。然而，应该将这些范围组合，使得弹性体增塑剂和天然树脂每一者的范围组合有助于口香糖的整体效果和释放特性。因此，如果应用天然树脂的范围末端的量，则弹性体增塑剂的量可能会在一定程度上抵消负面影响。
[0459]
实施例31
[0460]
大麻素的释放
[0461]
cg编号cg105cg106cg107cg108cg1093分钟38394333315分钟4344453735
[0462]
表2c：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例15的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0463]
结果表明，在根据本发明的范围的外端，释放较低，但仍可接受(cg108和cg109)。然而，应该将这些范围组合，使得弹性体增塑剂和天然树脂每一者的范围组合有助于口香糖的整体效果和释放特性。因此，如果应用天然树脂的范围末端的量，则弹性体增塑剂的量可能会在一定程度上抵消负面影响。
[0464]
cg110至cg114的释放与cg105至cg109相当。
[0465]
实施例32
[0466]
大麻素的释放
[0467]
cg编号cg115cg116cg117cg118cg1193分钟393798165分钟4342171619
[0468]
表2d：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例17的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0469]
结果在以下的意义上是清楚的：向组合物添加va
‑
vl提供了比使用根据本发明的
聚合物和天然树脂低得多的释放(cg117至cg119)。此外，使用va
‑
vl的感官特性(见上文)也清楚表明va
‑
vl不是优选的。
[0470]
实施例33
[0471]
大麻素的释放
[0472]
cg编号cg120cg121cg122cg123cg1243分钟31393038105分钟3443354114
[0473]
表2e：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例18的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0474]
预期将滑石添加到组合物会得到更高的cbd的释放，因为预期滑石会为压片口香糖提供更加多孔的结构，从而促进更好的cbd的释放。然而，没有看到这一点(cg120和cg122)，并且糖醇的量对于释放特性似乎比之前预期的更重要。关于挤出口香糖参照例(cg124)，可以看出释放特性显著低于根据本发明的实施例。
[0475]
实施例34
[0476]
大麻素的释放
[0477]
cg编号cg125cg126cg127cg128cg1293分钟30353940445分钟3441434656
[0478]
表2f：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例19的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0479]
结果表明，口香糖中少量的糖醇(cg125)对大麻素的释放有影响，并且更高的量是期望的。然而，太高量的糖醇(cg129)影响口香糖的其他特性，如在感官结果中所看到，这一点没有预料到。应注意，释放特性应与感官特性结合查看。
[0480]
实施例35
[0481]
大麻素的释放
[0482]
cg编号cg130cg131cg132cg133cg1343分钟65604854665分钟6863545870
[0483]
表2g：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例20的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0484]
结果表明，使用cg130和cg134的制剂获得了最佳释放率。在这些实施例中，胶基含量低于cg131和cg133。当将cbd定位在口香糖层中时，释放有些低(cg132)。
[0485]
实施例36
[0486]
大麻素的释放
[0487]
cg编号cg135cg136cg137cg138cg1393分钟37343271655分钟4138337571
[0488]
表2h：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例
21的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0489]
通常，在两层压片口香糖和三层压片口香糖两者中，当胶基的含量增加时，获得稍低的释放。
[0490]
实施例37
[0491]
大麻素的释放
[0492]
cg编号cg140cg141cg142cg143cg1443分钟39171946495分钟4321255258
[0493]
表2i：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例22的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0494]
整体结果表明，如果期望更高的释放，则根据本发明的释放促进系统例如与cbd的环糊精复合物(cg143)或自乳化剂系统(cg144)可以是特别有利的。然而，在10％的mcc系统(cg142)中使用微晶纤维素作为载体确实提供了较低的整体释放，整体释放对于5％的mcc系统(cg141)甚至更低。
[0495]
实施例38
[0496]
具有cbd的包衣
[0497]
cg编号cg145cg1463分钟60555分钟5961
[0498]
表3a：根据实施例25的测试方法，在体外咀嚼3分钟或5分钟之后测试来自实施例23的口香糖样品的释放。值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0499]
结果高度出人意料，因为预期在咀嚼时来自包衣的主要量的cbd被吸收在口香糖中。然而，结果表明将一种或更多种大麻素应用至包衣例如硬包衣中可以是递送大麻素有前景的方式。此外，通过在包衣以及压片口香糖中组合应用一种或更多种大麻素，可以获得大麻素的受控释放。这也可以用于提供大麻素的双相释放，使得通过包衣提供初始高释放并且通过将大麻素并入压片口香糖中提供更持续的释放。
[0500]
实施例39
[0501]
递送至口腔黏膜的cbd
[0502]
测试根据实施例27的测试方法进行。针对cg100和cg101进行测试。在咀嚼5分钟之后，测量唾液和口香糖残余物中的cbd含量的值。
[0503]
根据这些值，可以计算递送至口腔黏膜的cbd的含量。
[0504]
cg编号cg100cg101唾液中的cbd119残余物中的cbd5758递送至黏膜的cbd3233
[0505]
表3b：根据实施例27的测试方法，在体内咀嚼5分钟之后测试来自实施例14的口香糖样品的递送至口腔黏膜的cbd的含量。值表示基于存在于初始制剂中的一种或更多种大麻素的大麻素的重量％。
[0506]
测试结果非常出乎意料，因为在咀嚼5分钟之后释放的cbd的主要部分被递送至口腔黏膜。预期在咀嚼5分钟之后，在唾液中存在高得多的量的cbd，但唾液中仅发现相对低的量的cbd。因此，本发明的口香糖制剂非常适合将大麻素递送至口腔黏膜，比预期的好得多。
[0507]
实施例40
[0508]
递送至口腔黏膜的cbd
[0509]
测试根据实施例27的测试方法进行。针对cg130和cg131进行测试。在咀嚼5分钟之后，测量唾液和口香糖残余物中的cbd含量的值。
[0510]
根据这些值，可以计算递送至口腔黏膜的cbd的含量。
[0511]
cg编号cg130cg131唾液中的cbd2322残余物中的cbd3234递送至黏膜的cbd4544
[0512]
表3c：根据实施例27的测试方法，在体内咀嚼5分钟之后测试来自实施例20的口香糖样品的递送至口腔黏膜的cbd的含量。值表示基于存在于初始制剂中的一种或更多种大麻素的大麻素的重量％。
[0513]
测试结果非常出乎意料，因为在咀嚼5分钟之后释放的cbd的主要部分被递送至口腔黏膜。预期在咀嚼5分钟之后，在唾液中存在高得多的量的cbd，但唾液中仅发现相对低的量的cbd。因此，本发明的口香糖制剂非常适合将大麻素递送至口腔黏膜，比预期的好得多。
[0514]
实施例41
[0515]
递送至口腔黏膜的cbd
[0516]
测试根据实施例27的测试方法进行。针对cg135和cg136进行测试。在咀嚼5分钟之后，测量唾液和口香糖残余物中的cbd含量的值。
[0517]
根据这些值，可以计算递送至口腔黏膜的cbd的含量。
[0518]
cg编号cg135cg136唾液中的cbd87残余物中的cbd5962递送至黏膜的cbd3331
[0519]
表3d：根据实施例27的测试方法，在体内咀嚼5分钟之后测试来自实施例21的口香糖样品的递送至口腔黏膜的cbd的含量。值表示基于存在于初始制剂中的一种或更多种大麻素的大麻素的重量％。
[0520]
测试结果非常出乎意料，因为在咀嚼5分钟之后释放的cbd的主要部分被递送至口腔黏膜。预期在咀嚼5分钟之后，在唾液中存在高得多的量的cbd，但唾液中仅发现相对低的量的cbd。因此，本发明的口香糖制剂非常适合将大麻素递送至口腔黏膜，比预期的好得多。
[0521]
实施例42
[0522]
递送至口腔黏膜的cbd
[0523]
测试根据实施例27的测试方法进行。针对cg145和cg146进行测试。在咀嚼5分钟之后，测量唾液和口香糖残余物中的cbd含量的值。
[0524]
根据这些值，可以计算递送至口腔黏膜的cbd的含量。
[0525]
cg编号cg145cg146唾液中的cbd2831残余物中的cbd4139递送至黏膜的cbd3130
[0526]
表3e：根据实施例27的测试方法，在体内咀嚼5分钟之后测试来自实施例23的口香糖样品的递送至口腔黏膜的cbd的含量。值表示基于存在于初始制剂中的一种或更多种大麻素的大麻素的重量％。
[0527]
测试结果非常出乎意料，因为在咀嚼5分钟之后释放的非常高的量的cbd被递送至口腔黏膜。预期在咀嚼5分钟之后，在唾液中存在高得多的量的cbd。未预料到的是，使用本口香糖制剂可以将这样高含量的cbd递送至口腔黏膜。事实上，如果在包衣悬浮液中不应用聚山梨酯，则cbd的含量将更高，因为聚山梨酯促进唾液的乳化特性，这在甚至更大程度上防止cbd被递送至口腔黏膜。
[0528]
通过改变包衣中cbd的含量和口香糖中cbd的含量，可以建立受控的递送系统。