具有糖醇的大麻素口香糖的制作方法

1.本发明涉及大麻素以及用一种或更多种大麻素减轻或治疗病症的领域。特别地，本发明涉及作为用于黏膜递送一种或更多种大麻素的载剂的口香糖。


背景技术：

2.通常，现有技术已将口香糖描述为用于递送用于减轻或治疗医学病症(例如与疼痛相关的医学病症)的大麻素的载剂。虽然焦点通常涉及支持大麻素对人体的各种影响的临床研究上，但现有技术仅对用于伴随的医疗目的的口香糖制剂本身给予了有限的关注。由于口香糖是全部彼此相互作用从而为口香糖提供特定特性的各种类型的组分的复合基体，因此现有技术中似乎需要可以克服现有技术的挑战的口香糖。
3.现有技术的挑战之一是当水溶性口香糖成分以相对高的量存在(例如糖醇甜味剂)时，可能发现口香糖的感官特性受到损害。特别地，就口香糖的质地和实现大麻素的控释的综合期望而论可能出现挑战。
4.此外，除了口香糖本身之外，在现有技术中仅非常有限地关注胶基和这样的胶基中的组分对大麻素释放特性的影响。较少关注胶基和这样的胶基中的组分对具有大麻素的口香糖的感官特性的影响。在此，重要的感官特性包括初始咀嚼、质地、风味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的异常特征。从口香糖的便利观点来看，但当然也是为了支持大麻素从口香糖的适当递送并且避免大麻素的不良副作用，这些特性都是相关的。
5.大麻素因其健康改善特性而众所周知，并且过去关于各种医疗目的已经进行使用。在这些医疗目的中，大麻素特别被用于减轻或治疗不同种类的疼痛以及抵抗与癌症治疗相关的副作用，例如恶心。
6.现有技术中揭示的一种施用大麻素的方式是通过吸入或吸烟。与这样的施用相关的问题是经由肺的快速血液吸收可能是不期望的。吸烟不仅可能具有某些副作用，而且就安全性而论，大麻素的施用也可能难以管理。
7.wo 2009/120080公开了口香糖作为大麻素的医疗载体和释放载剂的用途。与其他类型的施用方法相比，本文公开的口香糖可以促进大麻素的延长释放。然而，部分地基于大麻素的特定特性，各种问题和挑战与所公开的口香糖相关。虽然某些特定的常规胶基被用于配制所公开的口香糖，但胶基与大麻素组合使用似乎具有缺点。
8.口香糖作为大麻素的递送载剂的挑战之一是大麻素在施用期间因化合物的特定生理化学特性而趋于与异常特征相关。当通过这样的口香糖递送更高的大麻素释放时，掩味挑战更加意义深远。如果在施用期间异常特征是主要感觉，则可能影响便利性，甚至更关键的是，大麻素的递送也可能受到影响。唾液产生可能受到抑制，并且可能无法正确处理递送载剂。
9.因此，在现有技术中需要解决现有技术的上述挑战和问题的改善的口香糖制剂。特别地，在现有技术中需要这样的用于口香糖中的新胶基制剂：其支持大麻素的适当递送以及有益的感官特性，例如风味感觉、甜味感觉和异常特征。


技术实现要素：

10.因此，提供了包含水溶性口香糖成分和水不溶性胶基的口香糖，其中胶基包含胶基的10重量％至40重量％的量的一种或更多种天然树脂、胶基的3重量％至30重量％的量的一种或更多种弹性体和胶基的8重量％至50重量％的量的一种或更多种弹性体增塑剂，以及其中水溶性口香糖成分包含口香糖的35重量％至80重量％的量的一种或更多种糖醇，以及其中口香糖包含一种或更多种大麻素。
11.本发明可以解决现有技术的各种问题并且旨在建立将大麻素的有益递送特性以及有利的感官特性相结合的口香糖。
12.虽然现有技术中的焦点通常涉及支持大麻素对人体的各种作用的不同种类的医学适应症和临床研究，但本发明旨在提供用于伴随的医疗目的的改善的口香糖制剂。由于具有全部彼此相互作用从而为口香糖提供特定特性的各种类型的组分的口香糖的复杂性质，对于本发明的发明人而言改善作为大麻素的递送载剂的口香糖是一个挑战。
13.挑战之一是当水溶性口香糖成分以相对高的量存在时，可能发现口香糖的感官特性受到损害。特别地，就口香糖的质地和实现大麻素的控释的综合期望而论可能出现挑战。然而，令发明人惊讶的是，本发明解决了各种问题。
14.重要地，认为当水溶性口香糖成分以本发明的量存在时，感官特性受到损害。然而，与预期相反，与大麻素的改善的释放相结合，感官特性得到改善。特别地，口香糖的质地得到改善。预期在口香糖中的水溶性成分的这个量下，质地会变差。
15.本发明的一个非常重要的方面是提供有益的感官特性。在此，重要的感官特性包括初始咀嚼、质地、风味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的异常特征。从口香糖的便利观点来看，但当然也是为了支持大麻素从口香糖的适当递送(例如改善的释放曲线)并且避免大麻素的不良副作用，这些特性都是相关的。
16.本发明人在这些感官特性方面已经示出了本发明的特征的特定组合的非常令人惊讶的结果。意想不到的结果是，本发明可以既有助于改善的释放曲线例如大麻素的快速释放，同时又提供非常有益的感官特性，这方面也可以支持大麻素从口香糖的适当递送并且避免大麻素的不良副作用。
17.当通过这样的口香糖递送更高的大麻素释放时，掩味挑战更加意义深远。如果在施用期间异常特征是主要感觉，则可能影响便利性，甚至更关键的是，大麻素的递送也可能受到影响。唾液产生可能受到抑制，并且可能无法正确处理递送载剂。
18.关于释放特性，与常规胶基相比，本发明可以提供大麻素的改善的释放曲线。特别地，与与大麻素组合应用的常规胶基相比，本发明的特定胶基制剂可以用于提供大麻素的改善的释放特性。
19.在本上下文中，改善的释放曲线可以指更高的大麻素释放，这被特别视为优势，因为在传统上具有从口香糖中释放大麻素的挑战。为了在大麻素的全身性递送以及大麻素的局部递送方面都获得有益的健康效果，需要随时间释放一定含量的大麻素。因此，大麻素的快速释放可以是本发明的优势。
20.此外，本发明可以用于提供大麻素的控释，使得口香糖被定制成随时间递送有效含量的大麻素，同时避免大麻素的不良作用，例如异常特征。因此，本发明的口香糖可以同时提供大麻素的相对持续释放。
21.本发明的一定量的一种或更多种天然树脂以及一定量的一种或更多种弹性体增塑剂的特殊组合特别有利于大麻素的释放特性。本发明人意想不到的是，根据本发明的组合将有助于大麻素的改善的释放特性。重要的是，本上下文中的弹性体增塑剂用于使存在于胶基中的弹性体增塑。在本上下文中，弹性体增塑剂本身不被认为是弹性体。弹性体特性由本发明的弹性体提供，并且存在弹性体增塑剂以使弹性体增塑以获得本发明的有益释放特性。
22.特别有利的感官特性之一是初始咀嚼。既为了确保大麻素的期望释放又为了改善消费者的感觉，至关重要的是改善初始咀嚼。此外，咀嚼期间口香糖的质地对于大麻素的释放以及咀嚼期间的体验和便利性至关重要。这些特性可以通过本发明得到改善，这是本发明的发明人未预期到的。
23.在可以总体减小大麻素的释放与掩味成分之间的间隙的意义上，本发明胶基还可以提供改善的掩味。
24.大麻素和胶基组合物的特定组合的另一个重要结果是减少含量的大麻素将减少对掩味的需求，或者替代地使掩味更有效。在当用作医疗递送平台时，许多患者可能难以感知大麻素的味道的事实的条件下，这是重要的。
25.还应注意的是，由于可能受益于本发明口香糖的一大群患者将非常容易受到异常特征的影响，因此在本上下文中，这种意想不到的效果对于含药口香糖来说非常有吸引力。
26.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含口香糖的40重量％至70重量％的量的水溶性口香糖成分。
27.特别优选的是，水溶性口香糖成分以口香糖的40重量％至70重量％的量存在。水溶性口香糖成分的这个范围显示出了特别有益的结果。本发明的发明人没有预期到，在水溶性口香糖成分的这个范围内，改善的释放将是可能的。由于水溶性口香糖成分是在制造过程期间混合到胶基中的，因此预期水溶性成分无法提供足够的口香糖孔隙率以促进改善的释放。此外，由于大麻素的特定特性，令人惊讶地发现大麻素的释放率由于水溶性口香糖成分而得到改善。
28.重要地，认为当水溶性口香糖成分以口香糖的40重量％至70重量％的量存在时，感官特性受到损害。然而，与预期相反，与大麻素的改善的释放相结合，感官特性得到改善。特别地，口香糖的质地得到改善。预期在口香糖中的水溶性成分的这个量下，质地会变差。
29.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇以口香糖的40重量％至60重量％的量存在。
30.在本发明的一个实施方案中，至少10重量％的一种或更多种大麻素以未结合形式存在。
31.在本发明的范围内，一定含量的大麻素可以以结合形式存在，只要一定量也将以未结合形式存在即可。
32.在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素以未结合形式混合到水不溶性胶基中。
33.当大麻素以未结合形式存在时，可以看到一个特别的优势。“未结合形式”意指大麻素不与限制口香糖制剂中的大麻素的自由转移和释放的任何载体材料结合。“结合形式”的一个实例是只要大麻素是植物材料的一部分并且没有将大麻素从植物材料中提取和分
离。其他实例可以为微晶纤维素的预混物，本发明人了解微晶纤维素的预混物限制口香糖制剂中的大麻素的自由转移。此外，在一些实施方案中，由于感觉外观和大麻素释放两个问题，将避免与水不溶性载体的其他预混物。
34.具有游离形式的大麻素的优势还可以是改善的感官特性。例如，植物材料可能损害口香糖基体，并且例如，微晶纤维素通常可能影响口香糖的质地和口香糖的复合基体。
35.在本发明的一个实施方案中，至少90重量％的一种或更多种大麻素以未结合形式存在。
36.具有游离形式的大麻素的优势还可以是改善的感官特性。例如，植物材料可能损害口香糖基体，并且例如，微晶纤维素通常可能影响口香糖的质地和口香糖的复合基体。
37.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素被均匀地分布在一种或更多种糖醇中。
38.通过将一种或更多种大麻素均匀地分布在一种或更多种糖醇中，可以确保关于大麻素的掩味实现最大效果。
39.均匀分布的显著优势之一可以是获得具有高的内容物均匀性的基体，即产品具有大麻素和糖醇均匀分布的特性。
40.当一种或更多种大麻素与一种或更多种糖醇均匀地分布时，预期释放和感官特性将受到损害。与此相反，看到感官特性得到改善，并且令发明人惊讶的是，还看到可以获得改善的释放。
41.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素被定位成与一种或更多种糖醇紧密接近。
42.传统上，水不溶性胶基被视为无法提供大麻素的高程度释放的基体。特别地，关于大麻素，令人惊讶的是，当一种或更多种大麻素被定位成与一种或更多种糖醇紧密接近时，可以看到改善的释放。
43.不会预期到与一种或更多种糖醇紧密相关的大麻素将释放到如本发明的发明人所看到的程度。
44.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素被嵌入在一种或更多种糖醇中。
45.将大麻素嵌入在一种或更多种糖醇中的显著优势之一可以是获得具有高的内容物均匀性的基体，即产品具有大麻素均匀分布的特性。
46.当大麻素被嵌入在一种或更多种糖醇中时，预期释放和感官特性会受到损害。与此相反，看到感官特性得到改善，并且令发明人惊讶的是，还看到可以获得改善的释放。
47.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇作为自由流动的粉末存在。
48.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分和水不溶性胶基在口香糖中部分地分离。
49.在本发明的某些实施方案中，将口香糖中的水溶性口香糖成分与水不溶性胶基部分地分离可以提供一些优势。例如，可以将释放控制到更高的程度并且可以将释放调节到更高的程度。
50.这样的配置的一个实例是向口香糖提供包衣的情况。在这种情况下，一定量的水溶性成分可以存在于包衣中，并且水不溶性成分可以被定位成作为包衣内的核。通过这种
配置，可以提供有利的控释特性。
51.这样的配置的另一个实例是水溶性口香糖成分和水不溶性胶基在口香糖(不包括包衣)内部分地分离的情况。这可能在水溶性口香糖成分和水不溶性胶基不是完全均匀时发生。然而，这也可能在水溶性口香糖成分和水不溶性胶基在口香糖内部分地分开时发生。某些有益的释放特性和感官特性可能与这样的配置相关。
52.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇部分地定位在口香糖的离散区域中。
53.虽然在本发明的一些实施方案中口香糖的均匀基体是优选的，但在本发明的另一些实施方案中优选在口香糖内具有一种或更多种糖醇的离散区域。如果例如在口香糖内提供离散区域，则释放特性可以得到改善，或者可以更容易控制从口香糖中的释放。在一种或更多种糖醇的离散区域可以有益于挤出的口香糖的同时，离散区域也可以有益于其他种类的口香糖，例如不以粘合口香糖块挤出的口香糖。
54.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇部分地定位在口香糖的一个层中，以及水不溶性胶基部分地定位在口香糖的另一个层中。
55.在本发明的某些实施方案中，将口香糖的一个层中的水溶性口香糖成分例如一种或更多种糖醇与另一个层中的水不溶性胶基部分地分离可以提供一些优点。例如，可以将释放控制到更高的程度并且可以将释放调节到更高的程度。
56.这样的配置的一个实例是向口香糖提供包衣的情况。在这种情况下，一定量的水溶性成分例如一种或更多种糖醇可以存在于包衣中，并且水不溶性成分可以被定位成作为包衣内的核。通过这种配置，可以提供有利的控释特性。
57.这样的配置的另一个实例是水溶性口香糖成分例如一种或更多种糖醇和水不溶性胶基在口香糖(不包括包衣)内的一个或更多个层中部分地分离的情况。这可以被配置为彼此分离的两个层，例如具有一个面对表面(facing surface)和未粘合在一起的另外的表面的粘合在一起的两个不同的模块。在这样的配置中，两个层都可以包含水不溶性口香糖成分和水溶性成分例如一种或更多种糖醇。在替代方案中，仅一个层可以包含水不溶性口香糖成分并且两个层都可以包含水溶性成分例如一种或更多种糖醇。
58.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇部分地定位在口香糖的一个层中，以及水不溶性胶基定位在口香糖的另一个层中。
59.在一个特别优选的实施方案中，只有一个层包含水不溶性口香糖成分并且两个层都包含水溶性成分例如一种或更多种糖醇。这可以被配置为彼此分离的两个层，例如具有一个面对表面和未粘合在一起的另外的表面的粘合在一起的两个不同的模块。这还可以被配置为彼此分离的多于两个层，例如具有一个面对表面和未粘合在一起的另外的表面的粘合在一起的三个不同的模块。在某些实施方案中，一个层由水溶性口香糖成分例如一种或更多种糖醇组成。在某些另外的实施方案中，一个层基本上由水溶性口香糖成分例如一种或更多种糖醇组成，并且另一个层包含水不溶性口香糖成分。某些有益的释放特性和感官特性可能与这样的配置相关。
60.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇部分地定位在口香糖的一个层中并且部分地定位在口香糖的另一个层中。
61.在一个特别优选的实施方案中，只有一个层包含水不溶性口香糖成分并且两个层
都包含水溶性成分例如一种或更多种糖醇。这可以被配置为彼此分离的两个层，例如具有一个面对表面和未粘合在一起的另外的表面的粘合在一起的两个不同的模块。在某些实施方案中，一个层由水溶性口香糖成分例如一种或更多种糖醇组成。在某些另外的实施方案中，一个层基本上由水溶性口香糖成分例如一种或更多种糖醇组成，并且另一个层包含水不溶性口香糖成分。某些有益的释放特性和感官特性可能与这样的配置相关。
62.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分部分地定位在口香糖的一个层中并且部分地定位在口香糖的另一个层中。
63.在另一个优选实施方案中，一个层包含水溶性口香糖成分并且另一个层包含水溶性成分。这可以被配置为彼此分离的两个层，例如具有一个面对表面和未粘合在一起的另外的表面的粘合在一起的两个不同的模块。在某些实施方案中，一个层由水溶性口香糖成分组成。在某些另外的实施方案中，一个层基本上由水溶性口香糖成分组成，并且另一个层包含水不溶性口香糖成分。某些有益的释放特性和感官特性可能与这样的配置相关。
64.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇部分地定位在口香糖的一个层中并且部分地定位在口香糖的另一个层中，并且其中相同类型的糖醇存在于两个层中。
65.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇部分地定位在口香糖的一个层中并且部分地定位在口香糖的另一个层中，并且其中不同类型的糖醇存在于所述层中。
66.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇被混合到水不溶性胶基中。
67.虽然不同种类的口香糖在本发明的范围内，例如上述那些，但在某些实施方案中，优选的是将水溶性口香糖成分混合到水不溶性胶基中。这样的配置的一个实例是挤出口香糖，其中提供粘合口香糖块作为递送载剂。在这个意义上，“混合到
……
中”应理解为提供均匀的口香糖块。
68.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素为包含一种或更多种糖醇的水溶性口香糖成分的一部分。
69.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素被均匀地分布在水不溶性胶基中。
70.通过将一种或更多种大麻素均匀地分布在水不溶性胶基中，可以确保关于大麻素释放实现最大效果。此外，不会预期到与水不溶性胶基紧密结合的大麻素会释放到如本发明的发明人所看到的程度。
71.传统上，水不溶性胶基被视为无法提供大麻素的高程度释放的基体。特别地，关于大麻素，令人惊讶的是当在胶基中应用弹性体增塑剂时，可以看到改善的释放。这在大麻素被均匀地分布成与弹性体增塑剂紧密接近时甚至更令人惊讶。
72.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种高强度甜味剂被嵌入在水不溶性胶基中。
73.将大麻素嵌入在包含一种或更多种弹性体增塑剂的水不溶性胶基中的显著优势之一可以是获得具有高的内容物均匀性的基体，即产品具有大麻素均匀分布的特性。
74.当将大麻素嵌入在水不溶性胶基中时，预期释放和感官特性将受到损害。与此相反，看到感官特性得到改善，并且令发明人惊讶的是，还看到可以获得改善的释放。当然，由于水不溶性胶基包含弹性体增塑剂，因此预期大麻素的释放将更低。
75.在本发明的一个实施方案中，口香糖被配制为挤出的口香糖，其中水溶性口香糖
成分被混合到水不溶性胶基中。
76.在本发明的一个实施方案中，在经口施用时的前5分钟内，一种或更多种大麻素的释放率为一种或更多种大麻素的至少10重量％。
77.在本发明的一个实施方案中，在经口施用时的前5分钟内，一种或更多种大麻素的释放率为一种或更多种大麻素的至少20重量％。
78.在本发明的一个实施方案中，在经口施用时的前5分钟内，一种或更多种大麻素的释放率为一种或更多种大麻素的至少30重量％。
79.在某些产品制剂例如要相对快速地实现全身性作用的制剂中，有利的是释放曲线高。在本上下文中，认为大于10％的释放率是相对高的。由于大麻素的特定特性，认为大于10％的释放率是高的。本发明的发明人没有预期到根据本发明可以获得这样的释放率。预期胶基的特定组成将不允许这样的高释放率。
80.在本发明的某些实施方案中，在经口施用时的前5分钟内释放率高于10％，例如20％或30％。在本上下文中，释放率是从将口香糖放入口中并完成初始咀嚼并以合适的口香糖速率(例如1次咀嚼/秒)开始咀嚼的时间，直到咀嚼5分钟所测量的。
81.重要的是，本发明的口香糖的改善的感官特性也适应了大麻素的改善的释放率。原因可能归因于这样的事实：如果初始咀嚼得到改善并且口香糖质地也得到改善，则这将促使使用者有效地咀嚼产品。此外，一旦产品制剂得到改进，唾液的产生就可以提高，这进而可以适应大麻素的进一步增加的释放。然而，确切的机制不是很明白。
82.在本发明的一个实施方案中，在经口施用时的前5分钟内，一种或更多种大麻素的释放率为一种或更多种大麻素的至少50重量％。
83.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素的味道被一种或更多种糖醇部分地掩盖。
84.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇选自木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和甘露糖醇。
85.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇为山梨醇。
86.在本发明的一个实施方案中，至少两种糖醇为一种或更多种糖醇的一部分。
87.在本发明的一个实施方案中，胶基包含少于50％的胶基聚合物。
88.为了实现本发明的效果，在一些实施方案中，可能优选的是聚合物的含量相对低。这确保例如可以改善大麻素的释放以及可以改善口香糖的感官特性。特别地，当应用月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物时，似乎至关重要的是胶基聚合物的含量应低于胶基的50重量％。在本上下文中，似乎该聚合物可能损害口香糖制剂。
89.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种弹性体增塑剂包含一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂。
90.当一种或更多种弹性体增塑剂包含一定量的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂时，获得本发明的一个显著优势。令人惊讶地，看到大麻素的释放特性由于这些增塑剂而特别地得到改善。在本上下文中，认为聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂本身不是弹性体。因此，对于聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂定制分子量和其他聚合物特性以用作增塑剂。弹性体特性由本发明的弹性体提供，并且存在聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以使弹性体增塑以获得本发明的有益释放特性。认为聚乙酸乙烯酯弹性体不是聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂。
91.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的15重量％至35重量％的量存在。
92.聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的特别优选的范围是胶基的15重量％至35重量％。在此，关于大麻素的释放和感官特性(例如初始咀嚼、质地、风味感觉、甜味和异常特征)，实现了非常有利的结果。优选范围会在如此高的水平上令发明人惊讶。此外，没有预期到这样大量的聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂会具有改善的感官特性的组合效果。
93.在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的17重量％至33重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的20重量％至35重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的20重量％至30重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的15重量％至40重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂以胶基的20重量％至40重量％的量存在。
94.在本发明的一个实施方案中，胶基不包含月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。
95.令发明人惊讶的是，看到月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物可能损害大麻素的释放和口香糖的感官特性。因此，优选的是在胶基中不存在该共聚物。
96.在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于20重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于15重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于10重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在某些另外的实施方案中，胶基聚合物包含少于5重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物。
97.在本发明的一些实施方案中，如果在胶基制剂中存在聚乙酸乙烯酯弹性体，则胶基聚合物包含少于20重量％的月桂酸乙烯酯
‑
乙酸乙烯酯共聚物，例如少于10％，例如少于5％。在本上下文中，聚乙酸乙烯酯弹性体与聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂不同。基本上，聚乙酸乙烯酯弹性体为口香糖提供弹性体特性，而聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂用于使存在于胶基中的弹性体增塑。
98.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的15重量％至35重量％的量存在。
99.天然树脂为本发明提供有益的特性。特别地，在大麻素的释放特性和感官特性二者方面，天然树脂和弹性体增塑剂的组合通常为胶基以及随后为口香糖制剂提供有益的特性。
100.天然树脂的特别有利的范围是胶基的15重量％至35重量％。看到天然树脂的这个范围给予了改善的释放曲线和最好的感官特性。虽然胶基的10重量％至40重量％的天然树脂也在本发明的范围内，但在胶基的15重量％至35重量％下看到最好的结果。
101.在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的17重量％至33重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的20重量％至35重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的20重量％至30重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树脂以胶基的15重量％至40重量％的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种天然树
脂以胶基的20重量％至40重量％的量存在。
102.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种天然树脂选自多萜树脂，基于胶松香、木松香的树脂或妥尔油树脂。
103.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种弹性体选自苯乙烯
‑
丁二烯共聚物、聚异丁烯、异丁烯
‑
异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚氨酯或其任何组合。
104.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种弹性体以3重量％至20重量％的量，例如以3重量％至15重量％的量，例如以5重量％至10重量％的量存在。
105.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素在大于总混合时间的一半的一段时间之后与糖醇一起被混合到水不溶性胶基中。
106.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素作为与水溶性口香糖成分的预混合物的一部分被混合到水不溶性胶基中。
107.在本发明的一个实施方案中，水溶性口香糖成分的至少一部分在将一种或更多种大麻素混合到水不溶性胶基中之前被混合到水不溶性胶基中。
108.在本上下文中，预混合物主要用于将一种或更多种大麻素适当地分配到制造过程中并确保不损害均匀性以及确保将大麻素适当地分布到混合物中。优选地，大麻素以与一种或更多种糖醇的预混合物提供。令发明人惊讶的是，预混合物对于在制造过程中使大麻素适当地分布以及对于最终得到均匀性一致的产品是重要的。
109.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素不是与微晶纤维素的预混合物的一部分。
110.在本发明的某些实施方案中，大麻素不是与微晶纤维素的预混合物的一部分。看出通过在预混合物中使用微晶纤维素，大麻素的释放率和感官特性都在一定程度上受到损害。不受理论束缚，预期大麻素与微晶纤维素的结合程度高于优选程度。
111.在一些实施方案中，少于50％的大麻素是与微晶纤维素的预混合物的一部分。在一些实施方案中，少于20％的大麻素是与微晶纤维素的预混合物的一部分。在一些实施方案中，少于10％的大麻素是与微晶纤维素的预混合物的一部分。
112.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至200mg的量存在。在本发明的一些另外的实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至100mg的量存在。在本发明的一些另外的实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至50mg的量存在。在本发明的一个实施方案中，所述口香糖包含0.1mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg的量的所述大麻素。
113.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻二酚(cbd)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻二酚(cbdv)、其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括cbd、其盐和衍生物(包括类似物和同源物)。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括大麻二酚(cbd)。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素为cbd。
114.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(thc)、四氢大麻酚酸(thca)、四氢次大麻酚酸(thcv)、其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(thc)。优选地，thc旨在意指(
‑
)
‑
反式
‑
δ9‑
四氢大麻酚，即(6ar,10ar)
‑
δ
‑9‑
四氢大麻酚)。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻
素为thc。
115.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻萜酚(cbg)、其盐和衍生物。
116.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少两种大麻素。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括几种大麻素(例如thc和cbd)的组合。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素为thc和cbd的组合。
117.在本发明的一个实施方案中，口香糖在任何任选施加的包衣之前包含以下量的胶基：口香糖的30重量％至75重量％，例如口香糖的35重量％至70重量％或口香糖的40重量％至65重量％或口香糖的45重量％至60重量％。
118.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含蜡。在本发明的一个实施方案中，口香糖包含脂肪。
119.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含口香糖的0.01重量％至10重量％的量，例如口香糖的0.01重量％至5重量％的量的调味剂。
120.根据本发明的一个有利的实施方案，口香糖可以配制有调味剂，例如包含酸的调味剂，这对于重病患者例如接受化疗的患者而言可能是更可接受的。
121.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含高强度甜味剂。
122.在本发明的一个实施方案中，口香糖以两步法制造，第一步包括在第一混合过程中提供胶基的过程，另一步包括在另外的混合过程中将胶基与另外的口香糖组分混合的过程。在本发明的一个实施方案中，口香糖通过挤出机以一步法制造。这被称为挤出的口香糖。
123.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以固体形式存在。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以液体或半液体形式存在。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以颗粒存在。
124.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以与一种或更多种糖醇或糖类的预混合物存在。
125.在本上下文中，预混合物主要用于将一种或更多种大麻素适当地分配到制造过程中并确保不损害均匀性以及确保将大麻素适当地分布到混合物中。优选地，大麻素以与一种或更多种糖醇的预混合物提供。令发明人惊讶的是，预混合物对于在制造过程中使大麻素适当地分布以及对于最终得到均匀性一致的产品是重要的。
126.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素与环糊精形成复合物的一部分。根据本发明，该复合物可以提高大麻素的释放。
127.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括形成提取物的一部分的至少一种植物大麻素。在本发明的一些实施方案中，看到作为提取物的一部分的大麻素可以提高大麻素的释放。还看到应用于提取物中的浓度越低，释放越高。
128.在本发明的一个实施方案中，口香糖还包含萜烯，例如形成提取物的一部分的至少一种萜烯。
129.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含至少一种分离的大麻素。
130.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含至少一种水溶性大麻素。根据本发明，水溶性大麻素可以提高释放。
131.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含一种或更多种乳化剂。
132.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含所述口香糖的0.1重量％至25重量％，例如所述口香糖的1重量％至10重量％，例如所述口香糖的2重量％至8重量％的量的乳化剂。
133.在本发明的一个实施方案中，乳化剂选自乙酰化单甘油酯、脂肪酸的单甘油酯和/或二甘油酯例如单硬脂酸甘油酯、乙酰化单(双)甘油脂肪酸酯(acetem)、卵磷脂、及其任何组合。
134.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含一种或更多种增溶剂。
135.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含自乳化剂。
136.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含用于一种或更多种大麻素的聚合物载体。
137.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含用于一种或更多种大麻素的脂质载体。
138.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含酶抑制剂。
139.在本发明的一个实施方案中，口香糖包含一种或更多种抗氧化剂。
140.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有全身性作用。
141.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有局部作用。
142.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包含在口香糖的外包衣中。
143.在本发明的某些实施方案中，大麻素存在于口香糖的包衣中。当优选大麻素的提高的释放时，这是特别优选的。此外，如果优选大麻素的控释，则在包衣中分配大麻素是有利的。本发明的发明人没有预期到可以使用包衣来递送大麻素。通过在包衣中和在口香糖中组合大麻素，可以提供大麻素的控释。在本上下文中，大麻素可以分配在包衣中、在口香糖中或者在两个位置中。
144.在本发明的另一个方面中，本发明的口香糖可以用于治疗或减轻医学病症。
145.在本发明的某些实施方案中，本发明的口香糖可以用于治疗或减轻疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性病症、神经病症、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神病症、胃肠病症、炎性肠病、食欲降低、糖尿病和纤维肌痛。
146.在本上下文中，本发明的口香糖可以应用于作为来自适应症列表中的单一适应症的医学适应症。本发明还可以应用于其他医学适应症和非医学适应症，例如可以用本发明的制剂治疗或减轻的口中的局部病症，例如细菌感染或龈炎。该列表并不是穷举性的并且其他适应症是本发明的一部分。
147.在本发明的另一个方面中，提供了包括根据本发明的口香糖的包装，所述包装包含充当一种或更多种大麻素与氧的屏障的材料，优选丙烯腈和丙烯酸甲酯的共聚物。
148.在本发明的某些实施方案中，包装包括根据本发明的口香糖，其中所述包装包括液体或半固体以在其中提供预防环境。
149.在本发明的某些实施方案中，包装包括根据本发明的口香糖，其中所述包装为泡罩包装。
150.在本发明的另一个方面中，提供了一种方法，所述方法包括以下步骤：提供水不溶性胶基、水溶性口香糖成分和一种或更多种大麻素，以及在升高的温度下将成分混合一段时间，以及随后将最终组合物挤出以获得口香糖。
151.在所述方法的某些实施方案中，所述方法包括在升高的温度下将第一量的水溶性
口香糖成分混合到水不溶性胶基中以获得胶基与水溶性口香糖成分的混合物，以及在一段时间之后将第二量的水溶性口香糖成分混合到混合物中，以及在一段时间之后将一种或更多种大麻素混合到混合物中。
152.在所述方法的某些实施方案中，第一量的水溶性口香糖成分包含一种或更多种糖醇。
153.在所述方法的某些实施方案中，第二量的水溶性口香糖成分包含一种或更多种糖醇。
154.在所述方法的某些实施方案中，将一种或更多种大麻素在与将第二量的水溶性口香糖成分混合到混合物中大致相同的时间混合到混合物中。
155.在所述方法的某些实施方案中，将一种或更多种大麻素在大于总混合时间的一半的一段时间之后混合到混合物中。
156.在所述方法的某些实施方案中，将一种或更多种大麻素在尽可能接近混合结束时混合到混合物中，同时确保一种或更多种大麻素均匀地分布在水不溶性胶基中。
157.在所述方法的某些实施方案中，一种或更多种大麻素在混合之前包含在预混合物中，所述预混合物包含一种或更多种糖醇。
158.在所述方法的某些实施方案中，所述方法包括向口香糖添加外包衣的步骤，所述外包衣任选地包含一种或更多种大麻素的一部分。
159.在所述方法的某些实施方案中，一种或更多种大麻素包含在口香糖的外包衣中。
160.在所述方法的某些实施方案中，口香糖根据本发明的产品实施方案的任一者进行配制。
具体实施方式
161.现在将关于本发明的某些方面和实施方案更详细地描述本发明。这些方面和实施方案旨在结合说明书的其余部分(包括发明内容和本发明的实施例)来理解。
162.如在本说明书和权利要求中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性的意义使用来意指包括在该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素。因此，未用数量词限定的名词通常意指“至少一个/种”。另外，未用数量词限定的名词在本文中结合词语包含/包括或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。
163.术语“胶基”和“胶基基体”意指主要是水不溶性的和疏水性的胶基成分，其通常在添加口香糖的填充部分之前混合到一起。“胶基”可以包含胶基聚合物以及增塑剂、蜡、乳化剂、脂肪和/或填料。因此，胶基可以表示典型的水不溶性口香糖组分，其可以在第一步中制造并随后在第二步中与主要是水溶性的部分混合。显然，术语胶基还可以指可以进给到挤出机中并且在挤出机中与口香糖组分混合时形成最终口香糖的一部分的相关胶基组分。
164.术语“填充部分”或“水溶性成分”旨在意指主要是水溶性的和亲水的口香糖成分，其可以通过挤出机在单独的过程中或在一步法中混合到胶基基体中的。
165.术语“口香糖的重量”或含义相同的类似词语在本上下文中被定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的口香糖的重量。
166.短语“质地”意指口香糖的粘弹性能和使用者在咀嚼过程期间体验的整体口感的
定性度量。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度和弹性以及与使用者所体验到的咀嚼感相关的更多主观参数。
167.术语“体内咀嚼”旨在意指口香糖体系由受过训练的受试人员的实验设置中的人对象根据统计学原理咀嚼并且使人对象的唾液经受测量或使经咀嚼的口香糖经受测量，所述实验设置以60次咀嚼/分钟的咀嚼频率进行。
168.术语“体内释放”或“体内释放测试”或类似措辞旨在意指根据实施例24对口香糖进行测试。
169.术语“体外释放”或“体外释放测试”或类似措辞旨在意指根据实施例25，特别是根据欧洲药典(european pharmacopoeia)第5版中的dissolution test for chewing gums,general monograph 2.9.25对口香糖进行测试。
170.术语“释放”在本上下文中旨在意指在“体内”或“体外”条件下。特别地，在一定时间段期间的“释放率”旨在意指在60次咀嚼/分钟的咀嚼频率下在该时间段期间释放的大麻素的以百分比计的量。
171.术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在意指随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在意指在给定时间段内释放的较高含量。术语“控释”旨在意指借助于口香糖在对象口腔中的主动咀嚼而从口香糖中释放物质，其中主动咀嚼控制释放的物质的量。
172.术语“递送至口腔黏膜”或类似措辞旨在意指根据实施例27对口香糖进行测试。
[0173]“自乳化剂”是当与交替相存在时将在最小的能量需求下形成乳剂的试剂。相比之下，与自乳化剂相反，乳化剂是需要额外能量来形成乳剂的乳化剂。
[0174]
如本文使用的术语“天然树脂”意指为源自天然来源的萜烯的多萜或者源自胶松香、木松香或妥尔油松香的树脂化合物的树脂化合物。
[0175]
胶基是口香糖的咀嚼物质，其赋予最终产品咀嚼特性。胶基通常限定释放曲线并在口香糖产品中发挥重要作用。在整个咀嚼中，胶基部分保留在口中。在咀嚼期间，水溶性部分在一段时间内消失。
[0176]
根据本发明的实施方案，最终口香糖中的胶基基体的优选量为在任何任选施加的包衣之前的口香糖的30重量％至75重量％，例如口香糖的35重量％至70重量％或口香糖的40重量％至65重量％或口香糖的45重量％至60重量％。
[0177]
弹性体为口香糖提供似橡胶的、弹性和弹回(bouncing)性质，这根据该成分的化学结构以及其可以与其他成分如何混配而变化。适用于本发明的胶基和口香糖的弹性体可以包括天然类型或合成类型。根据本发明，认为聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂不是弹性体。
[0178]
弹性体可以选自苯乙烯
‑
丁二烯共聚物、聚异丁烯、异丁烯
‑
异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚氨酯或其任何组合。优选的弹性体为苯乙烯
‑
丁二烯共聚物(sbr)、聚异丁烯和异丁烯
‑
异戊二烯共聚物(br)。
[0179]
丁二烯
‑
苯乙烯型弹性体(或者可以将其称为sbr)通常为约20:80至60:40苯乙烯:丁二烯单体的共聚物。如通过门尼粘度评估的，这些单体的比率影响sbr的弹性。随着苯乙烯:丁二烯比率降低，门尼粘度降低。
[0180]
sbr的结构通常由直链1,3
‑
丁二烯与苯基乙烯(苯乙烯)共聚组成。sbr的平均分子量<600.000g/摩尔。
[0181]
异丁烯
‑
异戊二烯型弹性体(或者可以将其称为丁基橡胶)具有0.2至4.0的异戊二烯的摩尔百分比水平。与sbr类似，随着异戊二烯:异丁烯比率降低，通过门尼粘度测量的弹性也降低。
[0182]
丁基橡胶的结构通常由支化的2
‑
甲基
‑
1,3
‑
丁二烯(异戊二烯)与支化的2
‑
甲基丙烯(异丁烯)共聚组成。sbr的平均分子量在150.000g/摩尔至1.000.000g/摩尔的范围内。
[0183]
聚异丁烯(或者可以将其称为pib)型弹性体是2
‑
甲基丙烯的聚合物。低分子量弹性体为胶基提供柔软的咀嚼特性，并且仍像其他弹性体一样提供弹性品质。平均分子量可以在约30,000g/摩尔至120,000g/摩尔的范围内，并且针入度可以在约4毫米至20毫米的范围内。针入度越高，pib越软。与sbr和丁基橡胶类似，高分子量弹性体为胶提供弹性。平均分子量可以在120.000g/摩尔至1.000.000g/摩尔的范围内。
[0184]
聚丁烯的平均分子量范围为约5.000g/摩尔至约30.000g/摩尔。
[0185]
可用的天然弹性体包括天然橡胶例如熏制的或液体的乳胶和银菊胶，天然胶例如节路顿胶、莱开欧胶(lechi caspi)、香豆树胶(perillo)、索马胶(sorva)、二齿铁线子胶(massaranduba balata)、巧克力铁线子胶(massaranduba chocolate)、重齿铁线子胶(nispero)、山榄胶(rosidinha)、糖胶树胶(chicle)、古塔波胶(gutta percha)、gutta kataiu、尼日尔杜仲胶(niger gutta)、卡斯德拉胶(tunu)、chilte、芡茨棕树胶(chiquibul)、古塔杭康胶(gutta hang kang)。天然弹性体也可以应用于本发明的方面中。
[0186]
弹性体增塑剂改变胶基的硬度。其对弹性体分子间链断裂的特异性(增塑)以及其不同的软化点导致在用于基料中时不同程度的成品口香糖的硬度和相容性。聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂是本发明的弹性体增塑剂的实例。
[0187]
在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为5,000至40,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为6,000至35,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为7,000至30,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为8,000至25,000。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的重均分子量(mw)为10,000至20,000。
[0188]
在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的如根据astm d445
‑
06测量的粘度为1.0mpa*s至3.0mpa*s(在乙酸乙酯中10重量％)，例如为1.0mpa*s至2.5mpa*s。
[0189]
在本发明的一些实施方案中，一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂的如根据din 53726测量的k值为15至33(在丙酮中1重量％)，例如为18至30。
[0190]
通常，术语“聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂”旨在意指重均分子量(mw)小于约40,000的聚乙酸乙烯酯。
[0191]
通常，术语“聚乙酸乙烯酯弹性体”旨在意指重均分子量(mw)大于约40,000的聚乙酸乙烯酯。
[0192]
在本发明的某些实施方案中，胶基包含少于10重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含少于5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含2重量％至6重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方
案中，胶基包含3重量％至5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基基本上不含聚乙酸乙烯酯弹性体。
[0193]
在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和少于10重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和少于5重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。在本发明的某些实施方案中，胶基包含15重量％至35重量％的一种或更多种聚乙酸乙烯酯弹性体增塑剂和2重量％至6重量％的聚乙酸乙烯酯弹性体。
[0194]
天然树脂可以选自酯胶，作为实例包括部分氢化松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、妥尔油松香的甘油酯、部分氢化松香的季戊四醇酯、松香的甲基酯、松香的部分氢化甲基酯、松香的季戊四醇酯，合成树脂例如衍生自α
‑
蒎烯、β
‑
蒎烯和/或d
‑
柠檬烯的萜烯树脂，以及天然萜烯树脂。
[0195]
在本发明的一个实施方案中，口香糖还包含选自以下的口香糖成分：调味剂、干粘结剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收促进剂、高强度甜味剂、软化剂、色素、活性成分、水溶性难消化多糖、水不溶性多糖或其任何组合。
[0196]
根据本发明的实施方案，乳化剂可以选自蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖单硬脂酸酯)、聚乙二醇酯或醚(peg)(例如辛酰己酰基聚乙二醇
‑
8甘油酯和月桂酰基聚乙二醇
‑
32
‑
甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯(例如单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的乙酸酯(acetem，乙酰化单(双)甘油脂肪酸酯)、聚氧乙烯烷基醚、单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯、乳酰化单甘油酯、甘油磷脂(例如卵磷脂)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物)、环糊精、山梨醇的脂肪酸酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨醇酯)。自乳化乳化剂可以为磷脂(卵磷脂)、聚山梨醇酯(聚山梨酯80)。
[0197]
sedds(self
‑
emulsifying drug delivery system，自乳化药物递送体系)可以由填充有液体或凝胶的硬胶囊或软胶囊组成，所述液体或凝胶由自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(用于溶解大麻素)和表面活性剂组成。sedds可以包含自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(用于溶解大麻素)和表面活性剂的共混物或混合物。sedds可以包含含有自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(用于溶解大麻素)和表面活性剂的颗粒。在与胃液接触时，sedds由于表面活性剂的存在而自发乳化。然而，许多表面活性剂是基于脂质的并且与git(胃肠道)中的脂肪酶相互作用。这可能导致基于脂质的表面活性剂使一种或更多种大麻素以及油载体乳化的能力降低，这两者均降低生物利用度。
[0198]
根据本发明的实施方案，调味剂可以选自椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、橙子、柠檬、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、热带水果、樱桃、肉桂、胡椒薄荷、鹿蹄草、绿薄荷、桉树、和薄荷、水果香精(例如来自苹果、梨、桃子、草莓、杏、覆盆子、樱桃、菠萝和李子的香精)。香精油包括胡椒薄荷、绿薄荷、薄荷醇、桉树、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻和上述水果的油。
[0199]
石油蜡帮助使由胶基制成的成品口香糖固化以及改善适用期和质地。蜡晶体尺寸影响风味的释放。那些异烷烃含量高的蜡的晶体尺寸小于那些正烷烃含量高的蜡，尤其是含有碳原子数小于30的正烷烃的那些。较小的晶体尺寸允许风味的更慢的释放，原因是相对于具有较大晶体尺寸的蜡，风味从这样的蜡中逸出存在更多的障碍。
[0200]
石油蜡(精制石蜡和微晶蜡)和石蜡主要由直链正烷烃和支化异烷烃组成。正烷烃与异烷烃之比不同。
[0201]
抗氧化剂延长胶基、成品口香糖或其各组分(包括脂肪和调味油)的适用期和储存。
[0202]
适用于胶基的抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、β胡萝卜素、生育酚、酸化剂如维生素c(抗坏血酸或相应的盐(抗坏血酸盐))、没食子酸丙酯、儿茶素、其他合成和天然类型、或其混合物。
[0203]
可以包含在根据本发明的口香糖中的另外的口香糖成分包括表面活性剂和/或增溶剂。作为用作根据本发明的口香糖组合物中的增溶剂的表面活性剂的类型的实例，参考h.p.fiedler,lexikon der hilfstoffe f
ü
r pharmacie,kosmetik und angrenzende gebiete,第63至64页(1981)以及各个国家批准的食品乳化剂列表。可以使用阴离子增溶剂、阳离子增溶剂、两性增溶剂或非离子增溶剂。合适的增溶剂包括卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、酯交换蓖麻油酸的聚甘油酯(e476)、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠和脂肪酸的脱水山梨醇酯和聚氧乙烯化氢化蓖麻油(例如以商品名cremophor销售的产品)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(例如以商品名pluronic和poloxamer销售的产品)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸的脱水山梨醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
[0204]
特别合适的增溶剂为聚氧乙烯硬脂酸酯(例如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯)、以商品名tween销售的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如tween 20(单月桂酸酯)、tween 80(单油酸酯)、tween 40(单棕榈酸酯)、tween 60(单硬脂酸酯)或tween 65(三硬脂酸酯))、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯化氢化蓖麻油、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物和聚氧乙烯脂肪醇醚。增溶剂可以为单一化合物或几种化合物的组合。在活性成分例如所包含的一种或更多种大麻素的存在下，口香糖还可以优选包含口香糖和活性成分领域中已知的载体。泊洛沙姆f68是另外的非常合适的增溶剂。
[0205]
根据本发明的优选实施方案，还可以使用高强度人造甜味剂。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨的盐、阿力甜、纽甜、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、罗汉果提取物、爱德万甜、甜菊苷等。
[0206]
为了提供更持久的甜味和风味感觉，可以期望封装或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。
[0207]
可以使用诸如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、酵母细胞封装和纤维挤出的技术来实现期望的释放特性。还可以使用另外的口香糖组分例如树脂化合物来提供甜味剂的封装。
[0208]
高强度甜味剂的使用水平将变化很大，并且将取决于诸如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所使用的调味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味
剂的活性水平可以从约0.001重量％至约8重量％不等(优选约0.02重量％至约8重量％)。当包含用于封装的载体时，经封装的高强度甜味剂的使用水平将成比例地更高。
[0209]
如果需要，口香糖和/或胶基可以包含一种或更多种填料/调质剂，作为实例包括碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉(ground limestone)、硅酸盐化合物例如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和黏土、铝氧化物、硅氧化物、滑石、钛氧化物、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物例如木材、及其组合。根据本发明的一个实施方案，一种优选的填料/调质剂为碳酸钙。
[0210]
在本发明的范围内可以应用本领域内公知的许多口香糖组分。这样的组分包括但不限于蜡、脂肪、软化剂、填料、填充型甜味剂、调味剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂、粘合剂和酸化剂。
[0211]
在本发明的一个实施方案中，水溶性成分包含至少一种糖醇。至少一种糖醇可以选自木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糊精、氢化淀粉水解产物及其组合。
[0212]
一类多元醇甜味剂的具体实例包括糖，特别是选自右旋糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖及其组合的糖。
[0213]
制造挤出口香糖的方法可以如下：
[0214]
胶基通常通过以下来制备：将一定量的弹性体、弹性体增塑剂和填料添加到加热的(100℃至120℃)sigma叶片混合器中，其中前后速度比为约1.2:1至约2:1，较高的比率通常用于需要对其弹性体进行更严格的混配的胶基。
[0215]
包含初始物质的成分的初始量可以由混合釜的工作能力来确定以获得适当的稠度，并且由分解弹性体并提高链支化所需的混配程度来确定。在具有一定颗粒尺寸分布的填料的开始或选择时，填料的水平越高，混配程度越高，因此越多的弹性体链交联被破坏，导致更多的弹性体支化，因此胶基粘度越低，并因此最终胶基和由这样的胶基制成的口香糖越软。混配的时间越长，使用分子量或软化点较低的胶基成分，最终胶基的粘度和硬度越低。
[0216]
混配通常在成分聚集在一起后开始有效。15分钟至90分钟的任何时间都可以是混配时间的长度。
[0217]
优选地，混配时间为20分钟至约60分钟。添加的弹性体增塑剂的量取决于存在的弹性体和填料的水平。如果添加太多的弹性体增塑剂，则初始物质变得过度增塑并且不均匀。
[0218]
在初始成分均匀地聚集并混配期望的时间之后，以顺序方式添加余量的胶基成分，直到获得完全均匀的熔融物质。通常，在初始混配时间之后60分钟内添加弹性体、弹性体增塑剂和填料的任何剩余部分。在该时间期间，通常对填料和弹性体增塑剂进行单独称重并分批添加。任选的蜡、软化剂和抗氧化剂通常在弹性体和弹性体增塑剂之后并且在接下来的60分钟期间添加。然后使物质在倾倒之前变得均匀。
[0219]
根据制剂，典型的胶基加工时间可以从约一小时到约三小时，优选从约11/2小时到21/2小时不等。在倾倒时最终物质温度可以为70℃至130℃，并且优选100℃至120℃。将完成的熔融物质从混合釜注入有涂层或有衬里的盘中，挤出或浇铸成任何期望的形状，并使其冷却和凝固。本领域技术人员将认识到，可以采用上述过程的许多变体。
[0220]
口香糖的水溶性部分可以包含软化剂、甜味剂、高强度甜味剂、调味剂、酸化剂、填料、抗氧化剂和提供期望属性的其他组分。软化剂通常占口香糖的约0.5重量％至约25.0重量％。填料通常占口香糖的约5％至约90％，优选约20％至约80％。口香糖中的高强度甜味剂通常可以在约0.01重量％至0.50重量％的范围内。调味剂可以以口香糖的约0.1重量％至约15.0重量％范围内的量存在于口香糖中。
[0221]
通常，口香糖可以通过以下来制造：将各种口香糖成分顺序地添加至本领域已知的市售混合器中，在所述混合器中已经存在成品胶基。在将初始成分充分混合之后，将口香糖物质从混合器中排出并成形为期望的形式，例如通过轧制成片并切割成棒、挤出成块或浇铸成丸粒。
[0222]
通常，成分可以通过首先使胶基熔融并将其添加到正在运行的混合器中来混合。此时还可以添加着色剂、活性剂和/或乳化剂。此时还可以添加软化剂例如甘油，以及糖浆和填充剂/甜味剂的一部分。然后可以将填充剂/甜味剂的另外的部分添加到混合器中。调味剂通常与填充剂/甜味剂的最后部分一起添加。优选地在添加填充剂的最后部分和调味剂之后添加高强度甜味剂。
[0223]
整个混合过程通常花费三十分钟至四十分钟，但有时可能需要更长的混合时间。本领域技术人员将认识到，可以采用上述过程的许多变体。
[0224]
根据本发明，口香糖可以包含约0.1重量％至约75重量％的施加至口香糖中心上的外包衣。因此，合适的包衣类型包括：包含目前用于口香糖的包衣中的组合物的任何组合物的硬包衣、膜包衣和软包衣。
[0225]
一种目前优选的外包衣类型是硬包衣，该术语以该术语的常规含义使用，包括糖包衣和无糖(或不含糖)包衣及其组合。硬包衣的目的是获得消费者喜欢的甜的、松脆的层，并且此外，其可以由于各种原因保护口香糖中心。在为口香糖中心提供保护性糖包衣的典型过程中，在合适的包衣设备中用可结晶的糖例如蔗糖或右旋糖的水溶液对口香糖中心进行连续处理，根据所达到的包衣阶段，可以包含其他功能性成分，例如填料、粘结剂、色素等。在本上下文中，糖包衣可以包含另外的功能性或活性化合物，包括调味化合物和/或活性化合物。
[0226]
在如以下将详细描述的典型的硬包衣过程中，将包含可结晶的糖和/或多元醇的悬浮液施加到口香糖中心上，并通过用气体吹扫使其包含的水蒸发掉。这个循环必须重复若干次，通常重复3次至80次，以达到所需的膨胀。术语“膨胀”是指如通过与开始相比在包衣操作结束时所考量的并且与经包衣的产品的最终重量或厚度有关的产品的重量或厚度的增加。根据本发明，包衣层占成品口香糖成分的约0.1重量％至约75重量％，例如约10重量％至约60重量％(包括约15重量％至约50重量％)。
[0227]
在另外的可用实施方案中，本发明的口香糖成分的外包衣是这样的成分：其经受膜包衣过程，并因此其包含一种或更多种成膜聚合物试剂和任选的一种或更多种辅助化合物例如增塑剂、颜料和遮光剂。膜包衣是施加至任何以上形式的口香糖中心的薄的基于聚合物的包衣。这样的包衣的厚度通常为20μm至100μm。通常，膜包衣通过以下来获得：使口香糖中心通过具有在合适的水性或有机溶剂载体中的包衣材料的雾化液滴的喷洒区，之后在接收下一部分包衣之前将粘附至口香糖中心的材料干燥。重复该循环直到完成包衣。
[0228]
在本上下文中，合适的膜包衣聚合物包括食用纤维素衍生物，例如纤维素醚，包括
甲基纤维素(mc)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)和羟丙基甲基纤维素(hpmc)。另一些可用的膜包衣剂为丙烯酸类聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸酯氨基酯共聚物或者纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物的混合物。特定组的膜包衣聚合物(也称为功能性聚合物)是这样的聚合物：除了其成膜特性之外，还关于口香糖制剂的活性成分赋予了经改性的释放性能。这样的释放改性聚合物包括甲基丙烯酸酯酯共聚物、乙基纤维素(ec)和被设计成抵抗酸性胃环境的肠溶聚合物。后一组聚合物包括：邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(pvap)、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素(cat)和hpmc。应理解，根据本发明的外膜包衣可以包含以上膜包衣聚合物的任何组合。
[0229]
根据本发明，一种或更多种大麻素可以选自各种大麻素。
[0230]“大麻素”是一组化合物，包括内源性大麻素、植物大麻素和既不是内源性大麻素也不是植物大麻素的那些(在下文中称为“合成大麻素”)。
[0231]“内源性大麻素”是作为cb1受体和cb2受体的高亲和力配体的内源性大麻素。
[0232]“植物大麻素”是源于自然并且可以在大麻属植物中发现的大麻素。植物大麻素可以存在于分离或在合成上再现的包含植物学药物物质的提取物中。
[0233]“合成大麻素”是能够与大麻素受体(cb1和/或cb2)相互作用但不能内源地或在大麻属植物中发现的那些化合物。实例包括win 55212和利莫纳班(rimonabant)。
[0234]“分离的植物大麻素”是从大麻属植物中提取并纯化至使得另外的组分例如次级和次要大麻素以及非大麻素部分被除去的程度的植物大麻素。
[0235]“合成大麻素”是通过化学合成生产的大麻素。该术语包括通过例如形成分离的植物大麻素的可药用盐来对其进行改性。
[0236]“基本上纯的”大麻素被定义为以大于95％(w/w)纯，更优选大于96％(w/w)至97％(w/w)至98％(w/w)至99％％(w/w)及更大存在的大麻素。
[0237]“高度纯化的”大麻素被定义为这样的大麻素：已将其从大麻属植物中提取并纯化至与大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素组分已经被基本上除去，使得高度纯化的大麻素大于或等于95％(w/w)纯的程度。
[0238]“植物材料”被定义为植物或植物部分(例如树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或其部分)以及渗出物，并且包括落入guidance for industry botanical drug products draft guidance,2000年8月,us department of health and human services,food and drug administration center for drug evaluation and research中的“植物学原材料”的定义中“材料”。
[0239]
在本技术的上下文中，可互换使用的术语“大麻素提取物”或“大麻素的提取物”包括源自大麻属植物材料的“植物学药物物质”。植物学药物物质在guidance for industry botanical drug products draft guidance,2000年8月,us department of health and human services,food and drug administration centre for drug evaluation and research中被定义为：“源自一种或更多种植物、藻类或宏观菌的药物物质。其由植物学原材料通过以下方法中的一者或更多者制备：磨碎、煎、压榨、水性提取、乙醇提取或其他类似方法。”植物学药物物质不包括高度纯化或化学改性的源自天然来源的物质。因此，在大麻的情况下，源自大麻属植物的“植物学药物物质”不包括高度纯化的药典级大麻素。
[0240]
术语“大麻属植物”包括野生型大麻(cannabis sativa)以及其变种，包括天然含
有不同量的单个大麻素的化学变型大麻(cannabis chemovars)、印度大麻亚种(cannabis sativa subspecies indica)(包括变种var.indica和var.kafiristanica)、印度大麻(cannabis indica)、莠草大麻(cannabis ruderalis)以及作为遗传杂交(genetic crosses)、自交(self
‑
crosses)或其杂种(hybrids)的结果的植物。术语“大麻属植物材料”应相应地解释为包括源自一种或更多种大麻属植物的植物材料。为了避免疑问，在此声明“大麻属植物材料”包含干燥的大麻生物质。
[0241]
优选地，一种或更多种大麻素选自：大麻色烯(cbc)、大麻色烯酸(cbcv)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻二酚(cbdv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚丙基变体(cbgv)、大麻环酚(cbl)、大麻酚(cbn)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cannabitriol，cbo)、四氢大麻酚(thc)、四氢大麻酚酸(thca)、四氢次大麻酚(thcv)和四氢次大麻酚酸(thcva)。更优选地，一种或更多种大麻素为cbd或thc。该列表并不是穷举性的，而是仅详述了本技术中确定的大麻素以供参考。
[0242]
到目前为止，已经确定了在本发明的范围内的多于120种不同的植物大麻素。
[0243]
大麻素可以分为如下不同的组：植物大麻素；内源性大麻素；和合成大麻素。
[0244]
为了本发明的目的并且无论在本文中是否像这样明确命名，大麻素受体可以被本质上亲脂的并且被分别分类为以下的三个主要的兴奋剂配体组激活：内源性大麻素(由哺乳动物细胞内源性产生)；植物大麻素(例如由大麻属植物产生的大麻二酚)；以及合成大麻素(例如hu
‑
210)。
[0245]
根据用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以作为中性羧酸形式或脱羧形式存在。例如，已知加热羧酸形式将使大部分羧酸形式脱羧。
[0246]
植物大麻素也可以作为戊基(5个碳原子)或丙基(3个碳原子)变体出现。例如，已知植物大麻素thc是cb1受体兴奋剂，而已经发现丙基变体thcv是cb1受体对抗剂，意味着其具有几乎相反的作用。
[0247]
根据本发明，植物大麻素的实例可以为大麻色烯(cbc)、大麻色烯酸(cbcv)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚酸(cbda)、次大麻二酚(cbdv)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚丙基变体(cbgv)、大麻环酚(cbl)、大麻酚(cbn)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cbo)、四氢大麻酚(thc)、四氢大麻酚酸(thca)、四氢次大麻酚(thcv)和四氢次大麻酚酸(thcva)。更优选地，一种或更多种大麻素为cbd或thc。
[0248]
根据本发明的制剂还可以包含选自a.douglas kinghorn等,phytocannabinoids,第103卷,第1章,第1至30页中公开的大麻素中的至少一种大麻素。
[0249]
内源性大麻素的实例是激活体内大麻素受体的分子。实例包括2
‑
花生四烯酸甘油(2
‑
arachidonyl glycerol，2ag)、2
‑
花生四烯酸甘油醚(2
‑
arachidonyl glyceryl ether，2age)、花生四烯酸多巴胺和花生四烯酸乙醇酰胺(花生四烯酸乙醇胺，anandamide)。已经确定结构相关的内源性分子，其享有相似的结构特征，但对大麻素受体表现出弱活性或没有活性，但也被称为内源性大麻素。这些内源性大麻素脂质的实例包括包含替代脂肪酸或醇部分的2
‑
酰基甘油、烷基甘油醚或烯基甘油醚、酰基多巴胺和n
‑
酰基乙醇酰胺，以及包含不同头部基团的其他脂肪酸酰胺。这些包括n
‑
酰基丝氨酸以及许多其他n
‑
酰化氨基酸。大麻素受体兴奋剂的实例为神经调节物质，并且影响短期记忆、食欲、应激反应、焦虑、免疫功能和镇痛。
[0250]
合成大麻素包括多种不同的化学类别：结构上与thc相关的大麻素；与thc无关的大麻素，例如(大麻模拟物)，包括氨基烷基吲哚、1,5
‑
二芳基吡唑、喹啉和芳基磺酰胺；以及与内源性大麻素相关的类十二烷酸。全部这些大麻素或任何这些大麻素均可以用于本发明。
[0251]
优选的是制剂包含一种或两种初级大麻素，一种或两种初级大麻素优选地选自大麻二酚(cbd)或次大麻二酚(cbdv)、四氢大麻酚(thc)、四氢次大麻酚(thcv)、四氢次大麻酚酸(thca)、大麻萜酚(cbg)和大麻二酚酸(cbda)或其组合。优选的是制剂包含大麻二酚和/或四氢大麻酚。
[0252]
优选地，本发明的口香糖可以用于治疗或减轻疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性病症、神经病症、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神病症、胃肠病症、炎性肠病、食欲降低、糖尿病和纤维肌痛。
[0253]
在本发明的另一个方面中，口服大麻素制剂适用于治疗需要施用神经保护剂或抗惊厥药物的病症。
[0254]
口服大麻素制剂可以用于治疗癫痫发作。
[0255]
口服大麻素制剂可以用于治疗德拉韦综合征(dravet syndrome)、lennox gastaut综合征、肌阵挛性癫痫发作、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、韦斯特综合征(west syndrome)、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、结节性硬化复合体、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和自闭症。
[0256]
以下非限制性实施例举例说明了本发明的不同变型。这些实施例意在说明本发明构思；因此，所提及的实施例不应理解为对于本发明是穷举性的。特别地，使用cbd作为示例性化合物，但也可以是另一种大麻素。
[0257]
实施例
[0258]
实施例1
[0259]
胶基的制备
[0260]
制备了二十种不同的水不溶性胶基。以如下所述的方法制备胶基。在随后的实施例中，概述了胶基(gb10至gb29)的具体组成。
[0261]
在具有用于混合的水平放置的z形臂的混合器中在120℃下将弹性体和弹性体增塑剂(pva)与填料(碳酸钙或滑石)混合在一起。注意，pva被用作组合物中用于弹性体的弹性体增塑剂，并且不是弹性体的形式。在本上下文中，作为弹性体增塑剂的pva具有特殊的特性。对于一些比较例，将另一种比较聚合物与弹性体和弹性体增塑剂一起添加并与弹性体和弹性体增塑剂混合在一起。
[0262]
在将聚合物混合约30分钟之后添加天然树脂。在组合物中使聚合物和天然树脂软化之后，添加另外的成分，例如甘油三乙酸酯、乳化剂、蜡、抗氧化剂和植物脂肪。
[0263]
在约45分钟至60分钟的总混合时间之后，将混合物排出到盘中并使其在室温下冷却。
[0264]
对于其中添加丁基橡胶(br)作为弹性体的一些实施例，根据任选的填料的量，将混合时间任选地延长至总共约90分钟至105分钟。
[0265]
在全部的胶基实施例中，各种成分的量以胶基的重量％给出。
[0266]
实施例2
[0267]
各种胶基制剂
[0268][0269]
表1a：胶基组成，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化胶松香的甘油酯；veg.fat＝植物脂肪。
[0270]
实施例3
[0271]
各种胶基制剂
[0272][0273]
表1b：胶基组成，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化胶松香的甘油酯；veg.fat＝植物脂肪。
[0274]
实施例4
[0275]
各种胶基制剂
[0276][0277]
表1c：胶基组成，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化胶松香的甘油酯；veg.fat＝植物脂肪；丁磺氨钾(his＝高强度甜味剂)；薄荷醇(调味剂)；bht(丁基化羟基甲苯＝抗氧化剂)。
[0278]
实施例5
[0279]
各种胶基制剂
[0280][0281]
表1d：胶基组成，pva＝聚乙酸乙烯酯(vinnapas b 1.5sp.，由wacker提供)；pib＝聚异丁烯(oppanol b12，由basf提供)；br＝丁基橡胶(异丁烯
‑
异戊二烯共聚物)；nat.resin＝氢化胶松香的甘油酯；va
‑
vl＝乙酸乙烯酯
‑
月桂酸乙烯酯共聚物(vinnapas b 500/40vl，由wacker提供)；veg.fat＝植物脂肪。
[0282]
实施例6
[0283]
cbd提取物52％
[0284]
将由cbdepot提供的52％cbd含量的cbd提取物(批号csff2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直到提取物呈液体形式。该提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物直接与另外的口香糖成分一起使用，或者将提取物以预混合物应用。
[0285]
实施例7
[0286]
cbd提取物10％
[0287]
将由medical hemp提供的10％cbd含量的cbd提取物(批号mh131b gold)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直到提取物呈液体形式。该提取物具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物直接与另外的口香糖成分一起使用，或者将提取物以预混合物应用。
[0288]
实施例8
[0289]
cbd分离物
[0290]
将由medical hemp提供的98.5％cbd含量的来自大麻属植物组织的cbd分离物(植物大麻素)(批号mh18212)溶解在96％的乙醇溶液中。cbd分离物与乙醇之比为1:1。在将cbd溶解在乙醇中后，将cbd分离物直接与另外的口香糖成分一起使用，或者将提取物以预混合
物应用。
[0291]
实施例9
[0292]
大麻素糖醇预混合物的制备
[0293]
用cbd和糖醇颗粒(在此为山梨醇)制备预混合物。用实施例6至8中概述的cbd形式中的任一者以1:5的cbd与山梨醇的重量比制备预混合物。将cbd添加到糖醇颗粒中并轻轻地使其均匀化。
[0294]
实施例10
[0295]
大麻素环糊精预混合物的制备
[0296]
将cbd(提取物或分离物)添加并溶解在5％的聚山梨酯80溶液中以获得10％的cbd溶液。将10％的cbd溶液缓慢添加并混合到10％环糊精的溶液中以形成cbd
‑
环糊精复合物。除去水，随后将复合物直接与另外的口香糖成分一起使用，或者将复合物以预混合物应用。
[0297]
实施例11
[0298]
大麻素微晶纤维素预混合物的制备
[0299]
通过首先将游离大麻素添加到泊洛沙姆f68(pf)中以获得大麻素在泊洛沙姆f68中的10％共混物来制备大麻素
‑
微晶纤维素(mcc)预混合物。将丁基化羟基甲苯(bht)(0.5％)添加到50克大麻素
‑
泊洛沙姆f68固体混合物中，并添加到50克来自fmc biopolymer的作为avicel ph 102提供的微晶纤维素中。然后将其在室温下在以约30rpm运行的kitchenaid混合器中混合约30分钟。将混合物在密封容器中平衡约30分钟。由此，获得了5％大麻素
‑
mcc预混合物。
[0300]
实施例12
[0301]
大麻素口香糖制剂的制备
[0302]
在具有用于混合的水平放置的z形臂的60g混合器中，将根据实施例1制备并根据实施例2至5配制的胶基(gb)与填料(在此为滑石、碳酸钙或糖醇)混合。将混合器预热至约50℃的温度。在混合器的内容物均匀后，根据指定的时间安排添加口香糖成分。
[0303]
实施例13
[0304]
以指定顺序的大麻素口香糖制剂的制备
[0305]
在具有用于混合的水平放置的z形臂的60g混合器中，将根据实施例1制备并根据实施例2至5配制的胶基(gb)与填料(在此为糖醇)混合。将混合器预热至约50℃的温度。在混合器的内容物均匀后，根据如下的指定的时间安排添加口香糖成分，包括水溶性成分和大麻素。
[0306][0307]
表1e：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。根据实施例9将糖醇*制备为与cbd的预混合物。在此，将以重量％计的含量计算为预混合物中除cbd含量之外的糖醇含量。cbd 52％*是根据实施例6制备的。
[0308]
实施例14
[0309]
大麻素口香糖的组成
[0310]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0311]
cg编号cg100cg101cg102cg103cg104gb1040
‑‑‑‑
gb11
‑
40
‑‑‑
gb12
‑‑
40
‑‑
gb13
‑‑‑
40
‑
gb14
‑‑‑‑
40山梨醇45.845.845.845.845.8麦芽糖醇糖浆88888溥荷醇粉末33333桉树粉末22222丁磺氨钾0.10.10.10.10.1三氯蔗糖0.10.10.10.10.1cbd 52％*11111总计100100100100100
[0312]
表1f：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd52％*是根据实施
例6制备的。
[0313]
实施例15
[0314]
大麻素口香糖的组成
[0315]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0316]
cg编号cg105cg106cg107cg108cg109gb1540
‑‑‑‑
gb16
‑
40
‑‑‑
gb17
‑‑
40
‑‑
gb18
‑‑‑
40
‑
gb19
‑‑‑‑
40山梨醇45.845.845.845.845.8麦芽糖醇糖浆88888薄荷醇粉末33333桉树粉末22222丁磺氨钾0.10.10.10.10.1三氯蔗糖0.10.10.10.10.1cbd 52％*11111总计100100100100100
[0317]
表1g：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd52％*是根据实施例6制备的。
[0318]
实施例16
[0319]
大麻素口香糖的组成
[0320]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0321]
cg编号cg110cg111cg112cg113cg114gb2040
‑‑‑‑
gb21
‑
40
‑‑‑
gb22
‑‑
40
‑‑
gb23
‑‑‑
40
‑
gb24
‑‑‑‑
40山梨醇45.845.845.845.845.8麦芽糖醇糖浆88888薄荷醇粉末33333桉树粉末22222丁磺氨钾0.10.10.10.10.1三氯蔗糖0.10.10.10.10.1
cbd 52％*11111总计100100100100100
[0322]
表1h：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd52％*是根据实施例6制备的。
[0323]
实施例17
[0324]
大麻素口香糖的组成
[0325]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0326]
cg编号cg115cg116cg117cg118cg119gb2540
‑‑‑‑
gb26
‑
40
‑‑‑
gb27
‑‑
40
‑‑
gb28
‑‑‑
40
‑
gb29
‑‑‑‑
40山梨醇45.845.845.845.845.8麦芽糖醇糖浆88888薄荷醇粉末33333桉树粉末22222丁磺氨钾0.10.10.10.10.1三氯蔗糖0.10.10.10.10.1cbd 52％*11111总计100100100100100
[0327]
表1i：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd52％*是根据实施例6制备的。
[0328]
实施例18
[0329]
大麻素口香糖的组成
[0330]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0331]
cg编号cg120cg121cg122cg123cg124gb104040
ꢀꢀꢀ
gb11
‑‑
404040山梨醇3045.83035.845.8滑石15.8
‑
15.810
‑
麦芽糖醇糖浆88888薄荷醇粉末33333桉树粉末22222丁磺氨钾0.10.10.10.10.1
总计100100100100100
[0342]
表1l：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd分离物*是根据实施例8制备的。cbd 10％*是根据实施例7制备的。cbd 52％*是根据实施例6制备的。
[0343]
实施例21
[0344]
大麻素口香糖的组成
[0345]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0346]
cg编号cg135cg136cg137cg138cg139gb114040404040山梨醇45.845.645.445.245.0麦芽糖醇糖浆88888薄荷醇粉末33333桉树粉末22222丁磺氨钾0.10.20.30.40.5三氯蔗糖0.10.20.30.40.5cbd 52％*11111总计100100100100100
[0347]
表1m：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd52％*是根据实施例6制备的。
[0348]
实施例22
[0349]
大麻素口香糖的组成
[0350]
用以下实施例中概述的制剂制备基于实施例13中的过程的大麻素口香糖。通过挤出(滚动和划痕)将制剂成形为口香糖片。挤出的口香糖片每片的重量为1g，以及每片的cbd含量为5mg。在全部的口香糖实施例中，各种成分的量以口香糖的重量％给出。
[0351][0352]
表1n：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd52％*是根据实施例6制备的。cbd
‑
mcc 5％*是根据实施例11制备的。cbd
‑
mcc 10％*是用更高量的cbd根据实施例11制备的。cbd
‑
环糊精复合物*是根据实施例10制备的cbd
‑
环糊精复合物。自乳化*是用乳化剂(在此为聚山梨醇酯)制备的。
[0353]
实施例23
[0354]
口香糖的包衣
[0355]
对于选定的样品用以下组成制备硬包衣：
[0356]
[0357]
表1o：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。cbd
[0358]
52％*是根据实施例6制备的。cbd分离物*是根据实施例8制备的。
[0359]
将包衣提供至来自实施例15的cg100样品。
[0360]
将包衣作为如上概述的预热悬浮液施加至1g具有实施例15中的cg100制剂的挤出的口香糖，不同之处在于在cg100中用山梨醇代替cbd 52％或cbd分离物。因此，cbd不存在于挤出的口香糖中，而仅存在于包衣中。总共5mg cbd存在于包衣片剂中。根据常规包衣技术以总共0.45g包衣将悬浮液在3个后续步骤中施加至1g挤出的口香糖。这对应于70:30的挤出的口香糖与包衣之比。
[0361]
实施例24
[0362]
体内释放测试
[0363]
在8名受试人员的测试小组中，将样品以60次咀嚼/分钟的咀嚼频率咀嚼3分钟或5分钟。受试人员是根据指定要求客观安排的健康人员。在3分钟或5分钟之后，测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。对于8名受试人员中的每一者的口香糖进行三次测量，针对每个样品进行总共24次测量。计算出24个测量结果的平均值，并且基于样品中cbd的原始含量计算重量％释放。测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入至hplc系统，并通过测定方法进行分析。
[0364]
实施例25
[0365]
体外释放测试
[0366]
通过咀嚼机建立cbd的体外释放(欧洲药典第5版中的dissolution test for chewing gums,general monograph 2.9.25.)。咀嚼室填充有20ml缓冲液(磷酸盐缓冲液ph 7.4)。将口香糖样品置于室中，并在20摄氏度下以1次咀嚼/秒启动咀嚼机。在咀嚼3分钟或5分钟之后，使机器停止并将口香糖样品(残余物)置于小瓶中。如果需要更多的释放时间点(释放曲线)，则必须每五分钟用20ml新鲜缓冲液更换咀嚼缓冲液。测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入至hplc系统，并通过测定方法进行分析。
[0367]
实施例26
[0368]
稳定性测试方法
[0369]
对于稳定性测试，使用ich指南；25℃/60％rh(2年)，30℃/65％rh(1年)，40℃/75％rh(3个月)。在储存在这些条件中之前，将所有样品密封在duma瓶中。对所有样品进行感官和分析评估。测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入到hplc装置中并通过测定方法进行分析。以下方法能够将cbd、δ
‑
9thc、δ
‑
8thc和cbn分离并量化。
[0370]
实施例27
[0371]
递送至口腔黏膜的cbd
[0372]
在8名受试人员的测试小组中，将样品以60次咀嚼/分钟的咀嚼频率在体内咀嚼5分钟。在该过程期间不允许受试人员吞咽。在一分钟之后，从受试人员获得唾液并将其收集
在容器中用于稍后分析。在5分钟释放的测试中，遵循相同的过程，直到5分钟，其中将最后一个样品收集并添加至相同容器中用于聚集分析。受试人员是根据指定要求客观安排的健康人员。在5分钟之后收集聚集的唾液样品，测量唾液中cbd的含量。还测量剩余口香糖残余物中的cbd的含量。将口香糖残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入hplc系统中，并通过测定方法进行分析。对于8位受试人员中的每一者的口香糖和唾液进行3次测量，针对每个样品进行总共24次测量。计算24次测量的平均值并计算重量％释放。通过比较剩余口香糖残余物中的cbd量和唾液中的cbd量，可以估计递送至口腔黏膜的cbd量。
[0373]
实施例28
[0374]
感官评估测试设置
[0375]
除了挤出的口香糖的体内或体外的释放测量以及稳定性测试之外，还进行了感官测试以揭示挤出的口香糖的非常重要的特征和特性。这些感官参数作为咀嚼时口香糖组合物的结构和口香糖的行为的指标是重要的。结构是作为口香糖如何与比较口香糖(其被设定为测试系列中的标准)的结构相似的基本指导，即在测试系列中将口香糖彼此比较。测试设置由测试小组中的8名受试人员组成。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循iso 8589的测试条件下根据iso 4121
‑
2003进行感官分析。结果是8个个体的结果的平均值。
[0376]
受试人员给出从“ ”到“ ”的等级，其中“ ”为差，以及“ ”为优异并且与标准相当，即“ ”意指口香糖与标准相当，以及“ ”意指口香糖与标准相差甚远。“0”表示其未进行测试。
[0377]
在测试小组中对五个不同的参数进行测试：
[0378]
初始咀嚼质地风味甜味异常特征
[0379]“初始咀嚼
”‑
在前30秒内咀嚼时口香糖的第一印象。例如，非常坚硬且粘性的结构给出非常低的等级，非常脆的结构也给出非常低的等级。
[0380]“质地
”‑
在咀嚼口香糖30秒之后或在口香糖获得稳态的结构时口香糖的整体印象。例如，非常硬的结构给出非常低的等级，非常光滑的结构也给出非常低的等级。
[0381]“风味
”‑
在咀嚼期间口香糖关于风味的整体印象。例如，非常低的风味体验给出非常低的等级，与标准不相当的过高的风味体验也给出非常低的等级。
[0382]“甜味
”‑
在咀嚼期间口香糖的味道关于甜味的整体印象。例如，如果甜味迅速下降，则给出非常低的等级，如果甜味太高从而给予不舒服的感觉，则也给出非常低的等级。
[0383]“异常特征”—咀嚼期间来自组合物中的一种或更多种大麻素的异常特征的整体印象。例如，如果在喉咙中体验到异常特征(草味、苦味、喉咙刺激)，则给出低的等级，如果体验到其他不舒服的感觉，则也给出低的等级。
[0384]
实施例29
[0385]
大麻素口香糖的感官评估
[0386]
[0387]
[0388][0389]
表2a
‑
实施例14至22根据实施例28的评估。
[0390]
实施例30
[0391]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0392]
cg编号cg100cg101cg102cg103cg1043分钟121112875分钟1716171211
[0393]
表2b：根据实施例24的测试方法，对来自实施例14的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0394]
cg编号cg100cg101cg102cg103cg1043分钟131214765分钟1514161110
[0395]
表2c：根据实施例25的测试方法，对来自实施例15的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0396]
结果表明，在根据本发明的范围的外端中，释放较低，但仍可接受(cg103和cg104)。然而，应看到将这些范围组合，使得弹性体增塑剂和天然树脂中的每一者的范围组合有助于口香糖的整体效果和释放特性。因此，如果应用天然树脂的范围末端的量，则弹性体增塑剂的量可能在一定程度上抵消负面作用。
[0397]
实施例31
[0398]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0399]
cg编号cg105cg106cg107cg108cg1093分钟121111875分钟1715171312
[0400]
表2d：根据实施例24的测试方法，对来自实施例15的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0401]
cg编号cg105cg106cg107cg108cg1093分钟13111476
5分钟1513161211
[0402]
表2e：根据实施例25的测试方法，对来自实施例16的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0403]
结果表明，在根据本发明的范围的外端中，释放较低，但仍可接受(cg108和cg109)。然而，应看到将这些范围组合，使得弹性体增塑剂和天然树脂中的每一者的范围组合有助于口香糖的整体效果和释放特性。因此，如果应用天然树脂的范围末端的量，则弹性体增塑剂的量可能在一定程度上抵消负面作用。
[0404]
cg110至cg114的释放与cg105至cg109相当。
[0405]
实施例32
[0406]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0407]
cg编号cg115cg116cg117cg118cg1193分钟12116475分钟1716769
[0408]
表2f：根据实施例24的测试方法，对来自实施例17的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0409]
cg编号cg115cg116cg117cg118cg1193分钟13123265分钟1514658
[0410]
表2g：根据实施例25的测试方法，对来自实施例17的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0411]
在向组合物添加va
‑
vl提供了比使用根据本发明的聚合物和天然树脂低得多的释放(cg117至cg119)的意义上，结果是清楚的。此外，使用va
‑
vl的感官特性(参见上文)也使得va
‑
vl不优选是清楚的。
[0412]
实施例33
[0413]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0414]
cg编号cg120cg121cg122cg123cg1243分钟712610115分钟81781216
[0415]
表2h：根据实施例24的测试方法，对来自实施例18的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0416]
cg编号cg120cg121cg122cg123cg1243分钟613710125分钟71581114
[0417]
表2i：根据实施例25的测试方法，对来自实施例18的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0418]
预期向组合物中添加滑石得到更高的cbd释放，因为预期滑石将为挤出的口香糖提供更加多孔的结构，从而促进更好的cbd释放。然而，这并没有看出(cg120和cg122)，并且似乎糖醇的量对于释放特性比先前预期的更重要。
[0419]
实施例34
[0420]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0421]
cg编号cg125cg126cg127cg128cg1293分钟7111214185分钟813171922
[0422]
表2j：根据实施例24的测试方法，对来自实施例19的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0423]
cg编号cg125cg126cg127cg128cg1293分钟6101315175分钟712141621
[0424]
表2k：根据实施例25的测试方法，对来自实施例19的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释施的大麻素的重量％。
[0425]
结果表明，口香糖中太低量的糖醇(cg125)导致大麻素释放的问题，并且更高的量是期望的。总的来说，这是出乎意料的。然而，如在感官结果中所看到的，太高量的糖醇(cg129)影响口香糖的其他特性，这是没有预期到的。
[0426]
实施例35
[0427]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0428]
cg编号cg130cg131cg132cg133cg1343分钟1912818115分钟2317112216
[0429]
表2l：根据实施例24的测试方法，对来自实施例20的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0430]
cg编号cg130cg131cg132cg133cg1343分钟1813717125分钟2215102114
[0431]
表2m：根据实施例25的测试方法，对来自实施例20的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0432]
结果表明，与cbd 52％(cg130和cg134)相比，cbd 10％(cg130和cg133)有助于更高的从挤出的口香糖的释放。该结果非常出乎意料，并且似乎是先前没有意识到的一般趋势。添加分离物(cg132)导致稍低的从口香糖的释放，但仍可接受。似乎不知晓如所看到的释放不同的原因。该结果可以用于具体地设计大麻素的控释曲线。鉴于释放曲线不同，一定量的例如cbd 52％以及一定量的cbd 10％使得可以设计cbd的释放。
[0433]
实施例36
[0434]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0435]
cg编号cg135cg136cg137cg138cg1393分钟11121112145分钟1617181920
[0436]
表2n：根据实施例24的测试方法，对来自实施例21的口香糖样品在体内咀嚼3分钟
或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0437]
通常，在挤出的口香糖制剂中更高量的高强度甜味剂下，获得稍高的cbd释放。这非常意想不到，因为挤出的口香糖中高强度甜味剂的量相对低。然而，如在以上感官测试中所看到的，当高强度甜味剂的量处于高的末端时(例如cg139)，其可以影响挤出的口香糖的其他特性。
[0438]
实施例37
[0439]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0440]
cg编号cg140cg141cg142cg143cg1443分钟115815185分钟167101822
[0441]
表2l：根据实施例24的测试方法，对来自实施例22的口香糖样品在体内咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0442]
cg编号cg140cg141cg142cg143cg1443分钟126914205分钟147101725
[0443]
表2m：根据实施例25的测试方法，对来自实施例22的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0444]
整体结果表明，如果期望更高的释放，则根据本发明的释放促进体系例如与cbd的环糊精复合物(cg143)或自乳化剂体系(cg144)可以是特别有利的。然而，在10％mcc体系(cg142)中使用微晶纤维素作为载体确实提供了较低的整体释放，这对于5％mcc体系(cg141)甚至更低。
[0445]
实施例38
[0446]
稳定性测试
[0447][0448]
表2n：根据实施例26在极端条件60℃/4％rh下对口香糖样品cg132进行测试。在该实施例中，cbd作为根据实施例8的cbd分离物存在。在cg132中用异麦芽酮糖醇代替山梨醇。
[0449]
在对其他递送载剂的比较研究中，看到cbd在极端条件下降解为thc并且稍后降解为cbn。然而，本研究的结果表明，当使用挤出的口香糖作为递送载剂时，cbd不会降解为thc或稍后降解为cbn。这是非常出乎意料的并且表明cbd在挤出的口香糖基体中被更好地保护。
[0450]
实施例39
[0451]
以指定顺序的大麻素口香糖制剂的制备
[0452]
在该实施例中改变根据实施例13的cbd 52％的添加时间。虽然在实施例13中添加时间为8分钟，但为了揭示添加时间对大麻素的释放的实质意义，准备了以下另外的时间表：
[0453][0454]
表3a：确保将cbd完全混合到组合物中并获得均匀的混合物。根据实施例9将糖醇*制备为与cbd的预混合物。在此，将以重量％计的含量计算为预混合物中除cbd含量之外的糖醇含量。cbd 52％*是根据实施例6制备的。口香糖组合物缩写为cg100(实施例14)。
[0455]
实施例40
[0456]
大麻素从挤出的口香糖的释放
[0457]
以分钟计的施加时间释放％07395108141215
[0458]
表3b：根据实施例13的说明，对来自实施例14的口香糖样品(cg100)在体内咀嚼5分钟之后的释放进行测试。应用实施例24的测试方法。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0459]
结果表明，一种或更多种大麻素的释放可能取决于挤出的口香糖的制造过程期间的施加顺序。在本实施例中，看出在混合时间一半之后施加一种或更多种大麻素是有利的，只要将大麻素均匀地分布在挤出的口香糖中即可。本实施例中8分钟或甚至更迟的施加时间是特别有利的。
[0460]
实施例41
[0461]
具有cbd的包衣
[0462]
cg编号cg145cg1463分钟60555分钟5961
[0463]
表3c：根据实施例25的测试方法，对来自实施例23的口香糖样品在体外咀嚼3分钟或5分钟之后的释放进行测试。该值表示从口香糖样品(cg)释放的大麻素的重量％。
[0464]
结果是非常出乎意料的，因为预期在咀嚼时来自包衣的大量的cbd被吸收在口香糖中。然而，结果表明将一种或更多种大麻素施加到包衣例如硬包衣中可以是用于递送大麻素的有前景的方式。此外，通过将在包衣中以及在挤出的口香糖中施加一种或更多种大麻素组合，可以获得大麻素的控释。这也可以用于提供大麻素的双相释放，使得由包衣提供的初始高释放并且通过将大麻素并入挤出的口香糖中提供更持续的释放。
[0465]
实施例42
[0466]
递送至口腔黏膜的cbd
[0467]
根据实施例27的测试方法进行测试。针对cg100和cg101进行测试。在咀嚼5分钟之后，测量唾液中和口香糖残余物中的cbd含量的值。由这些值可以计算递送至口腔黏膜的cbd的含量。
[0468]
cg编号cg100cg101唾液中的cbd0.10.1残余物中的cbd8788递送至黏膜的cbd12.911.9
[0469]
表3d：根据实施例27的测试方法，对来自实施例14的口香糖样品在体内咀嚼5分钟之后递送至口腔黏膜的cbd的含量进行测试。该值表示大麻素基于存在于初始制剂中的一种或更多种大麻素的重量％。
[0470]
测试结果非常出乎意料，因为几乎全部在咀嚼5分钟之后释放的cbd被递送至口腔黏膜。预期在咀嚼5分钟之后在唾液中存在高得多的量的cbd，但唾液中仅发现非常低的量的cbd。基于cbd的释放量(分别为13％和12％)，可以计算出＜1％的释放的cbd存在于唾液中，因此＞99％的cbd被递送至口腔黏膜。因此，本发明的口香糖制剂非常适合于将大麻素递送至口腔黏膜，比预期的好得多。
[0471]
实施例43
[0472]
递送至口腔黏膜的cbd
[0473]
根据实施例27的测试方法进行测试。针对cg145和cg146进行测试。在咀嚼5分钟之后，测量唾液中和口香糖残余物中的cbd含量的值。由这些值可以计算出递送至口腔黏膜的cbd的含量。
[0474]
cg编号cg145cg146唾液中的cbd3535残余物中的cbd4045递送至黏膜的cbd2530
[0475]
表3e：根据实施例27的测试方法，对来自实施例23的口香糖样品在体内咀嚼5分钟之后递送至口腔黏膜的cbd的含量进行测试。该值表示大麻素基于存在于初始制剂中的一种或更多种大麻素的重量％。
[0476]
测试结果非常出乎意料，因为非常大量的在咀嚼5分钟之后释放的cbd被递送至口腔黏膜。预期在咀嚼5分钟之后在唾液中存在高得多的量的cbd。与包衣(实施例43)相比，递送至口腔黏膜的cbd总含量可以计算为在cbd存在于口香糖中(实施例42)时递送至口腔黏膜的cbd总含量的约两倍。没有预期到的是，使用本发明口香糖制剂可以将这样高含量的cbd递送至口腔黏膜。事实上，如果在包衣悬浮液中不应用聚山梨醇酯，则cbd的含量将更
高，因为聚山梨醇酯促进唾液的乳化特性，这防止cbd被递送至口腔黏膜至更大的程度。
[0477]
通过改变包衣中cbd的含量和口香糖中cbd的含量，可以建立受控的递送体系。