7-甲氧基-1H-吲哚类化合物、制备方法、药物组合物及应用与流程

7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物、制备方法、药物组合物及应用
技术领域
1.本发明涉及7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物、制备方法、药物组合物及应用，属于化学药物技术领域。


背景技术：

2.促性腺激素释放激素(gnrh)是一种由下丘脑释放的十肽，也称为促黄体素释放激素，作为在最上位控制性激素分泌的激素为人所知，gnrh作用于脑垂体以刺激促黄体激素(lh)和促卵泡激素(fsh)的生物合成和释放。其中lh负责调节两性的性腺类固醇的产生并调节雌性哺乳动物的晚期卵巢卵泡发育与排卵。fsh调节男性精子的形成和女性卵泡发育。对gnrh受体的特异性调节药物能够控制下位lh、fsh以及性激素的分泌，故期待作为性腺依赖性疾病，例如：前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤等的预防和治疗。
3.亮丙瑞林作为gnrh激动剂，临床用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤等，它是通过脑垂体促性腺细胞上的gnrh受体结合来诱导促性腺激素的合成与释放。然后，长期给予gnrh激动剂减少了促性腺激素自脑垂体的释放并导致受体的下调，导致治疗后抑制了性甾体类激素的产生。而且，肽类化合物的口服生物利用度较低，限制了其在临床的应用。
4.因此，研究和发现一种结构新颖且口服有效的小分子gnrh调节剂，尤其是具有拮抗活性的化合物及含有此类gnrh受体拮抗剂的药物组合物对治疗性激素相关的疾病具有重要的意义。


技术实现要素：

5.本发明的研究者发现7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物具有拮抗gnrh受体而治疗性激素相关疾病的活性。本发明所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物及其药学上可接受的盐具有拮抗gnrh受体药理活性，具体技术方案如下：
6.所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物具有如式ι所示的结构：
[0007][0008]
其中，r1代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，r2代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，r1和r2可以相同或则不同。
[0009]
所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物选自下述式1
‑
式10中的任一化合物，结构式如下：
[0010][0011]
式1
[0012][0013]
式2
[0014][0015]
式3
[0016][0017]
式4
[0018][0019]
式5
[0020][0021]
式6
[0022][0023]
式7
[0024][0025]
式8
[0026][0027]
式9
[0028][0029]
式10。
[0030]
所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0031][0032]
步骤1)、化合物iv的合成(化合物iv的结构式如iv所示，以下如此类推)
[0033]
化合物ⅱ、化合物ⅲ、碱、催化剂于反应溶剂中进行反应，得到化合物iv；其中，反应温度为40℃～120℃；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种；催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(分子式为pd(pph3)4)、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯(分子式为pd(oac)2)、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(分子式为pd(dppf)cl2)中的至少一种；反应溶剂选自甲苯、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺(英文简称dmf)、二甲基乙酰胺中的至少一种。
[0034]
步骤2)、化合物vi的合成
[0035]
化合物iv、化合物v、碱、催化剂于反应溶剂中进行偶联反应，得到化合物vi；其中，反应温度为80℃
‑
120℃，碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种；催化剂选自四(三苯基膦)钯(分子式为pd(pph3)4)、醋酸钯(分子式为pd(oac)2)、三二亚苄基丙酮二钯(分子式为pd2(dba)3)、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(分子式为pd(dppf)cl2)中的至少一种；反应溶剂选自二氧六环(英文名称dioxane)、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
[0036]
步骤3)、化合物vii的合成
[0037]
化合物vi、酸于反应溶剂中进行反应，得到化合物vii；其中，反应温度为20℃～80℃；酸为三氟乙酸、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的乙醇溶液中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
[0038]
步骤4)、化合物viii的合成
[0039]
化合物vii先在盐酸和亚硝酸钠的作用下反应，反应温度为
‑
10℃～30℃；然后在二氯化锡的作用下反应，反应温度为0℃～30℃，得到化合物viii。
[0040]
步骤5)、化合物x的合成
[0041]
化合物viii、化合物ix、酸于反应溶剂中进行反应，得到化合物x；其中，反应温度
为0℃～100℃；酸为乙酸、甲酸、磷酸、多聚磷酸、硫酸、氯化锌、氯化铁、氯化铝、三氟化硼中的至少一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸中的至少一种。
[0042]
步骤6)、化合物xi的合成
[0043]
化合物x在钯碳(英文简称：pd
‑
c)的作用下于反应溶剂中进行氢化反应，得到化合物xi；其中，反应温度为20℃～40℃；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
[0044]
步骤7)、化合物i的合成
[0045]
化合物xi、o
‑
甲基羟胺盐酸盐、n,n'
‑
羰基二咪唑(英文简称cdi)、碱于反应溶剂中进行反应，得到化合物i；其中，反应温度为20℃～100℃；碱为三乙胺、二异丙基乙胺(英文简称dipea)、n
‑
甲基吗啉中的至少一种；反应溶剂为n,n
‑
二甲基甲酰胺(英文简称dmf)、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
[0046]
一种药物组合物，包括：所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
[0047]
所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防性激素相关疾病的药物中的应用。
[0048]
所述性激素相关疾病选自子宫平滑肌瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位、辅助生殖治疗和性早熟中的任一种。
[0049]
本发明的有益效果：
[0050]
1)、本发明所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物、药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为gnrh拮抗剂用于治疗性激素相关疾病，副作用较小；可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本发明所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物达到治疗的目的。
[0051]
2)、本发明所述7
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚类化合物的合成方法，在合成反应过程中，副产物少，收率高，具有极大的应用价值。
具体实施方式
[0052]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0053]
定义
[0054]“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(l)
‑
苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、n
‑
甲基葡糖胺及类似物。
[0055]“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。“芳杂环”即“芳香杂环”，是具有平种结构特点的杂环，其环中原子构成一个环闭的共轭体系，分子呈平面型，此平面上下两侧有环状的离域电子云，共轭体系中的p电子数都符合休克尔规则。例如：吡啶、呋喃环、噻唑环、嘧啶环等。
[0056]
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(r)
‑
立体异构体或(s)
‑
立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂advanced organic chemistry＂的第4章中的论述，第4版，j.march，john wiley及sons，newyork，1992)。因此，本发明亦涵盖具有拮抗gnrh受体活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d
‑
异构体及l
‑
异构体或( )异构体及(
‑
)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
[0057]
实施例1
[0058]
如式1所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基(2,6
‑
二氟苯基)氨基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0059][0060]
第一步：将化合物1a(113.7g，300.0mmol)、化合物1b(50.7g，300.0mmol)、pd(dppf)cl2(11.0g，15.0mmol)、碳酸钾(92.9g，720mmol)溶于dmf(800ml)中，升温至100℃保温反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后加水(500ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，合并有机层，有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体106.4g(化合物1c)，收率75.8％。其中，化合物1a的结构式如式1a所示，其他化合物以此类推。
[0061]
第二步：将化合物1c(106.0g，226.4mmol)、化合物1d(38.5g，226.4mmol)、pd(pph3)4(13.1g，11.32mmol)、碳酸铯(110.0g，339.6mmol)溶于二氧六环(500ml)和纯化水(300ml)，升温至80℃搅拌反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体78.3g(化合物1e)，收率为65.5％。
[0062]
第三步：将化合物1e(78.0g，151.8mmol)溶于二氯甲烷(500ml)中，室温下加入三氟乙酸(200ml)，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(400ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体48.4g(化合物1f)，收率为77.0％。
[0063]
第四步：将化合物1f(48.0g，115.9mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，300ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(16.0g，231.9mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(66.1g，347.9mmol)，升温至30℃反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(600ml
×
2)提取，合并有机层，干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体36.8g(化合物1g)，收率为74.0％。
[0064]
第五步：将化合物1g(4.3g，10.0mmol)、化合物1h(2.4g，10.0mmol)溶于乙酸(50ml)中，升温至50℃搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体3.5g(化合物1i)，收率为54.9％。
[0065]
第六步：将化合物1i(3.5g，5.4mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(500mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体2.2g(化合物1j)，收率为74.5％。
[0066]
第七步：将化合物1j(2.0g，3.7mmol)、cdi(599mg，3.7mmol)、dipea(954mg，7.4mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(307mg，3.7mmol)，搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.2g(化合物1)，收率为52.3％，esi( )m/z＝621.2。
[0067]
实施例2
[0068]
如式2所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)(环丙基)氨基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0069][0070]
第一步：将化合物1a(37.9g，100.0mmol)、化合物2a(18.5g，100.0mmol)、pd(dppf)
cl2(3.7g，5.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于dmf(200ml)中，升温至100℃保温反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后加水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml
×
2)提取，合并有机层，有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体36.4g(化合物2b)，收率75.2％。
[0071]
第二步：将化合物2b(35.0g，72.3mmol)、化合物1d(12.3g，72.3mmol)、pd(pph3)4(4.2g，3.6mmol)、碳酸铯(35.1g，108.5mmol)溶于二氧六环(300ml)和纯化水(200ml)，升温至80℃搅拌反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体26.5g(化合物2c)，收率为69.2％。
[0072]
第三步：将化合物2c(26.0g，49.1mmol)溶于二氯甲烷(300ml)中，室温下加入三氟乙酸(100ml)，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(400ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体15.1g(化合物2d)，收率为71.6％。
[0073]
第四步：将化合物2d(15.0g，34.9mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，300ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(4.8g，69.8mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(19.9g，104.7mmol)，升温至30℃反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(300ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体11.3g(化合物2e)，收率为72.8％。
[0074]
第五步：将化合物2e(4.5g，10.0mmol)、化合物1h(2.4g，10.0mmol)溶于乙酸(50ml)中，升温至50℃搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体4.4g(化合物2f)，收率为67.4％。
[0075]
第六步：将化合物2f(4.0g，6.1mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(500mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体3.1g(化合物2g)，收率为90.4％。
[0076]
第七步：将化合物2g(563mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体356mg(化合物2)，收率为56.0％，esi( )m/z＝637.2。
[0077]
实施例3
[0078]
如式3所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基苯基)氨基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0079][0080]
第一步：将化合物1a(37.9g，100.0mmol)、化合物3a(18.1g，100.0mmol)、pd(dppf)cl2(3.7g，5.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于dmf(200ml)中，升温至100℃保温反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后加水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml
×
2)提取，合并有机层、有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体34.5g(化合物3b)，收率71.9％。
[0081]
第二步：将化合物3b(24.0g，50.0mmol)、化合物1d(8.5g，50.0mmol)、pd(pph3)4(2.9g，2.5mmol)、碳酸铯(32.4g，100.0mmol)溶于二氧六环(300ml)和纯化水(200ml)，升温至80℃搅拌反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体18.4g(化合物3c)，收率为70.0％。
[0082]
第三步：将化合物3c(15.0g，28.5mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入三氟乙酸(50ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(200ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体11.3g(化合物3d)，收率为93.1％。
[0083]
第四步：将化合物3d(11.0g，25.8mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，200ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(3.6g，51.6mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(19.6g，103.2mmol)，升温至30℃反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(300ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体7.8g(化合物3e)，收率为54.1％。
[0084]
第五步：将化合物3e(5.6g，10.0mmol)、化合物1h(2.4g，10.0mmol)溶于乙酸(50ml)中，升温至50℃搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体4.1g(化合物3f)，收率为64.9％。
[0085]
第六步：将化合物3f(4.0g，6.3mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(500mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体2.7g(化合物3g)，收率为76.7％。
[0086]
第七步：将化合物3g(559mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，
3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层，干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体405mg(化合物3)，收率为64.1％，esi( )m/z＝633.2。
[0087]
实施例4
[0088]
如式4所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基(2,6
‑
二甲氧基苯基)氨基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0089][0090]
第一步：将化合物1a(37.9g，100.0mmol)、化合物4a(19.3g，100.0mmol)、pd(dppf)cl2(3.7g，5.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于dmf(200ml)中，升温至100℃保温反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后加水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml
×
2)提取，合并有机层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体30.5g(化合物4b)，收率62.0％。
[0091]
第二步：将化合物4b(30.0g，61.0mmol)、化合物1d(10.4g，61.0mmol)、pd(pph3)4(3.5g，3.0mmol)、碳酸铯(39.5g，122.0mmol)溶于二氧六环(300ml)和纯化水(200ml)，升温至80℃搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体26.4g(化合物4c)，收率为80.4％。
[0092]
第三步：将化合物4c(26.0g，48.3mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入三氟乙酸(50ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(200ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体15.2g(化合物4d)，收率为71.8％。
[0093]
第四步：将化合物4d(15.0g，34.2mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，200ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(4.7g，68.4mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(26.0g，136.8mmol)，升温至30℃反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(300ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体8.7g(化合物4e)，收率为51.6％。
[0094]
第五步：将化合物4e(4.5g，10.0mmol)、化合物1h(2.4g，10.0mmol)溶于乙酸
(50ml)中，升温至50℃搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体3.6g(化合物4f)，收率为54.5％。
[0095]
第六步：将化合物4f(3.0g，4.5mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(500mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体1.8g(化合物4g)，收率为69.5％。
[0096]
第七步：将化合物4g(571mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体508mg(化合物4)，收率为78.9％，esi( )m/z＝645.2。
[0097]
实施例5
[0098]
如式5所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基(2
‑
(二甲基氨基)
‑6‑
氟苯基)氨基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0099][0100]
第一步：将化合物1a(37.9g，100.0mmol)、化合物5a(19.4g，100.0mmol)、pd(dppf)cl2(3.7g，5.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于dmf(200ml)中，升温至100℃保温反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后加水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml
×
2)提取，合并有机层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体33.1g(化合物5b)，收率67.1％。
[0101]
第二步：将化合物5b(32.0g，64.9mmol)、化合物1d(11.0g，64.9mmol)、pd(pph3)4(5.8g，5.0mmol)、碳酸铯(42.1g，129.8mmol))溶于二氧六环(300ml)和纯化水(200ml)，升温至80℃搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体28.7g(化合物5c)，收率为82.0％。
[0102]
第三步：将化合物5c(28.0g，51.9mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入三氟乙酸(50ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳
(1.1g，1.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)溶于二氧六环(100ml)和纯化水(100ml)，升温至80℃搅拌反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体3.8g(化合物6b)，收率为76.6％。
[0111]
第二步：将化合物6b(3.8g，7.7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.8g(化合物6c)，收率为59.0％。
[0112]
第三步：将化合物6c(1.8g，4.5mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，20ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(621mg，9.0mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(3.4g，18.0mmol)，升温至30℃反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(30ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.4g(化合物6d)，收率为75.8％。
[0113]
第四步：将化合物6d(1.2g，2.9mmol)、化合物1h(709mg，10.0mmol)溶于乙酸(20ml)中，升温至50℃搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体1.2g(化合物6e)，收率为66.8％。
[0114]
第五步：将化合物6e(1.2g，1.9mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(200mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体850mg(化合物6f)，收率为85.0％。
[0115]
第六步：将化合物6f(529mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应12小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体411mg(化合物6)，收率为68.3％，esi( )m/z＝603.2。
[0116]
实施例7
[0117]
如式7所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基(2,6
‑
二氟苯基)氨基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0118][0119]
第一步：将化合物1c(4.68g，10.0mmol)、化合物7a(1.5g，10.0mmol)、pd(pph3)4(1.1g，1.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)溶于二氧六环(100ml)和纯化水(100ml)，升温至80℃搅拌反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(500ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体4.2g(化合物7b)，收率为84.5％。
[0120]
第二步：将化合物7b(4.2g，8.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取，合并有机层，干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体2.4g(化合物7c)，收率为71.6％。
[0121]
第三步：将化合物7c(2.0g，5.0mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，20ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(660mg，10.0mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(3.8g，20.0mmol)，升温至30℃反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(30ml
×
2)提取，合并有机层，干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.5g(化合物7d)，收率为72.8％。
[0122]
第四步：将化合物7d(1.4g，3.4mmol)、化合物1h(825mg，3.4mmol)溶于乙酸(20ml)中，升温至50℃搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体1.7g(化合物7e)，收率为80.9％。
[0123]
第五步：将化合物7e(1.7g，2.7mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(200mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体1.0g(化合物7f)，收率为69.0％。
[0124]
第六步：将化合物7f(530mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层，干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体424mg(化合物7)，收率为70.3％，esi( )m/z＝604.2。
[0125]
实施例8
[0126]
如式8所示的化合物：4
‑
(4
‑
(环丙基(2,6
‑
二氟苯基)氨基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲氧基脲基)苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑6‑
基)
‑3‑
氟苯甲酰胺；其合成反应式如下：
[0127][0128]
第一步：将化合物1c(4.68g，10.0mmol)、化合物8a(1.8g，10.0mmol)、pd(pph3)4(1.1g，1.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)溶于二氧六环(100ml)和纯化水(100ml)，升温至100℃搅拌反应8小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体3.9g(化合物8b)，收率为74.0％。
[0129]
第二步：将化合物8b(3.5g，6.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体2.2g(化合物8c)，收率为78.1％。
[0130]
第三步：将化合物8c(2.0g，4.7mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，20ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(620mg，9.4mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(3.6g，18.8mmol)，升温至30℃反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(80ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.2g(化合物8d)，收率为57.8％。
[0131]
第四步：将化合物8d(1.2g，2.7mmol)、化合物1h(656mg，2.7mmol)溶于乙酸(20ml)中，升温至50℃搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体1.3g(化合物8e)，收率为74.1％。
[0132]
第五步：将化合物8e(1.3g，2.0mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳
(200mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体940mg(化合物8f)，收率为83.9％。
[0133]
第六步：将化合物8f(560mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体510mg(化合物8)，收率为80.6％，esi( )m/z＝634.2。
[0134]
实施例9
[0135]
如式9所示的化合物：4
‑
(4
‑
(环丙基(2,6
‑
二氟苯基)氨基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲氧基脲基)苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑6‑
基)苯甲酰胺；其合成反应式如下：
[0136][0137]
第一步：将化合物1c(4.68g，10.0mmol)、化合物9a(1.7g，10.0mmol)、pd(pph3)4(1.1g，1.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)溶于二氧六环(100ml)和纯化水(100ml)，升温至90℃搅拌反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体3.4g(化合物9b)，收率为66.8％。
[0138]
第二步：将化合物9b(3.4g，6.7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体2.3g(化合物9c)，收率为84.2％。
[0139]
第三步：将化合物9c(2.3g，5.6mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，20ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(739mg，11.2mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(4.3g，22.4mmol)，升温至30℃反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(80ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.7g(化合物9d)，收率为71.7％。
[0140]
第四步：将化合物9d(1.5g，3.5mmol)、化合物1h(859mg，3.5mmol)溶于乙酸(20ml)中，升温至50℃搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体1.4g(化合物9e)，收率为63.3％。
[0141]
第五步：将化合物9e(1.4g，2.2mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(200mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体778mg(化合物9f)，收率为65.3％。
[0142]
第六步：将化合物9f(542mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应2小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应5小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体464mg(化合物9)，收率为75.4％，esi( )m/z＝616.2。
[0143]
实施例10
[0144]
如式10所示的化合物：1
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基(2,6
‑
二氟苯基)氨基)
‑6‑
(4
‑
(二甲基氨基)
‑2‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑3‑
甲氧基脲；其合成反应式如下：
[0145][0146]
第一步：将化合物1c(4.68g，10.0mmol)、化合物10a(1.8g，10.0mmol)、pd(pph3)4(1.1g，1.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)溶于二氧六环(100ml)和纯化水(100ml)，升温至80℃搅拌反应10小时，tlc监测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，有机层浓缩、柱层析分离得到类白色固体3.3g(化合物10b)，收率为62.6％。
[0147]
第二步：将化合物10b(3.0g，5.7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(10ml)，室温搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(100ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.8g(化合物10c)，收率为74.1％。
[0148]
第三步：将化合物10c(1.8g，4.2mmol)溶于盐酸溶液(4mol/l，20ml)中，冰浴下加入亚硝酸钠(554mg，8.4mmol)，保温搅拌反应3小时，然后加入二氯化锡(3.2g，16.8mmol)，升温至30℃反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后，加入饱和碳酸钠溶液调ph至8
‑
9，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体1.4g(化合物10d)，收率为75.4％。
[0149]
第四步：将化合物10d(1.3g，2.9mmol)、化合物1h(715mg，3.5mmol)溶于乙酸(20ml)中，升温至50℃搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后减压除去乙酸，加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2
×
50ml)提取，合并有机层、干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体1.3g(化合物10e)，收率为69.0％。
[0150]
第五步：将化合物10e(1.3g，2.0mmol)溶于甲醇(30ml)中，室温下加入钯碳(200mg)，氢气置换3次后，室温搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩得到类白色固体810mg(化合物10f)，收率为72.3％。
[0151]
第六步：将化合物10f(560mg，1.0mmol)、cdi(194mg，1.2mmol)、dipea(387mg，3.0mmol)溶于dmf(30ml)中，室温搅拌反应3小时，然后加入o
‑
甲基羟胺盐酸盐(88mg，1.0mmol)，搅拌反应6小时，tlc监测反应，反应完毕后加水50ml淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml
×
2)提取，合并有机层、干燥、过滤、柱层析分离得到类白色固体412mg(化合物10)，收率为65.1％，esi( )m/z＝634.2。
[0152]
实施例11
[0153]
生物学评价
[0154]
将制备的含人gnrh受体的cho细胞膜部位用缓冲液，20mm hepes，0.1％bsa(牛血清白蛋白)，100μg/ml(杆菌肽)稀释成20μg/ml，分装于试管中，每管148μl，再添加溶于dmso的不同浓度的供试化合物2μl和0.1nm的
125
i
‑
trp6‑
lhrh(50ul)开始反应，另外，为测定最大结合量准备加有dmso(2μl)的反应液替代供试化合物，为测定非特异结合量加有100umlhrh(2μl)的反应液代替供试化合物，这些反应液在4℃孵育3小时，然后用0.5％聚乙烯亚胺处理的whatman玻璃漏斗吸滤反应液，使反应停止。滤纸上残留的放射性用计数器测定，通过计算得到目标化合物的ic
50
，具体数据如下表所示：
[0155]
a＜50nm，50nm≤b≤500nm，500nm≤c
[0156]
实施例ic
50
(gnrh)实施例ic
50
(gnrh)化合物1b化合物6b化合物2b化合物7b化合物3a化合物8c化合物4a化合物9a化合物5c化合物10b
[0157]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。