一种羟氯喹的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种羟氯喹的制备方法。


背景技术：

2.羟氯喹的化学名为2
‑
[{4
‑
[(7
‑
氯
‑4‑
喹啉基)氨基]戊基}(乙基)氨基]乙醇，化学结构如式(i)。
[0003][0004]
硫酸羟氯喹由winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国fda于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。
[0005]
羟氯喹合成路线比较单一，现有常规技术采用母核4，7
‑
二氯喹啉和侧链2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇进行反应，国内外文献报道的方法均在此基础上对反应过程进行优化。
[0006]
专利w02010027150公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，4，7
‑
二氯喹啉和2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在没有使用溶剂的情况下加压反应，使用加压釜加压条件下促进缩合反应的进行，产业化对设备要求高，在应用中具有极大的安全隐患，同时没有溶剂的使用，反应过程物料变的粘稠，影响反应转化率，且后处理困难。
[0007]
专利cn102050781b公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，以乙醇为溶剂，通过加热逐渐升温蒸出溶剂的方式进行缩合反应，在120℃
‑
125℃下，用时7
‑
12小时逐渐蒸出溶剂，继续保持温度反应13
‑
18小时。该方法反应时间长，蒸出溶剂的方式不可控，操作难度大，也未解决反应转化率底及后续物料粘稠难处理的问题。
[0008]
专利cn104230803b公开了在有机溶剂中，使用醇钠作为催化剂制备羟氯喹的方法，醇钠的使用会参与反应，带入新的杂质，影响产品质量，该方法同样需要在反应过程及时蒸出有机溶剂，不利于工业化生产。
[0009]
专利cn109456266a报道了一种使用自制氟盐做催化剂进行制备羟氯喹的方法，该方法使用大量辅料、试剂，三废大。
[0010]
目前的技术手段制备羟氯喹存在反应条件苛刻、反应转化率底、产品质量差、三废大、粘稠难后处理等问题。基于上述原因，本发明需要寻找一种溶剂及一种简单有效的催化剂以解决目前工艺中存在的问题。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的在于提供一种羟氯喹的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问
题。
[0012]
一种羟氯喹的制备方法，包括以下步骤：4，7
‑
二氯喹啉和2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在三乙醇胺中进行反应制备羟氯喹；
[0013][0014]
作为优选，所述反应温度为120
‑
140℃，反应时间为4
‑
10h。
[0015]
作为优选，所述4，7
‑
二氯喹啉与三乙醇胺的摩尔比为1∶0.5
‑
1.5。
[0016]
作为优选，4，7
‑
二氯喹啉和2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇的摩尔比为1∶1
‑
1.5。
[0017]
作为优选，得到羟氯喹粗品后，由乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂对羟氯喹粗品进行重结晶。
[0018]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0019]
(1)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，该方法通过加入有机胺促进亲核反应进行，提高反应转化率及反应速率，降低杂质含量，提高产品质量；
[0020]
(2)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，避免其他有机溶剂及催化剂的使用，减少三废；
[0021]
(3)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，反应条件温和、安全性高，反应时间短，产能高，适合工业化；
[0022]
(4)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，三乙醇胺即用做缚酸剂又用做溶剂，降低反应液粘度，提高反应转化率，降低杂质含量，产品单一杂质≤0.1％，纯度≥99.5％，提高产品质量；
[0023]
(5)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，三乙醇胺可以作为缚酸剂促进亲核取代反应的进行，提高反应转化率及反应速率，同时三乙醇胺稳定性好、沸点高等特点在该反应中可作为一种良溶剂使用；
[0024]
(6)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，三乙醇胺的使用会带入一些新的杂质，三乙醇胺及三乙醇胺中残留的乙醇胺、二乙醇胺均会和4，7
‑
二氯喹啉进行反应，但在实际情况中并未检出4，7
‑
二氯喹啉和乙醇胺/二乙醇胺反应生成的杂质。
附图说明
[0025]
图1为实施例1所得式(i)化合物的hplc谱图；
[0026]
图2为4，7
‑
二氯喹啉和乙醇胺反应产物2
‑
[(7
‑
氯
‑4‑
喹啉基)氨基]乙醇的hplc谱图；
[0027]
图3为4，7
‑
二氯喹啉和二乙醇胺反应产物2
‑
[(7
‑
氯
‑4‑
喹啉基)(2
‑
羟乙基)氨基]乙醇的hplc谱图；
[0028]
图4为4，7
‑
二氯喹啉和三乙醇胺反应产物2
‑
[{[(7
‑
氯
‑4‑
喹啉基)氧基]乙基}(2
‑
羟乙基)氨基]乙醇的hplc谱图；
[0029]
图5为实施例1所得式(i)化合物的1h
‑
nmr谱图；
[0030]
图6为实施例1所得式(i)化合物的13c
‑
nmr谱图；
具体实施方式
[0031]
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0032]
实施例1：羟氯喹的制备
[0033]
氮气保护下，在10l反应釜中加入3kg(15.15mol)4，7
‑
二氯喹啉、3.15kg(18.18mol)2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇和2.03kg(13.64mol)三乙醇胺，缓慢升温至130
‑
140℃，保温反应8小时；降温至70
‑
80℃，加入7％氢氧化钠水溶液调节反应液ph至12
‑
13，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，减压回收乙酸乙酯，浓缩物加入9kg乙酸乙酯升温至50
‑
70℃溶解，降温至25
‑
35℃，保温搅拌析晶12h，继续降温至5
‑
10℃，析晶6小时，过滤得到式(i)化合物粗品。
[0034]
羟氯喹粗品再用乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液重结晶，过滤干燥得到式(i)化合物精品4.15kg，收率83％。
[0035]
表1：羟氯喹hplc检测结果
[0036][0037]
经液相分析，三乙醇胺和4，7
‑
二氯喹啉反应可能带入的杂质在产品中未检出。
[0038]
实施例2：羟氯喹的制备
[0039]
氮气保护下，在10l反应釜中加入3kg(15.15mol)4，7
‑
二氯喹啉、3.15kg(18.18mol)2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇和2.03kg(13.64mol)三乙醇胺，缓慢升温至120
‑
130℃，保温反应10小时；降温至70
‑
80℃，加入7％氢氧化钠水溶液调节反应液ph至12
‑
13，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，减压回收乙酸乙酯，浓缩物加入9kg乙酸乙酯升温至50
‑
70℃溶解，降温至25
‑
35℃，保温搅拌析晶12h，继续降温至5
‑
10℃，析晶6小时，过滤得到式(i)化合物粗品。
[0040]
羟氯喹粗品再用乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液重结晶，过滤干燥得到式(i)化合物精品4.1kg，收率82％。
[0041]
实施例3：羟氯喹的制备
[0042]
氮气保护下，在10l反应釜中加入3kg(15.15mol)4，7
‑
二氯喹啉、3.15kg(18.18mol)2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇和2.03kg(13.64mol)三乙醇胺，缓慢升温至130
‑
140℃，保温反应8小时；降温至70
‑
80℃，加入7％氢氧化钠水溶液调节反应液ph至12
‑
13，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，减压回收乙酸乙酯，浓缩物加入9kg乙酸乙酯升温至50
‑
70℃溶解，降温至25
‑
35℃，保温搅拌析晶12h，继续降温至5
‑
10℃，析晶6小时，过滤得到式(i)化合物粗品。
[0043]
羟氯喹粗品再用乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液重结晶，过滤干燥得到式(i)化合物精品4.2kg，收率84％。
[0044]
实施例4：羟氯喹的制备
[0045]
氮气保护下，在10l反应釜中加入3kg(15.15mol)4，7
‑
二氯喹啉、3.94kg(22.73mol)2
‑
[(4
‑
氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇和3.38kg(22.73mol)三乙醇胺，缓慢升温至130
‑
140℃，保温反应8小时；降温至70
‑
80℃，加入7％氢氧化钠水溶液调节反应液ph至12
‑
13，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，减压回收乙酸乙酯，浓缩物加入9kg乙酸乙酯升温至50
‑
70℃溶解，降温至25
‑
35℃，保温搅拌析晶12h，继续降温至5
‑
10℃，析晶6小时，过滤得到式(i)化合物粗品。
[0046]
羟氯喹粗品再用乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液重结晶，过滤干燥得到式(i)化合物精品4.15kg，收率83％。
[0047]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。