一种盐酸头孢唑兰的合成工艺的制作方法

1.本发明涉及抗菌药技术领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的合成工艺。


背景技术：

2.盐酸头孢唑兰为第四代头孢菌素，耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强。用于治疗敏感细菌引起的感染，其抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌均有效。cn108588164a公开盐酸头孢唑兰的制备方法，7
‑
acp与唑兰活性酯缩合得到唑兰碱粗品，粗品经dmf重结晶后与盐酸成盐得到盐酸头孢唑兰，该方法操作简单，条件易控，易于工业化生产，具有广泛的应用前景，但是反应时间较长，不利于提高药品生产效率，而且随着对原料药质量更高要求，在原料药合成环节减少杂质产生，提高稳定性，具有较大意义，利于提高药品品质。


技术实现要素：

3.鉴于此，本发明提出一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，解决上述技术问题。
4.本发明的技术方案是这样实现的：
5.一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：
6.(1)将头孢唑兰中间体7
‑
acp加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；
7.(2)控温20
‑
25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20
‑
25℃反应3
‑
4小时；
8.(3)反应结束后用苹果酸调节ph值为6.8
‑
7.0，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
9.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1
‑
1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
10.优选地，步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3
‑
0.5。
11.优选地，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
acp与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/l为1:4
‑
6。
12.优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液中油胺的质量百分比为30
‑
40％，余量为环己烷。
13.优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液的加入量为所述孢唑兰中间体7
‑
acp质量的10
‑
12％。
14.优选地，步骤(2)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
acp和头孢唑兰活性酯的摩尔比为1:1.1
‑
2.0。
15.优选地，步骤(2)，所述搅拌时间为10
‑
20min。
16.优选地，步骤(3)中，所述丙酮和乙醇混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为1：0.1
‑
0.2。
17.优选地，步骤(3)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
acp与所述丙酮和乙醇混合溶液的质量体积比kg/l为1:2
‑
3。
18.优选地，步骤(3)，所述搅拌时间为30
‑
40min。
19.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
20.(1)采用本发明的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但收率高，而且总杂含量少，最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性，而且稳定性良好。
21.(2)采用本发明的合成方法，不但反应充分，减少杂质产生，而且有效缩短反应时长，提高反应效率。
具体实施方式
22.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
23.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
24.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
25.本发明实施例所用的浓盐酸溶液为质量浓度为38％的hcl溶液。
26.实施例1
27.盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
28.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5l，搅拌混匀；
29.(2)控温20
‑
25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.0小时；
30.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5l，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
31.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
32.实施例2
33.盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
34.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.3的甲醇和乙酸乙酯混合溶液4l，搅拌混匀；
35.(2)控温20
‑
25℃加入30wt％油胺环己烷溶液0.10kg，搅拌10min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.0小时；
36.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.1的丙酮和乙醇混合溶液2l，搅拌30min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
37.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
38.实施例3
39.盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
40.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.5的甲醇和乙酸乙酯混合溶液6l，搅拌混匀；
41.(2)控温20
‑
25℃加入40wt％油胺环己烷溶液0.12kg，搅拌20min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.0小时；
42.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.2的丙酮和乙醇混合溶液3l，搅拌45min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
43.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
44.实施例4
45.盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
46.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5l，搅拌混匀；
47.(2)控温20
‑
25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的2.0倍，控温20
‑
25℃反应4.0小时；
48.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5l，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
49.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
50.对比例1
51.与实施例1不同在于，步骤(1)甲醇和乙酸乙酯混合溶液替换为甲醇。具体为：(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入甲醇5l，搅拌混匀；
52.(2)控温20
‑
25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.5小时；
53.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5l，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
54.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
55.对比例2
56.与实施例1不同在于，步骤(2)油胺环己烷溶液替换为三乙胺。具体为：
57.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5l，搅拌混匀；
58.(2)控温20
‑
25℃加入三乙胺0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.5小时；
59.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5l，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
60.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
61.对比例3
62.与实施例1不同在于，步骤(3)苹果酸替换为冰乙酸。具体为：
63.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5l，搅拌混匀；
64.(2)控温20
‑
25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.5小时；
65.(3)反应结束后用冰乙酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5l，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
66.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
67.对比例4
68.与实施例1不同在于，步骤(3)丙酮和乙醇混合溶液替换为丙酮。具体为：
69.(1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
acp加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5l，搅拌混匀；
70.(2)控温20
‑
25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
acp摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.5小时；
71.(3)反应结束后用苹果酸调ph6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入丙酮2.5l，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
72.(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
73.一、收率
74.将上述实施例1
‑
4以及对比例1
‑
4制得盐酸头孢唑兰，计算盐酸头孢唑兰收率，结果如下表1：
[0075][0076][0077]
参见上述结果可知，采用实施例1
‑
4的合成方法，盐酸头孢唑兰收率有较大提高，提高生产效率。
[0078]
二、有关物质
[0079]
将上述实施例1
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4以及对比例1
‑
4制得盐酸头孢唑兰，根据2020年版中国药典，采用hplc法检测其有关物质，结果如下表：2：
[0080][0081]
参见上述结果可知，采用实施例1
‑
4的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但总杂含量少，而且最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性。
[0082]
三、稳定性考察
[0083]
将实施例1得到的盐酸头孢唑兰样品，置于稳定性长期试验箱内试验。温度：25
±
2℃，相对湿度：60
±
5％，长期试验12个月，结果如表3。
[0084][0085][0086]
参见上述结果可知，本发明制得盐酸头孢唑兰，杂质含量基本不变，而且无新杂质产生，稳定性良好。
[0087]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。