光学活性氯喹和羟氯喹及其类似物、其制备方法、组合物和用途与流程

技术特征：
1.一种如式ii或式iii所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：(a)式i所示化合物在溶剂中与手性拆分试剂反应生成盐，过滤，得到化合物(ii)的盐或化合物(iii)的盐；(b)在溶剂中，对步骤(a)中获得的化合物(ii)的盐或化合物(iii)的盐进行重结晶；(c)经步骤(b)重结晶的化合物(ii)的盐或化合物(iii)的盐在溶剂中与碱反应得到化合物(ii)或化合物(iii)；式i，式ii和式iii中，r1为卤素、氨基、氰基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、或c
1-4
卤代烷氧基；r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基；r3为氢、或、未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基；r
2-1
和r
3-1
独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基；r4为氢、未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基；r
4-1
为羟基、卤素、氨基或氰基；优选地，步骤(a)中所述的溶剂选自以下任一混合溶剂：甲醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸乙酯、正丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/乙酸乙酯、正丁醇/乙酸乙酯、叔丁醇/乙酸乙酯、四氢呋喃/乙酸乙酯、丙酮/乙酸乙酯、乙腈/乙酸乙酯、甲醇/乙醚、乙醇/乙醚、正丙醇/乙醚、正丁醇/乙醚、或丙酮/乙醚；优选地，步骤(a)中所述的手性拆分试剂为l-苹果酸、d-苹果酸、d-酒石酸、l-酒石酸、d-扁桃酸、l-扁桃酸、(r)-1,1'-联萘酚磷酸酯、(s)-1,1'-联萘酚磷酸酯、d-樟脑-10-磺酸、l-樟脑-10-磺酸、d-( )-樟脑酸、l-(-)-樟脑酸、( )-二乙酰基-l-酒石酸酐、(-)-二乙酰基-l-酒石酸酐、(-)-二对甲苯酰-l-酒石酸、( )-二对甲苯酰-d-酒石酸、( )-二苯甲酰基-d-酒石酸、(-)-二苯甲酰基-l-酒石酸、l-谷氨酸、l-甘氨酸、d-天冬氨酸、l-天冬氨酸、d-焦谷氨酸、l-焦谷氨酸、或d-(-)-奎宁酸；优选地，所述的制备方法中，步骤(a)中的手性拆分试剂与式i所示化合物的比例为3:1～5:1；优选地，步骤(b)中所述的溶剂选自以下任一混合溶剂：甲醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸乙酯、正丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/乙酸乙酯、正丁醇/乙酸乙酯、叔丁醇/乙酸乙酯、四氢呋喃/
乙酸乙酯、丙酮/乙酸乙酯、乙腈/乙酸乙酯、甲醇/乙醚、乙醇/乙醚、正丙醇/乙醚、正丁醇/乙醚、或丙酮/乙醚；所述重结晶进行一次、两次或三次以上；优选地，步骤(c)中所述的碱为选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、或n,n-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；优选地，步骤(c)所述的溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当r1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当r1为c
1-4
卤代烷基时，所述的c
1-4
卤代烷基为-cf3；和/或，当r1为c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；和/或，当r1为c
1-4
烷氧基时，所述的c
1-4
烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，当r1为c
3-6
环烷基时，所述的c
3-6
环烷基为环丙基；和/或，当r1为c
1-4
卤代烷氧基时，所述的c
1-4
卤代烷氧基为-ocf3；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
2-1
的个数为一个或多个，当存在多个r
2-1
时，所述的r
2-1
可相同或不同；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为c
1-4
烷基；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
3-1
的个数为一个或多个，当存在多个r
3-1
时，所述的r
3-1
可相同或不同；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为c
1-4
烷基；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
4-1
的个数为一个或多个，当存在多个r
4-1
时，所述的r
4-1
可相同或不同；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为c
1-4
烷基；和/或，当r4为c
3-10
环烷基时，所述的c
3-10
环烷基为c
3-6
环烷基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
2-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，优选乙基；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
2-1
取代的c
1-6
烷基为和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
3-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，优选乙基；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
3-1
取代的c
1-6
烷基为和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
4-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基
或异丙基，优选乙基；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
4-1
取代的c
1-6
烷基为和/或，当r4为c
3-10
环烷基时，所述的c
3-10
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式ii或式iii所示化合物选自以下化合物：或者5.一种如式ii或式iii所示化合物、或其药学上可接受的盐，其中，式ii和式iii中，
r1为卤素、氨基、氰基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、或c
1-4
卤代烷氧基；r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基；r3为氢、或、未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基；r
2-1
和r
3-1
独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基；r4为氢、未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基、或c
3-10
环烷基；r
4-1
为羟基、卤素、氨基或氰基。6.如权利要求5所述的式ii或式iii所示化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，当r1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当r1为c
1-4
卤代烷基时，所述的c
1-4
卤代烷基为-cf3；和/或，当r1为c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；和/或，当r1为c
1-4
烷氧基时，所述的c
1-4
烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，当r1为c
3-6
环烷基时，所述的c
3-6
环烷基为环丙基；和/或，当r1为c
1-4
卤代烷氧基时，所述的c
1-4
卤代烷氧基为-ocf3；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
2-1
的个数为一个或多个，当存在多个r
2-1
时，所述的r
2-1
可相同或不同；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为c
1-4
烷基；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
3-1
的个数为一个或多个，当存在多个r
3-1
时，所述的r
3-1
可相同或不同；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为c
1-4
烷基；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
4-1
的个数为一个或多个，当存在多个r
4-1
时，所述的r
4-1
可相同或不同；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为c
1-4
烷基；和/或，当r4为c
3-10
环烷基时，所述的c
3-10
环烷基为c
3-6
环烷基。7.如权利要求5所述的式ii或式iii所示化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
2-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，优选乙基；和/或，当r2为未取代或r
2-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
2-1
取代的c
1-6
烷基为和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
3-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，优选乙基；和/或，当r3为未取代或r
3-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
3-1
取代的c
1-6
烷基为和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
4-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的c
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，优选乙基；
和/或，当r4为未取代或r
4-1
取代的c
1-6
烷基时，所述的r
4-1
取代的c
1-6
烷基为和/或，当r4为c
3-10
环烷基时，所述的c
3-10
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。8.如权利要求5所述的式ii或式iii所示化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式ii或式iii所示化合物选自以下化合物：或者9.一种药物组合物，其含有如权利要求5-8任一项所述的式ii或式iii所示的化合物、或其药学上可接受的盐，和药用辅料。10.权利要求5-8任一项所述的式ii或式iii所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物在制备预防或治疗病毒感染的药物中的用途；优选地，所述的病毒为中东综合征相关冠状病毒(mers-cov)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(sars-cov)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新型冠状病毒肺炎(covid-19)、狂犬病病毒、脊髓灰质炎病毒、艾滋病病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感a h5n1病毒、基孔肯雅病、登革热病毒、寨卡病毒、拉沙病毒、刚果出血热病毒、埃博拉病毒、乙型肝炎
病毒或单纯性孢疹病毒。

技术总结
本发明提供一种制备光学活性氯喹及其类似物的快速和简便的方法，将氯喹及其类似物的消旋体与酸性手性拆分试剂反应生成相应的盐，经分离纯化后得到光学纯的氯喹及其类似物的盐，再将其与碱反应得到高光学纯度的(R)


技术研发人员：张霁 蒋晟
受保护的技术使用者：瀚海新拓（杭州）生物医药有限公司
技术研发日：2020.07.17
技术公布日：2021/10/22