辛波莫德中间体及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及辛波莫德中间体及其制备方法。


背景技术：

2.辛波莫德(siponimod)其化学名称是：1
‑
{4
‑
[1
‑
(4
‑
环己基
‑3‑
三氟甲基
‑
苄氧基亚氨基)
‑
乙基
‑
苄基(benxyl)}
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
羧酸，化学结构式如式(i)所示。辛波莫德是一种口服的1
‑
磷酸鞘氨醇受体调节剂，用于治疗多发性硬化症。
[0003][0004]1‑
(3
‑
乙基
‑
4羟甲基)苯乙酮是合成辛波莫德的常用中间体，其化学结构式如式(09)所示：
[0005][0006]
专利wo2004103306a2公开的一种制备1
‑
(3
‑
乙基
‑4‑
羟甲基)苯乙酮的合成路线：以4
‑
氨基
‑3‑
乙基苯腈为原料，经重氮化反应，甲酰化，硼氢化钠还原，格氏反应制得。由于该方法需要使用易爆的重氮盐，以及活性较高的格氏试剂，其反应安全系数较低。且底物4
‑
氨基
‑3‑
乙基苯腈成本较高，限制了该路线的工业应用。
[0007]
专利wo2019064184公开的一种制备1
‑
(3
‑
乙基
‑4‑
(羟甲基)苯乙酮的合成路线：以1
‑
(3
‑
溴
‑4‑
(甲基)苯基)乙基酮为原料，经两步取代反应，第三步suzuki反应及第四步还原反应制得。其中第三步suzuki反应，需要用到昂贵的乙烯三氟硼酸钾及贵重的钯催化剂；第四步还原反应用到昂贵的钯金属还原，且该路线容易产生去乙基的杂质4
‑
羟甲基苯乙酮，后续工艺难去除，一直带入终产物中。
[0008]
因此，仍然需要研究辛波莫德中间体的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。


技术实现要素：

[0009]
本发明提供可用于制备辛波莫德的多种中间体。
[0010]
本发明还提供了这些中间体的制备方法。
[0011]
化合物(09)，即1
‑
(3
‑
乙基
‑
4羟甲基)苯乙酮，其结构如下式(09)所示：
[0012][0013]
本发明所述的制备化合物(09)的方法，其可以以化合物(9)为起始物料，经过取代反应得到化合物(10)，化合物(10)酰基化反应得到化合物(11)，化合物(11)去保护得到化合物(12)，化合物(12)再经取代反应得到化合物(13)，化合物(13)上保护基得到化合物(14)，化合物(14)与化合物(01)所示的dmf反应得到化合物(15)，化合物(15)经还原反应得到化合物(16)，化合物(16)脱保护基反应得到化合物(09)；具体的反应路线如下：
[0014][0015]
一方面，本发明提供一种化合物(09)的制备方法，包括步骤(h)：化合物(16)在反应溶剂中，在酸存在的条件下于30℃
‑
60℃反应，经过后处理，得到化合物(09)，
[0016][0017]
所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一种。
[0018]
所述酸与化合物(16)的投料摩尔比为1:2.0
‑
1:5.0；或者摩尔比为1:2.5
‑
1:4.0。在一些实施方式中，所述酸为盐酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一种。
[0019]
化合物(16)制备化合物(09)的反应中，在一些实施方式中，所述的反应溶剂选自选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。在一些实施方式中，所述的反应溶剂为甲醇，有利于反应的进行。
[0020]
在一些实施方式中，所述的后处理包括：浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂后，得到化合物(09)。
[0021]
在一些实施方式中，化合物(16)在甲醇中，加入盐酸，在30℃
‑
60℃反应，反应完毕后，停止反应，经过后处理，得到化合物(09)；所述的后处理包括浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂后，得到化合物(09)。
[0022]
在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括步骤(g)：化合物(15)在溶剂中，在还原剂存在的条件下反应，经过后处理，得到化合物(16)，
[0023][0024]
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气和甲酸中的至少一种。
[0025]
所述还原剂与化合物(15)的投料摩尔比为1:0.5
‑
1:4.0；或者摩尔比为1:1.0
‑
1:3.0。在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳/氢气和雷尼镍/氢气中的至少一种。
[0026]
在一些实施方式中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。
[0027]
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为
‑
5℃
‑
10℃。
[0028]
在一些实施方式中，所述的后处理包括：停止反应，浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂后，得到化合物(16)。
[0029]
在一些实施方式中，化合物(15)在甲醇中，在
‑
5℃
‑
10℃下，加入硼氢化钠反应，升温至室温继续反应，反应完毕后，停止反应，浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂后，得到化合物(16)。
[0030]
在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括步骤(f)：在反应溶剂中，低温下，在碱存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf反应，经过后处理，制得化合物(15)，
[0031][0032]
在一些实施方式中，所述碱选自正丁基锂和叔丁基锂中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为正丁基锂，有利于目标产物的生成和获得。
[0033]
在一些实施方式中，步骤(g)中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自thf、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的至少一种。在一些实施方式中，步骤(g)中，所述反应溶剂为thf，有利于反应进行和处理。
[0034]
在一些实施方式中，所述化合物(14)与碱的摩尔比为1:1.0
‑
1:2.0；或者摩尔比为1:1.0
‑
1:1.5。
[0035]
在一些实施方式中，所述化合物(14)与化合物(01)所示的dmf的摩尔比为1:1.5
‑
1:5.0；或者摩尔比为1:2.0
‑
1:4.0；或者摩尔比为1:2.5
‑
1:3.0。
[0036]
在一些实施方式中，步骤(g)中，所述反应的低温为
‑
60℃
‑‑
80℃；或者反应温度为
‑
65℃
‑‑
75℃；或者反应温度为
‑
78℃。
[0037]
在一些实施方式中，步骤(g)中，所述反应的反应时间为30min
‑
5h；或者反应时间为1h
‑
3h。
[0038]
在一些实施方式中，步骤(g)中，所述的后处理包括：用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)。在一些实施方式中，步骤(g)中，所述的后处理包括：用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)。
[0039]
在一些实施方式中，一种制备化合物(15)的方法包括：在反应溶剂中，在碱存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(15)。
[0040]
在一些实施方式中，一种化合物(15)的制备方法包括：在反应溶剂中，在碱存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)。
[0041]
在一些实施方式中，一种制备化合物(15)的方法包括：在反应溶剂中，在碱存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)；所述的反应溶剂选自thf、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的至少一种；所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂中的至少一种。
[0042]
在一些实施方式中，一种制备化合物(15)的方法包括：在反应溶剂中，在正丁基锂存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)；所述的反应溶剂选自thf、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的至少一种。
[0043]
在一些实施方式中，一种制备化合物(15)的方法包括：在thf中，在碱存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)；所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂中的至少一种。
[0044]
在一些实施方式中，一种制备化合物(15)的方法包括：在thf中，在正丁基锂存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)。
[0045]
在一些实施方式中，一种制备化合物(15)的方法包括：在thf中，在正丁基锂存在下，化合物(14)和化合物(01)所示的dmf在
‑
60℃
‑‑
80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬
灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调ph，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后得到化合物(15)；所述的化合物(14)与碱的摩尔比为1:0.5
‑
1:2.0；所述化合物(14)与化合物(01)所示的dmf的摩尔比为1:1.5
‑
1:5.0。
[0046]
在一些实施方式中，由化合物(14)制备化合物(15)的方法中，用盐酸调节ph至4
‑
6。在一些实施方式中，由化合物(14)制备化合物(15)的方法中，用盐酸调节ph至5。
[0047]
前述的制备化合物(15)的方法，操作简单，收率高，后处理简单，适合工业放大。
[0048]
在一些实施方式中，前述的化合物(09)的制备方法，包括步骤(d)和/或步骤(e)；其中，步骤(d)包括：化合物(12)经取代反应得到化合物(13)；步骤(e)包括：化合物(13)上保护基得到化合物(14)，
[0049][0050]
在一些实施方式中，一种制备化合物(14)的方法，包括：在氢溴酸水溶液中，降温至0℃，加入化合物(12)，控制温度在0℃
‑
5℃条件下缓慢加入亚硝酸钠；再将反应溶液加入到含有溴化亚铜的20％的氢溴酸溶液中，加完后升温至回流温度，反应5h，反应结束后降温至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用水洗涤，有机相减压浓缩后得到化合物(13)；在甲苯中，化合物(13)，乙二醇和对甲苯磺酸降温至0℃，加入三氯化铝，搅拌下加入乙酰氯，用分水器分水，升温至回流温度反应20h，反应结束后降温至室温，加入水，萃取分液后有机相减压浓缩后得到化合物(14)。
[0051]
在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括步骤(c)：化合物(11)去保护得到化合物(12)，
[0052][0053]
在一些实施方式中，化合物(11)在稀盐酸存在下，室温下反应结束后，经过氢氧化钠水溶液调至ph至9
‑
12，分液后水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相用水洗涤，有机相减压浓缩后得到化合物(12)。
[0054]
在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括步骤(b)：在反应溶剂中，在路易斯酸存在下，化合物(10)与乙酰氯在
‑
10℃
‑
35℃下反应，得到化合物(11)，
[0055][0056]
所述路易斯酸为三氯化铝、氯化锂和氯化镁中的至少一种。
[0057]
所述路易斯酸与化合物(10)的投料摩尔比为1:0.5
‑
1:2.0；或者摩尔比为1:1.0
‑
1:1.5。在一些实施方式中，所述路易斯酸为三氯化铝或氯化镁中的至少一种。
[0058]
在一些实施方式中，步骤(b)中，所述的反应溶剂选自选自dcm、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种；在一些实施方式中，步骤(b)中，所述的反应溶剂为二氯甲烷，有利于反应的进行。
[0059]
在一些实施方式中，所述化合物(10)与乙酰氯的投料摩尔比为1:1.0
‑
1:3.0；或者摩尔比为1:1.5
‑
1:2.5。
[0060]
在一些实施方式中，化合物(10)在二氯甲烷中，加入三氯化铝，在
‑
10℃
‑
10℃条件下加入乙酰氯，滴加完毕后，于10℃
‑
35℃进行反应，得到化合物(11)。
[0061]
在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括步骤(a)：化合物(9)在反应溶剂中，在4
‑
二甲基氨基吡啶，二碳酸二叔丁酯存在下，在30℃
‑
60℃反应，得到化合物(10)，
[0062][0063]
在一些实施方式中，化合物(09)在二氯甲烷中，在4
‑
二甲基氨基吡啶，二碳酸二叔丁酯存在下，升温至30℃
‑
60℃后反应，得到化合物(10)。
[0064]
在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括前述的步骤(b)、步骤(f)、步骤(g)和步骤(h)中的至少一个步骤。在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括前述的步骤(a)，步骤(b)，步骤(c)，步骤(d)，步骤(e)，步骤(f)，步骤(g)，步骤(h)中的任意一个步骤，或者任意两个步骤，或者任意三个步骤，或者四个步骤，或者任意五个步骤，或者任意六个步骤，或者任意七个步骤，或者八个步骤。在一些实施方式中，一种化合物(09)的制备方法，包括前述的步骤(b)、步骤(f)、步骤(g)和步骤(h)。
[0065]
本发明另一方面，提供多个中间体化合物，其结构如下式(10)，(11)，(14)，(15)或(16)所示：
[0066][0067]
本发明中，通过廉价的原料化合物(9)能够很快捷方便地制备得到辛波莫德的中间体化合物(16)，化合物(16)进一步脱保护得到重要的中间体化合物(09)；本发明的辛波莫德中间体及其制备方法，原料简单易得，反应条件温度可控，易于操作实施，且收率高，成本较低，适用于工业放大生产。
[0068]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0069]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0070]
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
[0071]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0072]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0073]
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；dmf表示n,n
‑
二甲基甲酰胺，thf表示四氢呋喃；dcm表示二氯甲烷。
[0074]
实施例1化合物(10)的制备
[0075][0076]
向1000ml三口反应瓶中加入化合物(9)(60.59g)，二氯甲烷(480ml)，4
‑
二甲基氨基吡啶(134.39g)，二碳酸二叔丁酯(272.81g)，升温至40℃后搅拌4h，反应结束后加水
(240ml)，分液后有机相减压浓缩得到化合物(10)(160.71g)，粗品收率100％，纯度：95.2％；ms:[m 1]＝322.2。
[0077]
实施例2化合物(12)的制备
[0078][0079]
在1000ml三口反应瓶中加入二氯甲烷(200ml)，降温至0℃，加入三氯化铝(29.33g)，滴加乙酰氯(15.70g)，搅拌1h后滴加化合物(10)(64.28g)的二氯甲烷(200ml)混合溶液。滴加完毕后控温于25℃下反应3h，反应结束后将反应液滴入稀盐酸(2mol/l，300ml)中，滴加完毕后控温25℃下反应2h，反应结束后滴加氢氧化钠水溶液调至ph≈9
‑
12，分液后水相再用二氯甲烷(200ml)萃取一次，合并有机相用水(200ml)洗涤，有机相减压浓缩后得到黄色油状物，再经乙醇重结晶(10vol无水乙醇，升温至70℃溶解后降温至20℃，过滤，干燥)得到浅黄色固体即化合物(12)(18.93g)，收率58.0％，纯度：97.20％；
[0080]
ms:[m 1]＝164.2，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.56
–
7.51(d,1h),7.40(s,1h),6.80
–
6.60.(d,1h),6.20(s,2h),2.90
‑
2.70(q,2h),2.60(s,3h),1.28
–
1.20(t,3h)。
[0081]
实施例3化合物(13)的制备
[0082][0083]
在500ml三口反应瓶中加入48％的氢溴酸水溶液(50ml)，化合物(12)(16.32g)，降温至0℃，控制温度在0
‑
5℃下缓慢加入亚硝酸钠(6.90g)。将上述反应溶液再加入到含有溴化亚铜(20.08g)的20％的氢溴酸溶液(20ml)中，加完后升温至回流温度，反应5h，反应结束后降温至室温，用二氯甲烷(100ml)萃取三次，合并有机相后用水(150ml)洗涤，有机相减压浓缩后得到黄色油状物，再经柱层析(梯度洗脱，正己烷：乙酸乙酯＝10:1到4:1)得到浅黄色固体(18.64g)，收率82.1％，纯度：96.8％；ms:[m 1]＝227.0。
[0084]
实施例4化合物(14)的制备
[0085][0086]
在500ml三口反应瓶中加入甲苯(150ml)，化合物13(11.36g)，乙二醇(15ml)，对甲苯磺酸(0.47g)降温至0℃，加入三氯化铝(29.33g)，搅拌下滴加乙酰氯(15.70g)，用分水器分水，升温至回流温度反应20h，反应结束后降温至室温，加入水(50ml)，萃取分液后有机相
减压浓缩后得到化合物(14)(13.56g)，收率100％。
[0087]
实施例5化合物(15)的制备
[0088][0089]
在250ml三口反应瓶中加入四氢呋喃(100ml)，化合物(14)(10.00g)，降温至
‑
78℃，滴加n
‑
buli(2.6m正己烷,18ml)，滴加完毕后控温
‑
78℃搅拌1h。滴加dmf(8.10g)，滴加完毕后控温
‑
78℃搅拌1h。反应结束后用氯化铵淬灭反应，升温至室温，用10％的盐酸调ph为5，加入乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相减压浓缩后用甲苯结晶(8vol甲苯，升温至80℃溶解后降温至20℃，过滤，干燥)得到化合物(15)(6.10g)，收率75.2％，纯度：98.20％。
[0090]
ms:[m 1]＝221.3，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h),7.68
–
7.81(d,1h),7.40(s,1h),7.30
–
7.40.(d,1h),3.90
‑
4.10(m,4h),2.55
‑
2.65(q,2h),1.80(s,3h),1.28
–
1.20(t,3h).
[0091]
实施例6化合物(15)的制备
[0092]
在250ml三口反应瓶中加入甲基四氢呋喃(60ml)，化合物(14)(5.00g)，降温至
‑
78℃，滴加n
‑
buli(2.6m正己烷,9ml)，滴加完毕后控温
‑
78℃搅拌1h。滴加dmf(4.05g)，滴加完毕后控温
‑
78℃搅拌1h。反应结束后用氯化铵淬灭反应，升温至室温，用10％的盐酸调ph为5，加入乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机相减压浓缩后用甲苯结晶(8vol甲苯，升温至80℃溶解后降温至20℃，过滤，干燥)得到化合物(15)(2.97g)，收率73.2％，纯度：98.20％。
[0093]
实施例7化合物(16)的制备
[0094][0095]
在250ml三口反应瓶中加入甲醇(50ml)，化合物(15)(5.00g)，降温至0℃，分批次加入硼氢化钠(859mg)，加入后升温至25℃反应2h。反应结束后加入少量水(10ml)，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(25ml)萃取两次，合并有机相减压浓缩后得到化合物(16)，(5.04g)，粗收率100％。该物料可直接用于下一步反应。
[0096]
实施例8化合物(16)的制备
[0097]
在250ml三口反应瓶中加入乙醇(50ml)，化合物(15)(3.00g)，降温至0℃，分批次加入氰基硼氢化钠(1.03g)，加入后升温至30℃反应2h。反应结束后加入少量水(5ml)，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相减压浓缩后得到化合物(16)，(3.03g)，粗收率100％。该物料可直接用于下一步反应。
[0098]
实施例9化合物(16)的制备
[0099]
在250ml单口反应瓶中加入甲醇(50ml)，化合物(15)(5.00g)，加入10％的钯碳(250mg)，氮气置换后，在氢气球的条件下控温30℃反应2h。反应结束后过滤回收钯碳，滤液减压浓缩后得到化合物(16)，(5.00g)，粗收率100％。该物料可直接用于下一步反应。
[0100]
实施例10化合物(09)的制备
[0101][0102]
在250ml三口反应瓶中加入甲醇(100ml)，化合物(16)(5.04g)，盐酸(15ml)，升温至50℃搅拌2h，反应结束后减压浓缩，浓缩后加入水(20ml)，加入乙酸乙酯(25ml)萃取两次，合并有机相减压浓缩后得到粗品，经柱层析(梯度洗脱，正己烷：乙酸乙酯＝8:1到3:1)得到白色固体即化合物(09)(3.64g)，收率90.0％，纯度：99.30％；
[0103]
ms:[m 1]＝179.2，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75
–
7.78(m,2h),7.51
‑
7.52(d,1h),4.77.(s,2h),2.69
‑
2.70(q,2h),2.58(s,3h),1.24
‑
1.26(t,3h)。
[0104]
实施例11化合物(09)的制备
[0105]
在250ml三口反应瓶中加入乙醇(100ml)，化合物(16)(3.03g)，对甲基苯磺酸(2.08g)，升温至60℃搅拌2h，反应结束后减压浓缩，浓缩后加入水(20ml)，加入乙酸乙酯(25ml)萃取两次，合并有机相减压浓缩后得到粗品，经柱层析(梯度洗脱，正己烷：乙酸乙酯＝8:1到3:1)得到白色固体即化合物(09)(2.14g)，收率88.10％，纯度：99.50％。
[0106]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。