卢立康唑及其盐酸盐的生产方法与流程

技术特征：
1.一种卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。2.根据权利要求1所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；优选的，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基呋喃；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。3.根据权利要求1或2所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，卢立康唑产物的纯度≥20％和/或e.e.值≥90％，进一步优选为卢立康唑产物的纯度为50％～80％和/或e.e.值≥95％；和/或，按卢立康唑产物中的每摩尔卢立康唑计，氯化氢的用量为1.02mol～10mol，进一步优选为1.1mol～5mol；和/或，按每千克的卢立康唑产物计，醚类溶剂的用量为8kg～20kg，酯类溶剂的用量为0.5kg～1.0kg；和/或，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为10℃～20℃；和/或，反应的时间为1h以上，进一步优选为7.5h～15h；和/或，还包括纯化步骤ii：将步骤i得到的反应液冷却，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐。4.根据权利要求1或2所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，还包括卢立康唑产物的合成步骤：
①
、
其中，m为li、na或k；使用或不使用惰性气体保护，1-氰甲基咪唑与二硫化碳、moh在含硫化合物溶剂中反应，得到化合物c；和/或，
②
、化合物c与(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯在含硫化合物溶剂和腈类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑产物。5.根据权利要求4所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤
①
和/或
②
中，所述的含硫化合物溶剂选自甲硫醚、乙硫醚、噻吩、四氢噻吩、二甲基砜、二甲基亚砜、环丁砜、2,4-二甲基环丁砜、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、异丁硫醇和叔十二硫醇中的一种或两种以上；和/或，所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丁二腈、戊腈、苄腈和苯乙腈中的一种或两种以上；优选的，所述的含硫化合物溶剂为二甲基砜或二甲基亚砜；和/或，所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈。6.根据权利要求4所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤
①
和/或
②
中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，二硫化碳的用量为1mol～5mol，进一步优选为1.01mol～2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，moh的用量为1.2mol～2.5mol，进一步优选为1.5mol～2.2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的用量为0.6mol～0.75mol，进一步优选为0.65mol～0.70mol；和/或，步骤
①
中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，含硫化合物溶剂的用量为5kg～20kg，进一步优选为5kg～10kg；步骤
②
中，按每千克的(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，含硫化合物溶剂、腈类溶剂的用量分别为1kg～10kg，进一步优选为3kg～5kg；和/或，优选的，含硫化合物溶剂和腈类溶剂的质量比为1:0.9～1.1；和/或，步骤
①
中，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为5℃～20℃，更优选为10℃～20℃；和/或，步骤
②
中，反应的温度为-20℃～0℃，进一步优选为-10℃～0℃，更优选为-5℃～0℃；和/或，步骤
①
中，反应的时间为2h以上，进一步优选为4h以上，更优选为4h～12h；和/或，步骤
②
中，反应的时间为15h以上，进一步优选为18h以上，更优选为18h～22h；
和/或，还包括纯化步骤
③
：向步骤
②
得到的反应液中加入水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑产物。7.一种卢立康唑的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑。8.根据权利要求7所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，所述的碱性物质为无机碱、碱性无机盐和/或有机胺；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；优选的，所述的碱性物质为碱性无机盐；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；进一步的，所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上，和/或，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上，和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、羟乙基乙二胺、n-甲基吗啉、甲酰胺、n-甲基甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、乙酰胺、n-甲基乙酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基丙酰胺和己内酰胺中的一种或两种以上。9.根据权利要求7或8所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥85％和/或e.e.值≥90％，进一步优选为所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥92％和/或e.e.值≥95％；和/或，按每摩尔的卢立康唑盐酸盐计，碱性物质的用量为0.5mol以上，进一步优选为1mol～5mol，更优选为1mol～2.5mol；和/或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，水的用量为1kg～10kg，进一步优选为3kg～6kg；和/或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，酯类溶剂的用量为1kg～10kg，进一步优选为5kg～10kg；和/或，优选的，水和酯类溶剂的质量比为1:1.1～2.5；和/或，反应的温度为20℃～55℃，进一步优选为30℃～45℃；和/或，反应的时间为20min以上，进一步优选为30min～120min；和/或，还包括纯化步骤b、c和/或d；b、将步骤a得到的反应液静置，分液，取有机相，干燥，过滤，脱色，得到液体；c、除去步骤b所得液体中的溶剂，得到固体；d、对步骤c得到的固体重结晶，得到卢立康唑；
优选的，步骤d中，使用醇类溶剂和/或水进行重结晶，进一步优选的，使用醇类溶剂和水进行重结晶，更优选的，醇类溶剂和水的质量比为1:0.2～1.0，优选为1:0.4～0.6；进一步的，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇和苯甲醇中的一种或两种以上，优选的，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。10.根据权利要求7或8所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，所述的卢立康唑盐酸盐按照权利要求1～6任意一项所述的方法制成。

技术总结
本发明公开了一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法。其中，卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。卢立康唑的生产方法，包括以下步骤：a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑。本发明利用卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应生产卢立康唑，目标产物便于分离纯化，能够便捷的获得高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品，为卢立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线。立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线。


技术研发人员：魏彦君 贾林 徐青景 刘希望 胡青燕 邢艳平
受保护的技术使用者：威智医药有限公司
技术研发日：2020.04.22
技术公布日：2021/10/22