卢立康唑及其盐酸盐的生产方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法。


背景技术：

2.卢立康唑，cas号:187164-19-8，化学名称：(r,e)-2-(4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基)-2-(1h-咪唑-1-基)乙腈，英文名称：(r,e)-2-(4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(1h-imidazol-1-yl)acetonitrile，其结构式如下：
[0003][0004]
卢立康唑是一种咪唑类抗真菌药物，主要是通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长，除了用于治疗足癣、股癣和体癣外，还被开发用于甲癣(灰指甲)治疗等，其产品已分别在日本、印度、中国和美国等国家和地区上市销售，需要量很大。
[0005]
然而，对于卢立康唑(e构型)作为药物而言，不仅需要严格控制未反应的原料、副产物等杂质含量，提高其纯度，而且同时还需要严格控制其对映异构体(z构型)的含量，提高其光学纯度，因为对于卢立康唑(e构型)而言其对映异构体(z构型)也是一种杂质，影响其药效。
[0006]
为了能够满足卢立康唑(e构型)纯度、光学纯度两方面的高要求，中国专利cn1194582a提供了一种毫克级别的实验室制备方法，是将1-氰甲基咪唑、二硫化碳、氢氧化钾在dmso中反应生成的二硫醇盐溶液，滴加到(s)-1-[(2,4-二氯苯基)-2-溴乙基]甲磺酸酯的dmso溶液中，搅拌反应完全后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥，除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱纯化，再用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂进行重结晶，得到旋光纯度为95％对映体过量的产物350mg，以(s)-1-[(2,4-二氯苯基)-2-溴乙基]甲磺酸酯为计算基准，收率为36％；可以看出，该方法需要用硅胶柱色谱进行纯化，不利于规模化量产，仅适用于实验室水平，而且即使在采用了硅胶柱色谱这种先进的纯化技术手段和重结晶这两种措施以后，其光学纯度也才能达到95％，仍不够理想，同时收率也不高。
[0007]
而中国专利申请cn105566309a公开的卢立康唑合成方法，是将氰甲基咪唑、二硫化碳、氢氧化钠在dmso中的反应溶液，滴加到化合物4((s)-2,2’,4
’-
三氯苯甲磺酸乙酯)的dmso溶液中，室温反应过夜，然后加入到冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，加入石油醚，搅拌，析出固体，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到橙黄色固体142g，收率40％；虽然该方法提高到了克的产量水平，收率也略有提高，但从其产品的橙黄色外观可知，它是以牺牲产品的质量(例如，纯度、光学纯
度等)为代价，也是不可取的。
[0008]
有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法；该方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，非常适合产业化生产。
[0010]
本发明提供的技术方案如下：
[0011]
一种卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：
[0012]
i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。
[0013]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，步骤i中，
[0014]
优选的，所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；
[0015]
和/或，
[0016]
优选的，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
[0017]
进一步优选的，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基呋喃；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
[0018]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，步骤i中，
[0019]
优选的，卢立康唑产物的纯度≥20％和/或e.e.值≥90％，进一步优选卢立康唑产物的纯度为50％～80％和/或e.e.值为≥95％；
[0020]
和/或，
[0021]
优选的，按卢立康唑产物中的每摩尔卢立康唑计，氯化氢的用量为1.02mol～10mol，进一步优选为1.1mol～5mol；
[0022]
和/或，
[0023]
优选的，按每千克的卢立康唑产物计，醚类溶剂的用量为8kg～20kg，酯类溶剂的用量为0.5kg～1.0kg；
[0024]
和/或，
[0025]
优选的，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为10℃～20℃；
[0026]
和/或，
[0027]
优选的，反应的时间为1h以上，进一步优选为7.5h～15h；
[0028]
和/或，
[0029]
优选的，还包括纯化步骤ii：将步骤i得到的反应液冷却，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐。
[0030]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，还包括卢立康唑产物的合成步骤：
[0031]
①
、
[0032][0033]
其中，m为li、na或k；
[0034]
使用或不使用惰性气体保护，1-氰甲基咪唑与二硫化碳、moh在含硫化合物溶剂中反应，得到化合物c；
[0035]
和/或，
[0036]
②
、
[0037][0038]
化合物c与(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯在含硫化合物溶剂和腈类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑产物。
[0039]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，步骤
①
和/或
②
中，
[0040]
优选的，所述的含硫化合物溶剂选自甲硫醚、乙硫醚、噻吩、四氢噻吩、二甲基砜、二甲基亚砜、环丁砜、2,4-二甲基环丁砜、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、异丁硫醇和叔十二硫醇中的一种或两种以上；
[0041]
和/或，
[0042]
优选的，所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丁二腈、戊腈、苄腈和苯乙腈中的一种或两种以上；
[0043]
进一步优选的，所述的含硫化合物溶剂为二甲基砜或二甲基亚砜；和/或，所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈；进一步优选的，所述的含硫化合物溶剂为二甲基亚砜，所述的腈类溶剂为乙腈；
[0044]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，
[0045]
优选的，步骤
①
和/或
②
中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，二硫化碳的用量为1mol～5mol，进一步优选为1.01mol～2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，moh的用量为1.2mol～2.5mol，进一步优选为1.5mol～2.2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的用量为0.6mol～0.75mol，进一步优选为0.65mol～0.70mol；
[0046]
和/或，
[0047]
优选的，步骤
①
中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，含硫化合物溶剂的用量为5kg～20kg，进一步优选为5kg～10kg；步骤
②
中，按每千克的(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，含硫化合物溶剂、腈类溶剂的用量分别为1kg～10kg，进一步优选为3kg～5kg；和/或，优选的，含硫化合物溶剂和腈类溶剂的质量比为1:0.9～1.1；
[0048]
和/或，
[0049]
优选的，步骤
①
中，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为5℃～20℃，更优选为10℃～20℃；和/或，步骤
②
中，反应的温度为-20℃～0℃，进一步优选为-10℃～0℃，更优选为-5℃～0℃；
[0050]
和/或，
[0051]
优选的，步骤
①
中，反应的时间为2h以上，进一步优选为4h以上，更优选为4h～12h；和/或，步骤
②
中，反应的时间为15h以上，进一步优选为18h以上，更优选为18h～22h；
[0052]
和/或，
[0053]
优选的，还包括纯化步骤
③
：向步骤
②
得到的反应液中加入水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑产物。
[0054]
本发明还提供了一种卢立康唑的生产方法，包括以下步骤：
[0055]
a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑。
[0056]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑生产方法的任一技术方案中，步骤a中，
[0057]
优选的，所述的碱性物质为无机碱、碱性无机盐和/或有机胺；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
[0058]
进一步优选的，所述的碱性物质为碱性无机盐；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
[0059]
进一步优选的，所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种以上，和/或，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上，和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、羟乙基乙二胺、n-甲基吗啉、甲酰胺、n-甲基甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、乙酰胺、n-甲基乙酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基丙酰胺和己内酰胺中的一种或两种以上。
[0060]
在一些实施方案中，在上述卢立康唑生产方法的任一技术方案中，步骤a中，
[0061]
优选的，所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥85％和/或e.e.值≥90％，进一步优选为所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥92％和/或e.e.值≥95％；
[0062]
和/或，
[0063]
优选的，按每摩尔的卢立康唑盐酸盐计，碱性物质的用量为0.5mol以上，进一步优选为1mol～5mol，更优选为1mol～2.5mol；
[0064]
和/或，
[0065]
优选的，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，水的用量为1kg～10kg，进一步优选为3kg～6kg；和/或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，酯类溶剂的用量为1kg～10kg，进一步优选为5kg～10kg；和/或，优选的，水和酯类溶剂的质量比为1:1.1～2.5；
[0066]
和/或，
[0067]
优选的，反应的温度为20℃～55℃，进一步优选为30℃～45℃；
[0068]
和/或，
[0069]
优选的，反应的时间为20min以上，进一步优选为30min～120min；
[0070]
和/或，
[0071]
优选的，还包括纯化步骤b、c和/或d；
[0072]
b、将步骤a得到的反应液静置，分液，取有机相，干燥，过滤，脱色，得到液体；
[0073]
c、除去步骤b所得液体中的溶剂，得到固体；
[0074]
d、对步骤c得到的固体重结晶，得到卢立康唑；
[0075]
优选的，步骤d中，使用醇类溶剂和/或水进行重结晶，进一步优选的，使用醇类溶剂和水进行重结晶，更优选的，醇类溶剂和水的质量比为1:0.2～1.0，优选为1:0.4～0.6；
[0076]
进一步优选的，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇和苯甲醇中的一种或两种以上，优选的，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
[0077]
在上述卢立康唑生产方法的任一技术方案中，所述的卢立康唑盐酸盐按照前述任意一项技术方案所述的方法制成。
[0078]
进一步的，上述任一技术方案所述的卢立康唑盐酸盐的生产方法可以包括以下步骤：
[0079]
①
、
[0080][0081]
使用或不使用惰性气体保护，在二甲基亚砜中，将1-氰甲基咪唑与二硫化碳、moh(例如koh)进行反应，制得含化合物c的二甲基亚砜溶液；
[0082]
②
、
[0083][0084]
将(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的乙腈溶液与步骤
①
所制得的含化合物c的二甲基亚砜溶液混合进行反应；反应完成后，向反应体系中加入水，分离出所析出的固体，得到卢立康唑产物；
[0085]
其中，各物料及溶剂的用量、反应的温度及时间等变量均可以如上所述；
[0086]
优选的，步骤
①
中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，二甲基亚砜的用量为5kg～20kg，进一步优选为5kg～10kg；步骤
②
中，按每千克的(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，二甲基亚砜、乙腈的用量分别为1kg～10kg，进一步优选为3kg～5kg；更优选的，二甲基亚砜和乙腈的质量比为1:0.9～1.1；
[0087]
优选的，水的加入量可以为二甲基亚砜和乙腈总用量的1～2倍，进一步优选为1.0～1.2倍。
[0088]
在一些实施方案中，上述任一技术方案所述的卢立康唑的生产方法，可以包括以下步骤：
[0089]
①
、
[0090][0091]
使用或不使用惰性气体保护，在二甲基亚砜中，将1-氰甲基咪唑与二硫化碳、moh(例如koh)进行反应，制得含化合物c的二甲基亚砜溶液；
[0092]
②
、
[0093][0094]
将(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的乙腈溶液与步骤
①
所制得的含化合物c的二甲基亚砜溶液混合进行反应；反应完成后，向反应体系中加入水，分离出所析出的固体，得到卢立康唑产物；
[0095]
i、使用或不使用惰性气体保护，将步骤
②
所制得的卢立康唑产物与氯化氢反应，得到卢立康唑盐酸盐；
[0096]
a、使用或不使用惰性气体保护，将步骤i制得的卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应，得到卢立康唑；
[0097]
其中，各物料及溶剂的用量、反应的温度及时间等变量均可以如上所述。
[0098]
在一些实施方案中，上述任一技术方案所述的卢立康唑的生产方法，可以包括以下步骤：
[0099]
①
、
[0100][0101]
使用或不使用惰性气体保护，在二甲基亚砜中，将1-氰甲基咪唑与二硫化碳、moh(例如koh)进行反应，制得含化合物c的二甲基亚砜溶液；
[0102]
②
、
[0103][0104]
将(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的乙腈溶液与步骤
①
所制得的含化合物c的二甲基亚砜溶液混合进行反应；反应完成后，向反应体系中加入水，分离出所析出的固体，得到卢立康唑产物；
[0105]
i、使用或不使用惰性气体保护，将步骤
②
所制得的卢立康唑产物与氯化氢反应，所得产物在四氢呋喃和乙酸乙酯的混合体系升温回流，然后降温，分离出所析出的固体，即得到卢立康唑盐酸盐；
[0106]
a、使用或不使用惰性气体保护，将步骤i制得的卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应后，萃取，浓缩有机相；将浓缩物、甲醇和水的混合体系升温回流，然后降温，分离出所析出的固体，得到卢立康唑；
[0107]
其中，各物料及溶剂的用量、反应的温度及时间等变量均可以如上所述。
[0108]
在不违背本领域常识的情况下，上述各优选条件，可以通过组合的方式，得到本发明各较佳实例。
[0109]
本发明卢立康唑及其盐酸盐生产方法的有益效果，具体如下：
[0110]
(1)利用卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应生产卢立康唑，目标产物便于分离纯化，能够便捷的获得高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品，为卢立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线；
[0111]
和/或，
[0112]
(2)本发明方法所生产的卢立康唑，产品的纯度高、e.e.值高，杂质含量很低，有利于卢立康唑原料药和/或药物制剂的产品质量控制；
[0113]
和/或，
[0114]
(3)本发明生产方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，适合产业化生产。
具体实施方式
[0115]
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
[0116]
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到；例如，(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的供应商，可以是上海毕得医药科技有限公司、成都爱斯特化学技术有限公司、威智医药有限公司等。
[0117]
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。例如，溶剂的分类和/或解释，可参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工业出版社)。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分
离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
[0118]
实施例1
[0119]
1、卢立康唑粗品的生产
[0120]
卢立康唑粗品的生产方法，包括以下步骤：
[0121]
①
、
[0122][0123]
惰性气体(例如，氮气等)保护下，向反应釜内加入235.2kg二甲基亚砜、30kg 1-氰甲基咪唑(化合物iv，约为280mol)与21.7kg二硫化碳(约为285mol)，开启搅拌，搅拌速率为100r/min～550r/min(本实施例采用250r/min，搅拌速率对反应的影响很小)，控制釜内温度为5℃～20℃(考虑到节能降耗，本实施例优选为10℃～20℃)的条件下，向上述溶液中加入30.4kg氢氧化钾(约为542mol)，加料速度为6.0kg/h～12.0kg/h，加完后，继续搅拌反应4h～12h(本实施例为4h)，得到含化合物iii的反应液；
[0124]
②
、
[0125][0126]
上一步骤反应完后，将釜内温度降至-5℃～0℃，在此温度范围内，缓慢加入(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯(化合物ii)的乙腈溶液(由58.9kg(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯(约为194mol，cas号：229334-55-8，分子式：c9h9cl3o3s)溶解在235.2kg乙腈中制备而成)，加料速度为28kg/h～35kg/h，加完后，继续搅拌反应20h，得到含化合物i(卢立康唑)的反应液；
[0127]
③
、向上一步骤的反应液中缓慢加入适量(本实施例为560kg左右)的纯化水，控制体系温度为-5℃～0℃，搅拌，析出固体，过滤，干燥(控制水分≤2.0％)，得到卢立康唑粗品67.35kg，为淡黄色或类白色固体，纯度为68.8％，e.e.值为97.50％。
[0128]
其中，
[0129]
纯度，是指目标产物在所有产出物(包括：目标产物、未反应的原料等杂质)中所占的质量百分比含量。
[0130]
e.e.值，光学纯度，是指对映体过量(enantiomeric excess)，表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示，其定义和解释参照《药物合成设计》的第三章第153页(主编张万年，第二军医大学出版社，2010年版)。
[0131]
2、卢立康唑盐酸盐的生产
[0132]
卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：
[0133]
i、惰性气体(例如，氮气等)保护下，向反应釜内加入卢立康唑粗品67.35kg(上一
个工序所得，纯度为68.8％，相当于含卢立康唑约130.7mol)、774.5kg四氢呋喃和40.5kg乙酸乙酯，开启搅拌，搅拌速率为100r/min～550r/min(本实施例采用250r/min)，控制釜内温度为5℃～20℃(考虑到节能降耗，本实施例优选为10℃～20℃)的条件下，向上述体系中通入10.4kg(约285mol)的氯化氢气体，加料速度为0.5kg/h～5kg/h(本实施例优选为1.0kg/h～1.5kg/h)，加完后，升温，回流反应1h～2h，得到含卢立康唑盐酸盐的反应液；
[0134]
ii、将上一步骤所得的反应液缓慢降温至25℃～30℃，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐(e构型)49.20kg，为淡黄色或类白色固体，纯度为95.0％，e.e.值为96.3％。
[0135]
3、卢立康唑精制产品的生产
[0136]
卢立康唑产品的生产方法，包括以下步骤：
[0137]
a、惰性气体(例如，氮气等)保护下，向反应釜内依次加入246kg纯化水、49.2kg卢立康唑盐酸盐(约为126mol，上一个工序所得)、295.2kg乙酸乙酯、26.6kg碳酸钠(约为251mol)，开启搅拌，搅拌速率为100r/min～550r/min(本实施例采用250r/min)，搅拌时间为20min～60min(本实施例为30min)，接着缓慢升温至35℃～40℃，继续搅拌反应20min～60min(本实施例为30min)后，得到含卢立康唑的反应液；
[0138]
b、将上一步骤所得的反应液静置15min，然后进行分液，取有机相，水相用乙酸乙酯(148l
×
2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入7.5kg粉末状活性炭，然后升温回流并搅拌1h，降温至25℃～30℃，过滤，得到黄色至无色透明液体；
[0139]
c、对上述步骤b所得液体进行减压蒸馏，蒸馏至无馏分为止，得到淡黄色固体；
[0140]
d、对上述步骤c所得淡黄色固体加入178kg甲醇，升温回流，搅拌20min～60min(例如，30min)，回流状态下缓慢加入纯化水(约89kg)，然后缓慢降温至25℃～30℃，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑产品35.72kg，为白色结晶状固体，纯度为99.0％，e.e.值为99.5％；
[0141]
以(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯为计算基准，卢立康唑产品的收率为51.97％。
[0142]
实施例2和3
[0143]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
①
中，分别按照1-氰甲基咪唑与氢氧化钾的摩尔比为1:1.8、1:2.1，改变氢氧化钾的加入量，得到卢立康唑粗品，纯度分别为69.0％、68.5％，e.e.值分别为99.80％、96.4％。
[0144]
实施例4和5
[0145]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
①
中，分别按照1-氰甲基咪唑与二硫化碳的摩尔比为1:0.8、1:1.2，改变二硫化碳的加入量，得到卢立康唑粗品，纯度分别为na(未检测)、66.0％，e.e.值分别为54.8％、99.85％。
[0146]
实施例6和7
[0147]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
②
中，分别按照1-氰甲基咪唑与(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的摩尔比为1:0.5、1:1，改变(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的加入量，摩尔比为1:0.5时得到卢立康唑粗品，纯度为72.1％、e.e.值为99.80％，但产率较低，仅有正常水平的一半，影响生产效率，摩尔比为1:1时没有固体产品生成。
[0148]
实施例8和9
[0149]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别按照卢立康唑粗品与四氢呋喃的质量比为1:9、1:18，改变四氢呋喃的加入量，得到卢立康唑盐酸盐，纯度分别为94.63％、96.19％。
[0150]
实施例10～13
[0151]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别按照粗品中所含的卢立康唑与氯化氢的摩尔比为1:0.9、1:1.15、1:1.6、1:2.9，改变氯化氢气体的加入量，得到卢立康唑盐酸盐，纯度见表1。
[0152]
表1、纯度数据
[0153][0154]
实施例14和15
[0155]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤a中，分别按照卢立康唑盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1:1.1、1:1.5，改变碳酸钠的加入量，得到卢立康唑产品。
[0156]
实施例16和17
[0157]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤d中，分别按照甲醇与纯化水的质量比为1:0.2、1:1，改变纯化水的加入量，得到卢立康唑产品。
[0158]
试验表明，甲醇与纯化水的质量比在1:0.40～0.60范围内，能够很好地保证卢立康唑产品的光学纯度，产品质量稳定性高。
[0159]
实施例18
[0160]
按照实施例1或其他实施例(如：实施例2等)相同的配比，进行放大生产，例如，放大2倍、5倍、10倍等，生产卢立康唑产品，以(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯为计算基准，卢立康唑产品的收率在50.0％～55.0％之间。
[0161]
实际的生产实践表明，本发明生产方法，以1-氰甲基咪唑、(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯为起始原料，先生产出卢立康唑粗品，再和氯化氢气体反应生成卢立康唑盐酸盐，最后由卢立康唑盐酸盐进行精制，得到高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品；该生产方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，非常适合批量的产业化生产。