热循环系统的制作方法

1.本发明涉及一种热循环系统，尤其涉及一种应用于聚合酶链反应的热循环系统。


背景技术：

2.近来，对定量聚合酶链反应(qpcr)市场中快速周转时间的需求变得迫切。来自不同领域的定量聚合酶链反应系统的最终用户，例如医院、研究机构或农村地区的诊所等，都期望能尽快获得测试结果。医生需要获得报告以辨别患者可能罹患的传染病，需要及时治疗以挽救他们的生命。
3.在农村地区或发展中国家，超快速定量聚合酶链反应将是在几分钟内而非几天内提供体外诊断报告的解决方案。然而，超快定量聚合酶链反应系统的瓶颈之一是聚合酶链反应扩增的热循环速度。用于聚合酶链反应扩增的热循环技术不仅需要满足极速加热和冷却速率的要求，还需要在聚合酶链反应扩增过程中，在不同温度阶段提供精确且稳定的工作温度。
4.上述应用的热循环技术不能满足聚合酶链反应扩增的要求。近年来，业界已发展各种热循环技术并应用于定量聚合酶链反应扩增，但是这些技术仍具有不同的缺点，例如热循环速度慢、体积庞大且系统笨重，以及温度控制不精确等。
5.进一步地，当越多的脱氧核糖核酸(dna)样本同时在系统内进行测试，对系统来说越增添维持均匀加热的难度。在为了提升产量而扩大热循环器尺寸的情况下，在多个样品井之间的温差也会随之变大。在此传统热循环系统的架构下，实现对多个生物样本同时均匀加热的超快速定量聚合酶链反应是非常困难的。但是，若仅处理单一的生物样本，会造成能量的浪费，导致加热效率不彰以及巨额的成本。反之，若欲同时处理多个生物样本，会造成寿命较短、系统复杂以及样本准备程序繁复等缺点。
6.故此，如何发展一种能解决公知技术缺点，且具有适合各应用的优点的热循环系统，实为目前迫切且尚待解决的问题。


技术实现要素：

7.本发明的主要目的为提供一种热循环系统，以解决并改善前述现有技术的问题与缺点。
8.本发明的另一目的为提供一种热循环系统，由于从光源发出的光线受放大及准直成为输出光束，且输出光束被均匀地扩展及分布以加热被收纳于腔室的多个目标样本，多个目标样本被均匀地加热。此外，目标样本被冷却装置持续地冷却，且光源根据热循环描述数据被启动或被关闭来加热目标样本，使得能对多个目标样本均匀加热及准确控制温度的超快速热循环被实现。因此，能量被有效地利用，同时加热效率提升且成本降低。
9.本发明的另一目的为提供一种热循环系统，由于光源、光学组件、光学组及贴附有冷却装置的腔室沿光路径设置，使得热循环系统的架构紧致且简单。样本的准备程序被简化。
10.为达上述目的，本发明的一较佳实施方式为提供一种热循环系统，包括一光源、一光学组件、一光学组、一腔室及一冷却装置。其中该光源发射光线至一光路径；一光学组件设置于该光路径，以均匀化该光线为一输出光束，其中该输出光束均匀地分布；一光学组沿该光路径设置于该光学组件之后，以均匀地扩展及分布该输出光束，并使该输出光束准直；一腔室沿该光路径设置于该光学组之后，以容收多个目标样本，其中该输出光束被导引至该腔室，以加热该多个目标样本；一冷却装置贴附于该腔室，以冷却该腔室；其中，该多个目标样本持续地受该冷却装置冷却，且该光源根据一热循环描述数据来选择性启动或关闭。
11.为达上述目的，本发明的一较佳实施方式为提供一种热循环系统，包括一光源、一光学组件、一光学组、一腔室、一冷却装置及一温度控制单元。其中该光源发射光线至一光路径；一光学组件设置于该光路径，以均匀化该光线为一输出光束，其中该输出光束均匀地分布；一光学组沿该光路径设置于该光学组件之后，以均匀地扩展及分布该输出光束，并使该输出光束准直；一腔室沿该光路径设置于该光学组之后，以容收多个目标样本，其中该输出光束被导引至该腔室，以加热该多个目标样本；一冷却装置贴附于该腔室，以冷却该腔室；一温度控制单元与该光源及该冷却装置相连接，其中该光源及该冷却装置受该温度控制单元控制，以对该多个目标样本进行多个热循环。
12.本发明的有益效果在于，本发明提供一种热循环系统，由于从光源发出的光线受放大及准直成为输出光束，且输出光束被均匀地扩展及分布以加热被收纳于腔室的多个目标样本，多个目标样本被均匀地加热。此外，目标样本被冷却装置持续地冷却，且光源根据热循环描述数据被启动或被关闭来加热目标样本，使得能对多个目标样本均匀加热及准确控制温度的超快速热循环被实现。因此，能量被有效地利用，同时加热效率提升且成本降低。同时，由于光源、光学组件、光学组及贴附有冷却装置的腔室沿光路径设置，使得热循环系统的架构紧致且简单，样本的准备程序被简化。
附图说明
13.图1为本发明一实施例的一热循环系统的部分截面示意图。
14.图2为本发明一实施例的一热循环系统的结构示意图。
15.图3为本发明一实施例的一热循环系统的输出光束照射于腔室的能量分布示意图。
16.图4为记录本发明的一热循环系统实现维持温度在摄氏正负一度内的测试结果的温度-时间对应图。
17.图5为记录本发明的一热循环系统在两分钟内完成四十个热循环的测试结果的温度-时间对应图。
18.图6为本发明一实施例的一热循环系统的光源、冷却装置、传感器、温度控制单元及图形用户界面的架构方块图。
19.图7为以本发明一实施例的一热循环系统实现的热循环的流程图。
20.图8为本发明一实施例的一热循环系统的腔室的俯视示意图。
21.图9为本发明一实施例的一热循环系统的腔室的结构示意图。
22.附图标记如下：
23.1：热循环系统
24.2：光源
25.3：光学组件
26.4：光学组
27.41：光束分离器
28.42：透镜组
29.5：腔室
30.50：本体
31.51：井
32.511：凹槽
33.512：第一通道
34.513：第二通道
35.52：保护板
36.6：冷却装置
37.7：壳体
38.8：传感器
39.9：温度控制单元
40.10：图形用户界面
41.s10、s20、s30、s40、s50、s60、s70、s80、s90、s100：步骤
具体实施方式
42.体现本发明特征与优点的一些典型实施例将在后段的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的方式上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的说明及图示在本质上当作说明之用，而非架构于限制本发明。
43.请参阅图1及图2，其中图1为本发明一实施例的一热循环系统的部分截面示意图，以及图2为本发明一实施例的一热循环系统的结构示意图。根据本发明的一实施例，热循环系统1包括光源2、光学组件3、光学组4、腔室5及冷却装置6。光源2发射光线，以使光线自光源2发射至光路径。光学组件3设置于光路径，以均匀化入射光线，即光源2发射的光线，为输出光束，以使输出光束均匀地分布。光学组4沿光路径设置于光学组件3之后，以均匀地扩展及分布输出光束至一更大的区域，并使输出光束准直。腔室5，沿该光路径设置于光学组4之后，以容收多个目标样本。输出光束被导引至腔室5，以加热多个目标样本。冷却装置6贴附于腔室5，以冷却腔室5。
44.由于目标样本被容收于腔室5，多个目标样本被冷却装置6持续地冷却，且光源2根据热循环描述数据(thermal cycling profile)来选择性启动或关闭，以加热多个目标样本。具体来说，根据热循环描述数据，光源2选择性启动，以加热多个目标样本至一第一默认温度，例如摄氏95度，以进行变性(denaturation)，且当光源2选择性关闭，多个目标样本被冷却装置6冷却至一第二默认温度，例如摄氏60或65度，以进行黏合(annealing)。
45.因此，多个目标样本被均匀地加热，且能均匀加热并准确控制目标样本温度的超快速热循环被实现。能量被有效地利用，同时加热效率提升且成本降低。
46.另一方面，由于光源2、光学组件3、光学组4及贴附有冷却装置6的腔室5沿光路径
设置，使得热循环系统1的架构紧致且简单。样本的准备程序被简化。
47.请再参阅图1及图2。光学组4包括光束分离器41及透镜组42。透镜组42沿光路径设置于光学组件3之后，且光束分离器41设置于光学组件3及透镜组42之间。此外，透镜组42还包括准直镜，以使输出光束准直。光学组件3设置于光源2及光束分离器41之间。光学组件3例如一光导管，但不以此为限。光导管的一端邻设于光源2，且光导管的另一端邻设于光束分离器41，但不以此为限。在本发明中，光导管主要使入射的光线被均匀地分布为输出光束，但亦不以此为限。
48.在一些实施例中，热循环系统1进一步包括壳体7。其中，光学组件3、光学组4及腔室5设置于壳体7内。光源2及冷却装置6可受壳体7握持。举例而言，光源2至少部分地设置于壳体7内。换句话说，光源2可被完全地容收于壳体7内，或部分地突出于壳体7之外。相似地，冷却装置6部分地设置于壳体7内。
49.在一些实施例中，冷却装.置6包括至少一主动冷却器及至少一被动冷却器，且主动冷却器及被动冷却器彼此相互连接。其中，被动冷却器较佳为一散热器，且主动冷却器较佳为一热电冷却器(thermoelectric cooler,tec)。可替换地，被动冷却器亦可为一热散布器、一热管或一热界面材料(thermal interface material,tim)，且主动冷却器亦可为一冷却风扇、一鼓风机或一强制液体冷却剂，但不以此为限。
50.请参阅图1、图2及图3，其中图3为本发明一实施例的一热循环系统的输出光束照射于腔室的能量分布示意图。如图1至图3所示，光源2较佳为一红外激光单元。由于红外激光单元为固态发光组件，光源2的寿命明显高于公知技术所采用的灯泡寿命。可替换地，光源2可为一发光二极管、一钨灯或一卤素灯，但不以此为限。此外，腔室5可为面积等于30毫米(mm)乘以30毫米(mm)，即900平方毫米(mm2)的腔室。较佳地，被光源2发射的光线最终被放大、准直、均匀地扩展以及均匀地分布并转换为面积等于30毫米(mm)乘以30毫米(mm)，即900平方毫米(mm2)的输出光束，使得腔室5的全部区域受到均匀加热。因此，在腔室5上的不同位置，在给定的任一点上的温度偏差是可以被忽略的。均匀性可以被定义为日本商业机器制造商(jbma)均匀性。在象限q1、象限q2、象限q3、象限q4及中央(center)的照度功率值会被光电探测器提取如图3。其中，均匀性的计算定义如下：
51.均匀性(uniformity)(％)＝{[q1,q2,q3,q4(平均,功率)]/center(平均,功率)}*100％
[0052]
在本发明中，均匀性与每个象限的功率偏差在5％以内(如图3所示)。
[0053]
请参阅图4，其中图4为记录本发明的一热循环系统实现维持温度在摄氏正负一度内的测试结果的温度-时间对应图。如图4所示，维持温度在摄氏正负一度内，且温度区间在摄氏65度及95度之间的多个目标样本的40个热循环是以本发明的热循环系统实现。从此可明显看出长时间的精准温度控制可由本发明的热循环系统来达成。
[0054]
请参阅图5，其中图5为记录本发明的一热循环系统在两分钟内完成四十个热循环的测试结果的温度-时间对应图。如图5所示，多个目标样本从摄氏65度至95度的40个热循环在116秒内实现。也就是说，40个热循环可于2分钟(即120秒)内完成，比市场上现有的热循环器都还要快。应特别注意的是在公知技术中，生物样本完成40个热循环通常需花费30至50分钟。简言之，本发明实现了超快速热循环。
[0055]
请参阅图1、图2及图6，其中图6为本发明一实施例的一热循环系统的光源、冷却装
置、传感器、温度控制单元及图形用户界面的架构方块图。根据本发明的一实施例，热循环系统1进一步包括传感器8及温度控制单元9。传感器8与一计算机相连接，以监控分别对应至多个目标样本的多个实时温度，以及光源2的输出功率。温度控制单元9与光源2及冷却装置6相连接。光源2及冷却装置6根据热循环描述数据，以及传感器2感测到的多个实时温度及输出功率，受温度控制单元9控制。在一些实施例中，计算机可为具备图形用户界面10的控制系统，以供用户操作。换句话说，用户可通过计算机上的图形用户界面10进行操控，但不以此为限。控制系统与光源2及冷却装置6相连接。当传感器8所感测到的数据被控制系统接收，一指令被传送至光源2及冷却装置6，以根据热循环改变反应温度。换句话说，光源2根据控制系统所传送的指令选择性地被开启或被关闭，但不以此为限。
[0056]
在一些实施例中，基于传感器8的回馈信号以及设定参数，控制系统允许现场调整光源2的输出功率以及持续时间。除此之外，图形用户界面10允许使用者根据需求调整热循环描述数据，例如升温速率、冷却速率、孵育(incubation)时间、孵育温度、变性时间、变性温度、黏合时间、黏合温度及默认的热循环次数等。
[0057]
请参阅图1、图4及图7，其中图7为以本发明一实施例的一热循环系统实现的热循环的流程图。在一些实施例中，热循环数据可根据需求配置p、i、d控制。换句话说，参数例如：pid控制、保持时间、激光输出功率、采样时间、保持温度、升降温速率，温度变化，循环次数，冷却单元输入功率等，皆可依需求配置调整。热循环的流程包括以下步骤：首先，如步骤s10所示，根据参数提升温度。接着，如步骤s20所示，控制激光(即光源2)的功率。然后，如步骤s30，加热多个目标样本至一最大温度。接着，如步骤s40所示，在一初始时间内维持温度，其中该初始时间可依需求调整。然后，如步骤s50所示，开始进行热循环，热循环包括步骤s60、步骤s70及步骤s80。其中，步骤s60是在变性时间内维持温度于第一默认温度的步骤，步骤s70是根据参数降低温度的步骤，且步骤s80是在黏合时间内维持温度于第二默认温度的步骤。在一次热循环之后，确认热循环进行的次数的步骤s90是在步骤s80之后进行。若预设的热循环次数尚未完成，在步骤s90之后进行步骤s100，根据参数提升温度，且步骤s60、步骤s70、步骤s80、步骤s90及步骤s100重复地进行，直到预设的热循环次数完成。
[0058]
请参阅图8，其中图8为本发明一实施例的一热循环系统的腔室的俯视示意图。如图8所示，本发明热循环系统的腔室5包括多个井51，使得本发明的热循环系统可被称为具多个井51的热循环系统。多个目标样本的数量与井51的数量相同，每一个井51具有凹槽511、第一通道512及第二通道513，且凹槽511与第一通道512及第二通道513分别连通。具体而言，多个目标样本是一对一地被容收于多个井51的多个凹槽511内，也就是每一个凹槽511中收纳一个目标样本。每一个目标样本是通过对应的第一通道512被输入至与该第一通道512对应的凹槽511，且该多个目标样本中的任一个目标样本的瞬间温度是通过对应的第二通道513被一热读取装置读取。在本发明附图的图8及图9中，多个井51的数量是以9被示出，但不以此为限。
[0059]
请参阅图1、图8及图9，其中图9为本发明一实施例的一热循环系统的腔室的结构示意图。如图1、图8及图9所示，腔室5进一步包括本体50及保护板52。多个井51均匀地分布于本体52。保护板52设置于本体50且设置于本体50与光学组4之间。多个井51的多个凹槽511、多个第一通道512以及多个第二通道513受保护板52覆盖。在一些实施例中，本体50是以热导性的生物兼容材料制造而成，使得多个目标样本可被均匀且适当地加热及/或冷却。
本体50的生物兼容性可以通过比较多个目标样本自身的实验数据，以及多个目标样本与本体50共存的实验数据来支持并证明。在一些实施例中，保护板52为透光板。
[0060]
综上所述，本发明提供一种热循环系统，由于从光源发出的光线受放大及准直成为输出光束，且输出光束被均匀地扩展及分布以加热被收纳于腔室的多个目标样本，多个目标样本被均匀地加热。此外，目标样本被冷却装置持续地冷却，且光源根据热循环描述数据被启动或被关闭来加热目标样本，使得能对多个目标样本均匀加热及准确控制温度的超快速热循环被实现。因此，能量被有效地利用，同时加热效率提升且成本降低。同时，由于光源、光学组件、光学组及贴附有冷却装置的腔室沿光路径设置，使得热循环系统的架构紧致且简单。样本的准备程序被简化。
[0061]
纵使本发明已由上述的实施例详细叙述而可由本领域技术人员任施匠思而为诸般修饰，然皆不脱如附权利要求所欲保护。