一种维格列汀的纯化方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀粗品的纯化方法。


背景技术：

2.维格列汀，英文名：vildagliptin，化学名为：(2s)-1-{[ (3-羟基三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，结构式如式iii所示：为口服给药的二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制剂，用于治疗ii型糖尿病。2007年9月28日，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市，2011年8月16日，“佳维乐”（维格列汀）在中国被批准上市。
[0003]
目前，文献报道的相关维格列汀的制备及纯化工艺有多种。文献cn1329593a公开了以化合物l-脯氨酰胺和氯乙酰氯为起始原料，用四氢呋喃作溶剂，得到中间体，再经过过滤及干燥处理，直接进行下一步反应，利用三氟乙酸酐脱水反应得到关键中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，再与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇进行缩合反应，共经过三步反应得到目标产物维格列汀。
[0004]
专利文献cn104326961a，以化合物n-芴甲氧羰基-l-脯氨酰胺为起始原料，采用三氟乙酸酐将酰胺脱水成腈基，脱掉fmoc-保护基团，再与氯乙酰氯在碱性条件下，通过n-乙酰化反应制备得到关键中间体 (2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，再与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇进行缩合反应，得到目标产物维格列汀。
[0005]
专利文献wo2014020462a1，以l-脯氨酰胺为起始原料，经过二叔丁基二碳酸酯保护氨基，再经过三聚氯氰进行脱水反应、甲磺酸脱掉保护基，再与氯乙酰氯反应得到关键中间体 (2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，最后与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇进行缩合反应，得到目标产物维格列汀。
[0006]
文献synthesis of( s)
ꢀ-
1-( 2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile: a key intermediate for dipeptidyl peptidase iv inhibitors［j］．beilstein j org chem， 2008，4( 20) : 1-5.化合物以l-脯氨酸和氯乙酰氯作为起始原料进行n-酰基化反应得到中间体，再用dcc将羧基活化后转化生成酰胺基团、三氟乙酸酐tfaa脱水反应,生成关键中间体(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，再与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇进行缩合反应及一步精制,共经过四步反应合成维格列汀。
[0007]
专利文献wo2013083326a1，以l-脯氨酰胺和氯乙酸作为起始原料进行缩合反应得到中间体，与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇进行缩合反应、三氯氧磷脱水反应，共经过三步反应合成维格列汀的工艺方案，我们通过重复实验验证此路线，发现中酰胺中间体溶解性极差，很难反应完全，收率仅有20%，另在三氯氧磷脱水条件下反应体系变杂乱，精制提纯很困难。
[0008]
专利文献cn107033054a，以l-脯氨酰胺作为起始原料，先对活性氨基进行了保护，再经过脱水反应、脱掉保护基得到关键中间体，另一起始物料3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇与氯乙酸乙酯进行缩合、酯水解得到另一关键中间体，两个关键中间体在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（edc.hcl）和1-羟基苯并三唑(hobt)条件下进行缩合反应，共经过六步反应合成维格列汀。该工艺反应步骤较为繁琐，后处理麻烦，在脱水反应和最后对接反应对水分控制严格，不利于工业化生产。
[0009]
通过对文献中合成路线的比较，维格列汀的合成主要通过化合物(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯（式i）与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇（式ii）进行缩合反应，此合成工艺是合成维格列汀的常规工艺，收率较高，操作简便，但此合成方法无法避免生成副产物维格列汀二取代物（式iv），通过重复试验发现二取代杂质在反应过程中很难控制，并在后处理过程中需要多次精制才能达到0.15%以下。维格列汀其他避免生成二取代杂质的合成路线由于收率，成本，可操作性等原因无法实现产业化，因此，维格列汀粗品的纯化工艺直接影响着整个合成工艺的收率，如何有效的去除副产物维格列汀二取代杂质(式iv)以及保证收率是整个工艺开发的关键。
[0010]


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的是提供一种维格列汀粗品的纯化方法，即有效去除维格列汀双取代杂质并保证收率的纯化工艺，解决维格列汀二取代杂质难于去除的技术难题。
[0012]
为达到上述目的，本发明采用的纯化方法包括如下步骤：（1）将(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯（式i）与3
-ꢀ
氨基-1
-ꢀ
金刚烷醇（式ii）经过缩合反应后，得到的维格列汀（式iii）粗品；（2）将步骤（1）所述粗品用酸性水溶液溶解，再加入等体积有机溶剂进行萃取分液处理，通过萃取使维格列汀双取代杂质（式iv）被保留到有机相中，维格列汀转移至水相中，收集水相；（3）再使用碱性试剂调节步骤（2）获得的水相ph值，加入有机溶剂萃取，保留有机相；（4）合并步骤（3）所获得的有机相，经过干燥、减压浓缩，得到维格列汀纯品。
[0013]
通过本发明纯化方法得到的维格列汀纯品中所示的维格列汀双取代杂质（式iv）含量小于0.1%，纯化工艺收率大于90%。
[0014]
其中步骤（1）所述的粗品与酸性水溶液的质量体积比约为1:10 ~1`:30，进一步的，在某些实施例中粗品与酸性水溶液的质量体积比约为1:15 ~1`:25，在某些实施例中，粗品与酸性水溶液的质量体积比约为1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23或者1:24。
[0015]
本发明所述的步骤（2）可进行多次重复操作，在某些实施例中，步骤（2）至少进行5次。在某些实施例中，步骤（2）至少进行4次。进一步的，在某些实施例中，步骤（2）至少进行3次，在其中一些实施例中，步骤（2）至少进行2次，在某些实施例中，步骤（2）至少进行1次。
[0016]
本发明所述的步骤（3）可进行多次重复操作，在某些实施例中，步骤（3）至少进行5次。在某些实施例中，步骤（3）至少进行4次。进一步的，在某些实施例中，步骤（3）至少进行3次，在其中一些实施例中，步骤（3）至少进行2次，在某些实施例中，步骤（3）至少进行1次。
[0017]
本发明所述的步骤（3）中加入的有机溶剂与水相的体积比约为2:1~1:4，进一步的，在某些实施例中，加入的有机溶剂与水相的体积比约为1:1~1:2，在一些实施例中，加入的有机溶剂与水相的体积比为约为1;1、1;1.1、1;1.2、1;1.3、1;1.4、1;1.5、1;1.6、1;1.7、1;1.8、1;1.9或者1;2。
[0018]
其中步骤（2）或所述有机溶剂是氯代烷烃或者乙酸烷基酯，其中所述的氯代烷烃可以选择二氯甲烷或者三氯甲烷，乙酸烷基酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种。在某些实施例中，步骤（2）中所述有机溶剂是氯代烷烃。在某些实施例中，步骤（2）中所述的有机溶剂是乙酸烷基酯。
[0019]
其中步骤（3）或所述有机溶剂是氯代烷烃或者乙酸烷基酯，其中所述的氯代烷烃可以选择二氯甲烷或者三氯甲烷，乙酸烷基酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种。在某些实施例中，步骤（3）中所述有机溶剂是氯代烷烃。在某些实施例中，步骤（3）中所述的有机溶剂是乙酸烷基酯。
[0020]
其中步骤（2）中所述的酸性水溶液时柠檬酸水溶液、盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸二氢钾水溶液、磷酸二氢钠水溶液或者硫酸氢钾水溶液中的一种或几种。
[0021]
步骤（2）中所述的酸性水溶液的ph范围是3-5，若水相ph低于控制范围，则维格列汀双取代杂质无法去除，若高于控制范围，则有机相中会残留部分产物。
[0022]
其中步骤（3）中使用碱性试剂调节水相ph，所述的碱性试剂为碳酸氢钠水溶液或者碳酸钠水溶液。所述的水相调碱后ph范围是7-9，ph过高维格列汀会降解，过低萃取效率下降。
[0023]
本发明的有益结果：首先，通过此纯化方法得到的维格列汀成品，能够把维格列汀双取代杂质控制在0.10%以下。其次，此专利提及的纯化方法避免了多次重结晶精制，大大提高了收率，收率大于90%，本发明通过调ph，洗涤，浓缩等简单操作即可达到纯化目的，适用于工业生产大规模应用。
具体实施方式
[0024]
下面结合本发明实施例对本发明做进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例只用于本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0025]
实施例1称取维格列汀粗品50g,加入1.0l质量分数为10%磷酸二氢钾水溶液，溶解后转移至分液漏斗中，加入三氯甲烷洗涤2次（1.0l*1,500ml*1），收集水相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7.5,再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得维格列
汀固体9.55g，收率95.5%。
[0026]
实施例2称取维格列汀粗品50g,加入1.0l水溶解固体，用1n盐酸调节ph至4.0，调节完毕后转移至分液漏斗中，加入乙酸乙酯洗涤3次（1.0l*1,500ml*2），收集水相，水相用5%碳酸钠溶液调节ph至7.5,再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得维格列汀固体9.38g，收率93.8%。
[0027]
实施例3称取维格列汀粗品50g,加入1.0l水溶解固体，用1n浓硫酸溶液调节ph至4.0，调节完毕后转移至分液漏斗中，加入乙酸异丙酯洗涤3次（1.0l*1,500ml*2），收集水相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8.0,再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得维格列汀固体9.39g，收率93.9%。
[0028]
实施例4称取维格列汀粗品50g,加入1.0l水溶解固体，搅拌状态下加入硫酸氢钾固体调节ph至4.0，调节完毕后转移至分液漏斗中，加入乙酸甲酯洗涤3次（1.0l*1,500ml*2），收集水相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8.0,再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得维格列汀固体9.30g，收率93.0%。
[0029]
实施例5称取维格列汀粗品50g,加入1.0l质量分数为10%磷酸二氢钠水溶液，溶解后转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷洗涤2次（1.0l*1,500ml*1），收集水相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8.0,再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得维格列汀固体9.55g，收率95.5%。
[0030]
实施例6称取维格列汀粗品50g,加入1.0l水溶解固体，搅拌状态下加入柠檬酸固体调节ph至4.0，调节完毕后转移至分液漏斗中，加入乙酸丁酯洗涤3次（1.0l*1,500ml*2），收集水相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8.0,再加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得维格列汀固体9.36g，收率93.6%。
[0031]
实施例7上述实施例纯化方法，不同有机溶剂对除维格列汀二取代杂质效率对比，结果如表1所示。
[0032]
表1. 萃取效率对比表注：n.d表示未检出。