DNA聚合酶IIIC抑制剂及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种对应于式i的化合物，其中a和b独立地为n或ch；其中n为0
‑
3；其中r1是(ch2)
m
‑
{(v)
o
‑
(ch2)
p
}
q
—w；其中v是ch2、ch
═
ch、c≡c、co、o、s、so、so2、nr4、chr5、oc(o)、(o)co、conr6、nr7co、so2nh、nhso2；c3‑8环烷基，其中r4、r6和r7各自独立地为h或c1‑6烷基；其中r5是oh或c1‑6烷基、ch(r8r9)，其中r8和r9各自独立地为h、卤素或c1‑6烷基；其中w是h、卤素、取代或未取代的c1
‑
6烷基、取代或未取代的c3‑8环烷基、取代或未取代的c2‑8杂环基、取代或未取代的c6‑
14
芳基、取代或未取代的c1‑
10
杂芳基、nh2、cn、or
10
、sr
11
、cor
12
、ocor
13
、nr
14
cor
15
、nr
16
r
17
、nr
18
(co)nhr
19
、ch(co2r
20
)2、co2r
21
、nhso2r
22
、conr
23
r
24
、ch2co2r
25
、s(o)r
26
或s(o2)r
27
其中r
10
–
r
27
各自独立地为h、取代或未取代的c1‑6烷基、取代或未取代的c3‑8环烷基、取代或未取代的c2‑8杂环基、取代或未取代的c6‑
14
芳基、取代或未取代的c1‑
10
杂芳基，其中m为1至5，o为0至4，p为0至4，且q为0至4；其中r2是h、卤素、cn、取代或未取代的c1‑6烷基、co2r
21
、conr
23
r
24
、取代或未取代的c2‑8杂环基或取代或未取代的c1‑
10
杂芳基，其中r3是经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代的c6‑
14
芳基或c1‑
10
杂芳基：cl、f、br、i、oh、cn、c1‑6烷基、cf3、chf2、cf3ch2和ocf3；其中r0是h、ch2opo(oh)2、ch2oconhch2(ch2)
t
opo(oh)2、ch2ococh2(ch2)
t
opo(oh)2、coo(ch2)
t
opo(oh)2、ch2opo(oh)opo(oh)2或(cr
30
r
31
o)s
‑
x
‑
y
‑
(cr
30
r
31
)
t
‑
opo(or
28
)(or
29
)；其中x是直接键或(c＝o)，y是直接键或氧s为0或1t为1、2或3r
28
和r
29
各自独立地为氢或可水解的酯基，其中当r
28
为氢时，r
29
可为
‑
p(o)or
32
or
33
；r
30
和r
31
各自独立地为氢或c1
‑
4烷基；且r
32
和r
33
各自独立地为氢或可水解的酯基，或其光学异构体、其同位素异构体、其前药或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中a和b独立地为n或ch；其中n为0至3；其中r1是(ch2)
m
‑
{(v)
o
‑
(ch2)
p
}
q
—w；
其中v是ch2、co、o、oc(o)或(o)co，其中w是h、卤素、取代或未取代的c1
‑
6烷基、nh2、cn或or
10
，其中r
10
是h或取代或未取代的c1‑6烷基，其中m为1至5，o为0至4，p为0至4，且q为0至4；其中r2是h、卤素、cn、取代或未取代的c1‑6烷基、co2r
21
、conr
23
r
24
、取代或未取代的c2‑8杂环基或取代或未取代的c1‑
10
杂芳基，其中r3是经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代的c6‑
14
芳基或c1‑
10
杂芳基：cl、f、br、i、oh、cn、c1‑6烷基、cf3、chf2、cf3ch2和ocf3；其中r0是h，或其光学异构体、其同位素异构体、其前药或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物，其中a和b是n；其中n为0至1；其中r1是(ch2)
m
‑
{(v)
o
‑
(ch2)
p
}
q
—w；其中v是co、o、oc(o)或(o)co，其中w是h、卤素、nh2、cn或or
10
，其中r
10
是h或取代或未取代的c1‑6烷基，其中m为1至5，o为0至1，p为0至4，且q为0至4；其中r2是h或卤素或cn，其中r3为经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代的c6‑
14
芳基或c1‑
10
杂芳基：cl、f、cf3、chf2、cf3ch2和ocf3；其中r0是h，或其光学异构体、其同位素异构体、其前药或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其中a和b是n；其中n为1；其中r1是(ch2)
m
‑
{(v)
o
‑
(ch2)
p
}
q
—w；其中v是co、o、oc(o)或(o)co，其中w是h、卤素、nh2、cn或or
10
，其中r
10
是h或取代或未取代的c1‑6烷基，其中m为1至2，o为1，p为1至2，且q为0至1；其中r2是h或卤素或cn，其中r3为经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代的c6‑
14
芳基或c1‑
10
杂芳基：cl、f、cf3、chf2、cf3ch2和ocf3；其中r0是h，或其光学异构体、其同位素异构体、其前药或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的化合物，其中a和b是n；其中n为1；
其中r1是(ch2)
m
‑
{(v)
o
‑
(ch2)
p
}
q
—w；其中v是o、oc(o)或(o)co，其中w是h、卤素、nh2或or
10
，其中r
10
是h或取代或未取代的c1‑6烷基，其中m为1至2，o为1，p为1至2，且q为0至1；其中r2是h或卤素或cn，其中r3为经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代的c6‑
14
芳基或c1‑
10
杂芳基：cl、f、cf3、chf2、cf3ch2和ocf3；其中r0是h，或其光学异构体、其同位素异构体、其前药或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的化合物，其中a和b是n；其中n为1；其中r1是(ch2)
m
‑
{(v)
o
‑
(ch2)
p
}
q
—w；其中v是o，其中w是h、卤素、nh2或or
10
，其中r
10
是h，其中m为2，o为1，p为2，且q为1；其中r2是h或卤素或cn，其中r3为经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代的c6‑
14
芳基或c1‑
10
杂芳基：cl、f、cf3、chf2、cf3ch2和ocf3；其中r0是h，或其光学异构体、其同位素异构体、其前药或其药学上可接受的盐。7.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的载剂。8.一种抑制革兰氏阳性细菌生长的方法，所述方法包括使培养基与有效量的根据权利要求1所述的化合物接触。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述表面是医疗装置的表面。10.一种治疗有需要的受试者的革兰氏阳性细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。11.一种表面涂层，其包括根据权利要求1所述的化合物和涂层剂，其中所述涂层剂能够将所述化合物粘附到培养基上。12.一种化合物，其选自由以下组成的群组：5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、1
‑
烯丙基
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、4
‑
(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)乙酸丁酯、1
‑
(环丁基甲基)
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、
5
‑
[(3,4
‑
二氯苯基)甲基氨基]
‑1‑
苯基
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮、1
‑
环丙基
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、环戊基
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
(5
‑
氯
‑7‑
甲氧基
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酸cethyl酯、5
‑
[(3,4
‑
二氯苯基)甲基氨基]
‑1‑
(4
‑
吡啶基)
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮、3
‑
氯
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(2
‑
甲氧乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑3‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、3
‑
氯
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(恶唑
‑4‑
基甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、1
‑
(2
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(2
‑
甲氧乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
((4
‑
甲基吗啉
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(3
‑
甲基吡啶甲酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氟苄基)氨基)
‑3‑
氟
‑1‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((4
‑
氯
‑3‑
甲基苄基)氨基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑
1,3
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(4
‑
羟基丁基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮)、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(噻唑
‑2‑
基甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
((四氢呋喃
‑3‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(3
‑
羟基丙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(2
‑
(吡嗪
‑2‑
基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
异丙基
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、
5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(5
‑
甲氧基戊基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
((2
‑
甲氧基乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、(e)
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(4
‑
甲氧基丁
‑2‑
烯
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、5
‑
(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酸乙酯、5
‑
(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)戊酸异丙酯、4
‑
(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丁酸乙酯、3
‑
(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)丙酸甲酯、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮二盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮二盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮二盐酸盐、5
‑
[(3,4
‑
二氯苯基)甲基氨基]
‑1‑
[1
‑
(恶唑
‑4‑
羰基)
‑4‑
哌啶基]
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
[(3,4
‑
二氯苯基)甲基氨基]
‑1‑
[1
‑
(噻唑
‑2‑
羰基)
‑4‑
哌啶基]
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基吡啶甲酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲基吡啶甲酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、5
‑
[(3,4
‑
二氯苯基)甲基氨基]
‑3‑
氟
‑1‑
[2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙基]
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮、3
‑
氯
‑5‑
[(3,4
‑
二氯苯基)甲基氨基]
‑1‑
[2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙基]
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
((3,4
‑
二氟苄基)氨基)
‑3‑
氟
‑1‑
(恶唑
‑4‑
基甲基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮、3
‑
氯
‑5‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(1
‑
烟酰基哌啶
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6h)
‑
酮盐酸盐、磷酸(2
‑
(2
‑
(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)乙氧基)乙氧基)甲酯铵盐、(5
‑
((3,4
‑
二氯苄基)氨基)
‑1‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙基)
‑7‑
氧代
‑
1h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(7h)
‑
基)甲基磷酸二氢酯，及其药学上可接受的盐。13.一种药物组合物，其包括根据权利要求12所述的化合物和至少一种药学上可接受的载剂。14.一种抑制革兰氏阳性细菌生长的方法，所述方法包括使培养基与有效量的根据权利要求12所述的化合物接触。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述表面是医疗装置的表面。16.一种治疗有需要的受试者的革兰氏阳性细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求12所述的化合物。17.一种表面涂层，其包括根据权利要求12所述的化合物和涂层剂，其中所述涂层剂能够将所述化合物粘附到培养基上。

技术总结
本发明涉及用于抑制DNA聚合酶IIIC酶的化合物和方法。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗革兰氏阳性细菌感染的方法。革兰氏阳性细菌感染的方法。


技术研发人员：喻向阳 邢莉 王明华 凯西
受保护的技术使用者：阿科利斯制药有限责任公司
技术研发日：2019.12.19
技术公布日：2021/10/15