化合物、组合物及方法与流程

化合物、组合物及方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术依据35u.s.c.
§
119(e)要求2019年2月13日提交的美国临时申请号62/805,263和2019年7月22日提交的美国临时申请号62/877,232的权益，这两个临时申请均以全文引用的方式并入。
技术领域
3.本公开总体上涉及真核起始因子2b的小分子调节剂及其作为治疗剂的用途，例如用于治疗由真核起始因子2b介导的疾病，如阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、帕金森氏病(parkinson's disease)、als、额颞叶痴呆和癌症。


背景技术：

4.如帕金森氏病(pd)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病(ad)和额颞叶痴呆(ftd)等神经变性疾病对数百万人的生活具有负面影响。
5.多亚单位蛋白复合物真核起始因子2b和真核起始因子2是真核细胞中蛋白质合成起始和调控所需要的。真核起始因子2b由五个亚单位(α、β、γ、δ和ε)构成，并且真核起始因子2由三个亚单位(α、β和γ)构成。真核起始因子2b用作鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，其催化在真核起始因子2上鸟苷
‑
5'
‑
二磷酸(gdp)与鸟苷
‑
5'
‑
三磷酸(gtp)的交换，从而允许gtp结合的真核起始因子2结合至起始甲硫氨酸转移rna并起始蛋白质合成。
6.真核起始因子2b在复合成十亚单位二聚体时具有活性。真核起始因子2在结合至gtp时具有活性，并且在结合至gdp时无活性。此外，当真核起始因子2的α亚单位在丝氨酸51上磷酸化时，其抑制并调控真核起始因子2b的鸟嘌呤核苷酸交换活性。呈磷酸化形式的真核起始因子2保持无活性的gdp结合状态并且翻译起始被阻断。
7.真核起始因子2b与真核起始因子2之间的相互作用在整合应激反应(isr)路径中起重要作用。这个路径的活化部分地导致atf4(活化转录因子4)表现和应激颗粒形成。在多种神经变性疾病中发现异常isr活化，与由rna结合/应激颗粒蛋白tar dna结合蛋白(tardbp)(也称为tdp43)表征的病理学具有强的功能联系。eif2b的活化抑制isr和isr依赖性应激颗粒形成，并且发现其在多种疾病模型中具有神经保护性。
8.真核起始因子2b活性受损与isr路径的活化有关，所述isr路径参与多种神经变性疾病，包括帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病和额颞叶痴呆。tdp43和其它rna结合蛋白/应激颗粒蛋白的突变改变应激颗粒动力学并导致als。抑制isr路径可以阻断和促进应激颗粒的溶解。另外，人类真核起始因子2b亚单位的突变已被鉴别为导致白质消融性脑白质病(vwm)和儿童期共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(cach)。在vwm/cach患者中，白质病损严重恶化并且神经病症在应激后加剧，并且其真核起始因子2b鸟嘌呤核苷酸的交换活性一般低于正常值。


技术实现要素：

9.本文提供了适用于治疗和/或预防至少部分由真核起始因子2b介导的疾病，如神经变性疾病(例如，朊蛋白病(prion disease)中的神经变性)和癌症的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药。
10.在一些实施方案中，提供了调节真核起始因子2b的活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物调节真核起始因子2b的调控。在一些方面，所述化合物调节真核起始因子2b由磷酸化真核起始因子2的抑制。在一些实施方案中，所述化合物干扰真核起始因子2b与磷酸化真核起始因子2之间的相互作用。在一些实施方案中，磷酸化真核起始因子2在其α亚单位(真核起始因子2α磷酸盐)上磷酸化。
11.在一些实施方案中，提供了通过增加其二磷酸鸟苷/三磷酸鸟苷(gdp/gtp)核苷酸交换活性用作真核起始因子2b的活化剂的化合物。在一些实施方案中，所述化合物促进真核起始因子2b二聚体形成。在其它实施方案中，所述化合物增强真核起始因子2b的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)活性。在其它实施方案中，所述化合物增加真核起始因子2b在其真核起始因子2/gdp基质上的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)活性。
12.在一些实施方案中，提供了使细胞脱敏至对真核起始因子2b抑制具有有害效应的化合物。在一些实施方案中，有害效应包括atf4表现和应激颗粒形成。
13.在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体。
14.在另一个实施方案中，提供了一种治疗至少部分由真核起始因子2b介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的药物组合物。
15.在另一个实施方案中，提供了一种治疗至少部分由真核起始因子2b的调控介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
16.在另一个实施方案中，提供了一种促进或稳定真核起始因子2b二聚体形成的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
17.在另一个实施方案中，提供了一种促进真核起始因子2b活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
18.在另一个实施方案中，提供了一种使细胞脱敏至对真核起始因子2磷酸化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
19.在另一个实施方案中，提供了一种抑制整合应激反应路径的方法，所述方法包括
向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
20.在另一个实施方案中，提供了一种抑制应激颗粒形成的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
21.在另一个实施方案中，提供了一种抑制atf4表现的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
22.在另一个实施方案中，提供了一种抑制atf4翻译的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
23.本公开还提供了包括所述化合物的组合物(包括药物组合物)、试剂盒以及所述化合物的使用(或施用)和制备方法。本公开进一步提供了化合物或其组合物用于治疗至少部分由真核起始因子2b介导的疾病、病症或疾患的方法中。此外，本公开提供了所述化合物或其组合物的用途，其用于制造用以治疗至少部分由真核起始因子2b介导的疾病、病症或疾患的药剂。
具体实施方式
24.以下描述阐释了本发明技术的示例性实施方案。然而，应认识到，此种描述并不意欲限制本公开的范围，相反地仅作为示例性实施方案的描述而提供。
25.1.定义
26.如本说明书中所使用，除非在使用其的上下文中另外指明，否则以下词语、短语和符号一般意欲具有如下文所阐述的含义。
27.不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于指示取代基的连接点。举例来说，
‑
c(o)nh2经由碳原子连接。在化学基团前端或末端的破折号是为了方便起见；化学基团可以在不失去其常见含义的情况下绘示为具有或不具有一个或多个破折号。绘制为穿过结构中的线的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非在化学上或结构上需要，否则化学基团的书写或命名顺序并不指示或暗示方向性或立体化学。
28.前缀“c
u
‑
v”指示以下基团具有u至v个碳原子。举例来说，“c1‑6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。
29.提及“约”某个值或参数在本文中包括(并描述)针对那个值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量
±
10％。在其它实施方案中，术语“约”包括指示量
±
5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括指示量
±
1％。术语“约x”也包括“x”的描述。除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一”和“所述”也包括复数个提及物。因此，例如，在提及“化合物”时包括多种此类化合物并且在提及“测定”时包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等效形式。
[0030]“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，
c1‑
20
烷基)、1至12个碳原子(即，c1‑
12
烷基)、1至8个碳原子(即，c1‑8烷基)、1至6个碳原子(即，c1‑6烷基)或1至4个碳原子(即，c1‑4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、异戊基、新戊基、己基、2
‑
己基、3
‑
己基和3
‑
甲基戊基。当具有特定数目的碳的烷基基团由化学名称命名或由分子式鉴别时，可以涵盖具有所述数目的碳的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，
‑
(ch2)3ch3)、仲丁基(即，
‑
ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即，
‑
ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即，
‑
c(ch3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，
‑
(ch2)2ch3)和异丙基(即，
‑
ch(ch3)2)。
[0031]“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且具有2至20个碳原子(即，c2‑
20
烯基)、2至8个碳原子(即，c2‑8烯基)、2至6个碳原子(即，c2‑6烯基)或2至4个碳原子(即，c2‑4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2
‑
丁二烯基和1,3
‑
丁二烯基)。
[0032]“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且具有2至20个碳原子(即，c2‑
20
炔基)、2至8个碳原子(即，c2‑8炔基)、2至6个碳原子(即，c2‑6炔基)或2至4个碳原子(即，c2‑4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有三键和双键，如一个三键和一个双键的那些基团。
[0033]“烷氧基”是指基团“烷基
‑
o
‑”
。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2
‑
二甲基丁氧基。
[0034]“烷硫基”是指基团“烷基
‑
s
‑”
。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基
‑
s(o)
‑”
。“烷基磺酰基”是指基团“烷基
‑
s(o)2‑”
。“烷基磺酰基烷基”是指
‑
烷基
‑
s(o)2‑
烷基。
[0035]“酰基”是指基团
‑
c(o)r
y
，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基
‑
羰基和苯甲酰基。
[0036]“酰氨基”是指“c
‑
酰氨基”基团(其是指基团
‑
c(o)nr
y
r
z
)和“n
‑
酰氨基”基团(其是指基团
‑
nr
y
c(o)r
z
)两者，其中r
y
和r
z
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基，如本文所定义，其各自可以任选地经取代；或r
y
和r
z
一起形成环烷基或杂环基，如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0037]“氨基”是指基团
‑
nr
y
r
z
，其中r
y
和r
z
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0038]“氨基烷基”是指基团
“‑
烷基
‑
nr
y
r
z”，其中r
y
和r
z
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0039]“脒基”是指
‑
c(nr
y
)(nr
z2
)，其中r
y
和r
z
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0040]“芳基”是指具有单个环(例如，单环)或包括稠合系统的多个环(例如，双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，c6‑
20
芳基)、6至12个碳环原子(即，c6‑
12
芳基)或6至10个碳环原子(即，c6‑
10
芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基绝不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与其重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所产生的环系统是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环系统是杂环基。
[0041]“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基
‑
烷基
‑”
。
[0042]“氨甲酰基”是指“o
‑
氨甲酰基”基团(其是指基团
‑
o
‑
c(o)nr
y
r
z
)和“n
‑
氨甲酰基”基团(其是指基团
‑
nr
y
c(o)or
z
)两者，其中r
y
和r
z
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环
基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0043]“羧基酯”或“酯”是指
‑
oc(o)r
x
和
‑
c(o)or
x
两者，其中r
x
是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0044]“氰基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1个或2个)氢原子由氰基(
‑
cn)基团置换。
[0045]“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分不饱和环状烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子(即，至少一个非芳香族环)的碳环稠合环系统。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，c3‑
20
环烷基)、3至12个环碳原子(即，c3‑
12
环烷基)、3至10个环碳原子(即，c3‑
10
环烷基)、3至8个环碳原子(即，c3‑8环烷基)或3至6个环碳原子(即，c3‑6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7,7
‑
二甲基
‑
双环[2.2.1]庚烷基等等。此外，术语环烷基意欲涵盖可以稠合至芳基环的任何非芳香族环，而与分子的其余部分的连接无关。此外，当在同一碳原子上存在两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
[0046]“环烷氧基”是指
“‑
o
‑
环烷基”。
[0047]“环烷基烷基”是指基团“环烷基
‑
烷基
‑”
。
[0048]“环烷基烷氧基”是指
“‑
o
‑
烷基
‑
环烷基”。
[0049]“胍基”是指
‑
nr
y
c(＝nr
z
)(nr
y
r
z
)，其中每个r
y
和r
z
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0050]“肼基”是指
‑
nhnh2。
[0051]“亚氨基”是指基团
‑
c(nr
y
)r
z
，其中r
y
和r
z
各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0052]“酰亚氨基”是指基团
‑
c(o)nr
y
c(o)r
z
，其中r
y
和r
z
各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0053]“卤素”或“卤基”是指占据周期表的viia族的原子，例如氟、氯、溴或碘。
[0054]“卤代烷基”是指如上文所定义的无支链或支链烷基，其中一个或多个(例如，1个至6个或1个至3个)氢原子由卤素置换。举例来说，在基团经一个以上卤素取代的情况下，其可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指经两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，其可以但不一定是相同卤素。卤代烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2
‑
三氟乙基、1,2
‑
二氟乙基、3
‑
溴
‑2‑
氟丙基、1,2
‑
二溴乙基等等。
[0055]“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1个至6个或1个至3个)氢原子经卤素置换。
[0056]“羟基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1个至6个或1个至3个)氢原子经羟基置换。
[0057]“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)各自独立地经相同或不同杂原子基团置换的烷基，前提条件是与分子的其余部分的连接点是经由碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以
独立地经相同或不同杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于
‑
nr
y
‑
、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
s(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
等等，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。杂烷基的实例包括例如醚(例如，
‑
ch2och3、
‑
ch(ch3)och3、
‑
ch2ch2och3、
‑
ch2ch2och2ch2och3等)、硫醚(例如，
‑
ch2sch3、
‑
ch(ch3)sch3、
‑
ch2ch2sch3、
‑
ch2ch2sch2ch2sch3等)、砜(例如，
‑
ch2s(o)2ch3、
‑
ch(ch3)s(o)2ch3、
‑
ch2ch2s(o)2ch3、
‑
ch2ch2s(o)2ch2ch2och3等)和胺(例如，
‑
ch2nr
y
ch3、
‑
ch(ch3)nr
y
ch3、
‑
ch2ch2nr
y
ch3、
‑
ch2ch2nr
y
ch2ch2nr
y
ch3等，其中r
y
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代)。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
[0058]“亚杂烷基”是指其中一个或多个(例如，一个至五个或一个至三个)碳原子(和任何缔合的氢原子)各自独立地经相同或不同杂原子基团置换的二价烷基(即，亚烷基)，前提条件是当l是亚杂烷基时，那么亚杂烷基与吡喃的连接点是经由碳原子。“亚杂烷基”基团在链内必须具有至少一个碳和至少一个杂原子基团。进一步，当l是亚杂烷基时，亚杂烷基与
‑
r2的连接点可以经由碳原子或杂原子。术语“亚杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地经相同或不同杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于
‑
nr
y
‑
、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
s(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
等等，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。亚杂烷基的实例包括例如
‑
ch2och2‑
、
‑
ch(ch3)och2‑
、
‑
ch2ch2och2‑
、
‑
ch2ch2och2ch2och2‑
、
‑
ch2sch2‑
、
‑
ch(ch3)sch2‑
、
‑
ch2ch2sch2‑
、
‑
ch2ch2sch2ch2sch2‑
、
‑
ch2s(o)2ch2‑
、
‑
ch(ch3)s(o)2ch2‑
、
‑
ch2ch2s(o)2ch2‑
、
‑
ch2ch2s(o)2ch2ch2och2‑
、
‑
ch2nr
y
ch2‑
、
‑
ch(ch3)nr
y
ch2‑
、
‑
ch2ch2nr
y
ch2‑
、
‑
ch2ch2nr
y
ch2ch2nr
y
ch2‑
等，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代)。如本文所用，亚杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。如本文所用，术语“亚杂烷基”不包括如酰胺或在一个或多个碳原子上存在氧代基的其它官能团等基团。
[0059]“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，c1‑
20
杂芳基)、3至12个环碳原子(即，c3‑
12
杂芳基)或3至8个碳环原子(即，c3‑8杂芳基)，和1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包括5
‑
10元环系统、5
‑
7元环系统或5
‑
6元环系统，其各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1
‑
氧离子基吡啶基、1
‑
氧离子基嘧啶基、1
‑
氧离子基吡嗪基、1
‑
氧离子基哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑
基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶基和咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合系统的任一个环结合。将具有单个或多个稠合环、含有至少一个杂原子的任何芳香族环视为杂芳基，而与分子的其余部分的连接无关(即，经由稠合环中的任一者)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
[0060]“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基
‑
烷基
‑”
。
[0061]“杂环基”是指饱和或部分不饱和环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可以是单个环或多个环，其中多个环可以稠合、桥接或螺接，并且可以包含一个或多个(例如，1个至3个)氧代基(＝o)或n
‑
氧化物(
‑
o
‑
)部分。将含有至少一个杂原子的任何非芳香族环视为杂环基，而与连接无关(即，可以经由碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基意欲涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，所述环可以稠合至芳基或杂芳基环，而与分子的其余部分的连接无关。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即，c2‑
20
杂环基)、2至12个环碳原子(即，c2‑
12
杂环基)、2至10个环碳原子(即，c2‑
10
杂环基)、2至8个环碳原子(即，c2‑8杂环基)、3至12个环碳原子(即，c3‑
12
杂环基)、3至8个环碳原子(即，c3‑8杂环基)或3至6个环碳原子(即，c3‑6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环基的实例包括例如氮杂环丁基、氮杂环庚三烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4
‑
苯并二氧杂环己基、苯并吡喃基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧杂环戊基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2
‑
氧代哌嗪基、2
‑
氧代哌啶基、2
‑
氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙基、氧杂环丁基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4
‑
哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑啶基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、1
‑
氧代
‑
硫吗啉基和1,1
‑
二氧代
‑
硫吗啉基。当在同一碳原子上存在两个取代位置时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺杂环基环的实例包括例如双环和三环环系统，例如氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷基、2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛烷基和6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基、4,5,6,7
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环基可以经由稠合系统的任一个环结合。
[0062]“杂环基烷基”是指基团“杂环基
‑
烷基
‑”
。
[0063]“肟”是指基团
‑
cr
y
(＝noh)，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0064]“磺酰基”是指基团
‑
s(o)2r
y
，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。磺酰基的实例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
[0065]“亚磺酰基”是指基团
‑
s(o)r
y
，其中r
y
是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。亚磺酰基的实例是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
[0066]“磺酰氨基”是指基团
‑
so2nr
y
r
z
和
‑
nr
y
so2r
z
，其中r
y
和r
z
各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其各自可以任选地经取代。
[0067]
可以使用某些常用的替代化学名称。举例来说，如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团、二价杂芳基等二价基团，也可以分别称作“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”基团(例如，亚甲基、亚乙基和亚丙基)、“亚芳基(arylene或arylenyl)”基团(例如，亚苯基或亚萘基，或喹啉基(对于亚杂芳基来说))。同样，除非另外明确指明，否则在基团的组合在本文中是指一个部分(例如，芳基烷基或芳烷基)的情况下，最后提及的基团含有将所述部分连接至分子的其余部分的原子。
[0068]
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且描述包括所述事件或情形发生的情况和所述事件或情形未发生的情况。同样，术语“任选地经取代”是指所命名的原子或基团上的任何一个或多个(例如，1个至5个或1个至3个)氢原子可能由或可能不由除氢以外的部分置换。
[0069]
本文所用的术语“经取代”意指上述基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者，其中至少一个(例如，1个至5个或1个至3个)氢原子由与非氢原子的键置换，例如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、
‑
nhnh2、＝nnh2、亚氨基、酰亚氨基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯基、
‑
s(o)oh、
‑
s(o)2oh、磺酰氨基、硫醇、硫代基、n
‑
氧化物或
‑
si(r
y
)3，其中每个r
y
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
[0070]
在某些实施方案中，“经取代”包括上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的任一者，其中一个或多个(例如，1个至5个或1个至3个)氢原子独立地经氘、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
nr
g
r
h
、
‑
nr
g
c(＝o)r
h
、
‑
nr
g
c(＝o)nr
g
r
h
、
‑
nr
g
c(＝o)or
h
、
‑
nr
g
s(＝o)1‑2r
h
、
‑
c(＝o)r
g
、
‑
c(＝o)or
g
、
‑
oc(＝o)or
g
、
‑
oc(＝o)r
g
、
‑
c(＝o)nr
g
r
h
、
‑
oc(＝o)nr
g
r
h
、
‑
or
g
、
‑
sr
g
、
‑
s(＝o)r
g
、
‑
s(＝o)2r
g
、
‑
os(＝o)1‑2r
g
、
‑
s(＝o)1‑2or
g
、
‑
nr
g
s(＝o)1‑2nr
g
r
h
、＝nso2r
g
、＝nor
g
、
‑
s(＝o)1‑2nr
g
r
h
、
‑
sf5、
‑
scf3或
‑
ocf3置换。在某些实施方案中，“经取代”还意指上述基团中的任一者，其中一个或多个(例如，1个至5个或1个至3个)氢原子经
‑
c(＝o)r
g
、
‑
c(＝o)or
g
、
‑
c(＝o)nr
g
r
h
、
‑
ch2so2r
g
或
‑
ch2so2nr
g
r
h
置换。在上文中，r
g
和r
h
相同或不同并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“经取代”还意指上述基团中的任一者，其中一个或多个(例如，1个至5个或1个至3个)氢原子由与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫代基、卤基、烷基、烷氧基、烷氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、n
‑
杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基的键置换，或r
g
和r
h
和r
i
中的两者与其所连接的原子一起形成杂环基环，所述杂环基环任选地经以下基团取代：氧代基、卤基或任选地经氧代基、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代的烷基。
[0071]
本文中并不意欲包括通过用无限附加的其它取代基定义取代基获得的聚合物或
类似不确定结构(例如，具有经取代的烷基的经取代的芳基，所述经取代的烷基自身由经取代的芳基取代，所述经取代的芳基进一步由经取代的杂烷基取代等)。除非另外说明，否则本文所描述的化合物中的连续取代的最大数目是3。举例来说，经取代的芳基经两个其它经取代的芳基的连续取代限于((经取代的芳基)经取代的芳基)经取代的芳基。类似地，上述定义并不意欲包括不许可的取代样式(例如，经5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不许可的取代样式为技术人员所熟知。当用于修饰化学基团时，术语“经取代”可以描述本文所定义的其它化学基团。
[0072]
在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一个至五个。在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一个至三个。
[0073]
本文所给出的任何化合物或结构还意欲表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。这些形式的化合物也可以称作“同位素富集的类似物”。同位素标记的化合物具有本文绘示的结构，只是一个或多个原子由具有所选原子质量或质量数的原子置换。可以并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2h、3h、
11
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i和
125
i。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中并入如3h和
14
c等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可以适用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射计算机断层扫描术(spect)，包括药物或基质组织分布测定)或患者的放射性治疗。
[0074]
术语“同位素富集的类似物”包括本文所描述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢由氘置换，例如碳原子上的氢。此类化合物在施用于哺乳动物(尤其人类)时展现增加的抗代谢性并且因此适用于延长任何化合物的半衰期。参见例如foster,"deuterium isotope effects in studies of drug metabolism",trends pharmacol.sci.5(12):524
‑
527(1984)。此类化合物是通过本领域中所熟知的方式，例如通过采用其中一个或多个氢已经由氘置换的起始物质来合成。
[0075]
本公开的经氘标记或取代的治疗性化合物可以具有改善的与分布、代谢和排泄(adme)相关的dmpk(药物代谢和药物动力学)特性。用较重同位素(例如氘)进行取代因更强的代谢稳定性可以提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。
18
f、3h、
11
c标记的化合物可以适用于pet或spect或其它成像研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药一般可以通过实施在流程中或在下文所描述的实施例和制备中所公开的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂来制备。应了解，在此背景下氘被视为本文所描述的化合物中的取代基。
[0076]
此种较重同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未明确命名为特定同位素的任何原子意欲表示那个原子的任何稳定同位素。除非另外陈述，否则当位置明确命名为“h”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，明确命名为氘(d)的任何原子意欲表示氘。
[0077]
在许多情况下，本公开的化合物由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在能够形成酸和/或碱盐。
[0078]
还提供了本文所描述的化合物的药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘化类似物、立体异构体、立体异构体的混合物和前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是
指适用于制备适于兽医或人类医药使用的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。
[0079]
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其它方面合意的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果本文所描述的化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过碱化酸盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，尤其药学上可接受的加成盐可以根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解于适合的有机溶剂中并且用酸处理溶液来产生。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。来源于无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。来源于有机酸的盐包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以从无机碱或有机碱制备。仅举例来说，来源于无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺例如烷基胺(即，nh2(烷基))、二烷基胺(即，hn(烷基)2)、三烷基胺(即，n(烷基)3)、经取代的烷基胺(即，nh2(经取代的烷基))、二(经取代的烷基)胺(即，hn(经取代的烷基)2)、三(经取代的烷基)胺(即，n(经取代的烷基)3)、烯基胺(即，nh2(烯基))、二烯基胺(即，hn(烯基)2)、三烯基胺(即，n(烯基)3)、经取代的烯基胺(即，nh2(经取代的烯基))、二(经取代的烯基)胺(即，hn(经取代的烯基)2)、三(经取代的烯基)胺(即，n(经取代的烯基)3)、单
‑
、二
‑
或三
‑
环烷基胺(即，nh2(环烷基)、hn(环烷基)2、n(环烷基)3)、单
‑
、二
‑
或三
‑
芳基胺(即，nh2(芳基)、hn(芳基)2、n(芳基)3)或混合胺等。仅举例来说，适合胺的具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2
‑
二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、n
‑
乙基哌啶等等。
[0080]
术语“水合物”是指通过组合本文所描述的化合物与水所形成的复合物。
[0081]“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本公开的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
[0082]
本文所公开的一些化合物可以呈互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。举例来说，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。不管显示何种互变异构体并且不管互变异构体间的平衡性质如何，化合物应被本领域普通技术人员理解为包含酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
[0083]
本文所公开的一些化合物或其药学上可接受的盐可以包括不对称中心并且因此可以产生可以依照绝对立体化学定义为(r)
‑
或(s)
‑
或针对氨基酸的(d)
‑
或(l)
‑
的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式。本公开意欲包括所有此类可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性( )和(
‑
)、(r)
‑
和(s)
‑
或(d)
‑
和(l)
‑
异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备或使用常规技术(例如，色谱法和/或分步结晶)来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯的前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所描述的化合物
含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外指明，否则所述化合物意欲包括e和z几何异构体两者。
[0084]“立体异构体”是指由经相同键键结的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体或它们的混合物并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此为不可重叠镜像的两种立体异构体。
[0085]“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。
[0086]
使用“粗键”样式(粗线或平行线)以图形方式指示如本文绘示的化合物的相对中心，并且使用楔形键(粗线或平行线)绘示绝对立体化学。
[0087]“前药”意指当将此种前药施用于哺乳动物受试者时体内释放根据本文所描述结构的活性母体药物的任何化合物。本文所描述的化合物的前药是通过以使得修饰可以在体内裂解以释放母体化合物的方式修饰本文所描述的化合物中存在的官能团来制备。前药可以通过以使得修饰在常规操作或体内裂解成母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备。前药包括本文所描述的化合物，其中本文所描述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基分别键结至可以体内裂解以再生成游离羟基、氨基或巯基的任何基团。前药的实例包括但不限于本文所描述的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，n,n
‑
二甲基氨基羰基)等等。前药的制备、选择和使用论述于以下中：t.higuchi和v.stella,"pro
‑
drugs as novel delivery systems",a.c.s.symposium series第14卷；"design of prodrugs",编辑h.bundgaard,elsevier,1985；以及bioreversible carriers in drug design,编辑edward b.roche,american pharmaceutical association and pergamon press,1987，其各自在此以全文引用的方式并入。
[0088]
2.化合物
[0089]
本文提供了作为真核起始因子2b调节剂的化合物。在某些实施方案中，提供了式i化合物：
[0090][0091]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：
[0092]
环a是环烷基或杂环基，前提条件是环a不是双环[1.1.1]戊烷或双环[2.1.1]己烷；其中各者任选地经一个至六个r
14
取代；
[0093]
环b是5或6元杂芳基或苯基；其中各者任选地经一个至三个r
13
取代；
[0094]
q1和q2各自独立地是o、s或nr
15
；
[0095]
l是c1‑6亚烷基连接基，其任选地经一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氰基、硝基、
‑
or6、
‑
sr6、
‑
sf5、
‑
nr6r7、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、
‑
c(o)r6、
‑
c(o)or6、
‑
oc(o)or6、
‑
oc(o)r6、
‑
c(o)nr6r7、
‑
oc(o)nr6r7、
‑
nr6c(o)nr7r8、
‑
s(o)1‑2r6、
‑
s(o)1‑2nr6、
‑
nr6s(o)1‑2r7、
‑
nr6s(o)1‑2nr7r8、
‑
nr6c(o)r7和
‑
nr6c(o)or7；
[0096]
z是0或1；
[0097]
x1是o、nr9或键；
[0098]
r1是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基或杂环基，除氢以外其各自任选地经一个至三个r
11
取代；
[0099]
r2是c1‑6卤代烷基；
[0100]
r3是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，除氢以外其各自任选地经一个至五个r
11
取代；
[0101]
r4和r5独立地是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基或c2‑
12
炔基，除氢以外其各自独立地任选地经一个至五个r
11
取代；
[0102]
或r3和r4与其所连接的原子一起连接形成c3‑
10
环烷基或杂环基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代；
[0103]
或r4和r5与其所连接的原子一起连接形成c3‑
10
环烷基或杂环基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代；
[0104]
r6、r7和r8中的每一者独立地是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r
20
、
‑
c(o)or
20
、
‑
c(o)nr
20
r
21
、
‑
s(o)1‑2r
20
或
‑
s(o)1‑2nr
20
，其中r6、r7和r8的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个至五个r
12
取代；或r6、r7和r8中的两者与其所连接的原子一起形成独立地任选地经以下取代的杂环基：一个至三个卤基、氧代基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；
[0105]
r9是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基或杂环基，除氢以外其各自任选地经一个至三个r
11
取代；
[0106]
每个r
11
独立地是卤基、氰基、硝基、氧代基、
‑
or6、
‑
sr6、
‑
sf5、
‑
nr6r7、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r6、
‑
c(o)or6、
‑
oc(o)or6、
‑
oc(o)r6、
‑
c(o)nr6r7、
‑
oc(o)nr6r7、
‑
nr6c(o)nr7r8、
‑
s(o)1‑2r6、
‑
s(o)1‑2nr6、
‑
nr6s(o)1‑2r7、
‑
nr6s(o)1‑2nr7r8、
‑
nr6c(o)r7或
‑
nr6c(o)or7，其中r
11
的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个至五个r
12
取代；
[0107]
每个r
12
独立地是卤基、氰基、硝基、氧代基、
‑
or
30
、
‑
sr
30
、
‑
sf5、
‑
nr
30
r
31
、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r
30
、
‑
c(o)or
30
、
‑
oc(o)or
30
、
‑
oc(o)r
30
、
‑
c(o)nr
30
r
31
、
‑
oc(o)nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)nr
30
r
31
、
‑
s(o)1‑2r
30
、
‑
s(o)1‑2nr
30
、
‑
nr
30
s(o)1‑2r
31
、
‑
nr
30
s(o)1‑2nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)r
31
或
‑
nr
30
c(＝o)or
31
，其中r
12
的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下取代：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；
[0108]
每个r
13
独立地是卤基、氰基、硝基、氧代基、
‑
or
30
、
‑
sr
30
、
‑
sf5、
‑
nr
30
r
31
、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r
30
、
‑
c(o)or
30
、
‑
oc(o)or
30
、
‑
oc(o)r
30
、
‑
c(o)nr
30
r
31
、
‑
oc(o)nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)nr
30
r
31
、
‑
s(o)1‑2r
30
、
‑
s(o)1‑2nr
30
、
‑
nr
30
s(o)1‑2r
31
、
‑
nr
30
s(o)1‑2nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)r
31
或
‑
nr
30
c(＝o)or
31
，其中r
13
的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下取代：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；
[0109]
每个r
14
独立地是卤基、氰基、
‑
nr6r7、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基或c1‑6卤代烷基，或两个r
14
与其所连接的原子一起形成环或c＝o；
[0110]
每个r
15
独立地是氢、c1‑6烷基或c1‑6卤代烷基；
[0111]
每个r
20
和r
21
独立地是氢或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；或r
20
和r
21
与其所连接的原子一起形成独立地任选地经以下取代的杂环基：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；并且
[0112]
每个r
30
和r
31
独立地是氢或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；或r
30
和r
31
与其所连接的原子一起形成独立地任选地经以下取代的杂环基：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基。
[0113]
在某些实施方案中，环a是c3‑
10
环烷基或杂环基，前提条件是环a不是双环[1.1.1]戊烷或双环[2.1.1]己烷；其中各者任选地经一个至六个r
14
取代。
[0114]
在某些实施方案中，环a是单环环烷基、稠合双环环烷基或螺双环环烷基，其中各者任选地经一个至六个r
14
取代。在某些实施方案中，环a是单环c3‑8环烷基、稠合双环c4‑
10
环烷基或螺c4‑
10
双环环烷基，其中各者任选地经一个至六个r
14
取代。
[0115]
在本文所公开的实施方案中，环a不是任选地经取代的双环[1.1.1]戊烷或任选地经取代的双环[2.1.1]己烷，其中术语“双环[1.1.1]戊烷”和“双环[2.1.1]己烷”分别由表示。
[0116]
在某些实施方案中，环a是杂环基，其中各者任选地经一个至六个r
14
取代。
[0117]
在某些实施方案中，每个r
14
独立地是卤基、氰基、
‑
nr6r7、c1‑6烷基或c1‑6卤代烷基。
[0118]
在某些实施方案中，环a选自：
[0119][0120]
其中各者任选地经一个至四个卤基取代。
[0121]
在某些实施方案中，提供了一种式ii化合物：
[0122][0123]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：
[0124]
p是0、1、2、3、4、5或6；
[0125]
环b是5或6元杂芳基或苯基，其中各者任选地经一个至三个r
13
取代；
[0126]
q1和q2各自独立地是o、s或nr
15
；
[0127]
l是c1‑6亚烷基连接基，其任选地经一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氰基、硝基、
‑
or6、
‑
sr6、
‑
sf5、
‑
nr6r7、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、
‑
c(o)r6、
‑
c(o)or6、
‑
oc(o)or6、
‑
oc(o)r6、
‑
c(o)nr6r7、
‑
oc(o)nr6r7、
‑
nr6c(o)nr7r8、
‑
s(o)1‑2r6、
‑
s(o)1‑2nr6、
‑
nr6s(o)1‑2r7、
‑
nr6s(o)1‑2nr7r8、
‑
nr6c(o)r7和
‑
nr6c(o)or7；
[0128]
z是0或1；
[0129]
x1是o、nr9或键；
[0130]
r1是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基或杂环基，除氢以外其各自任选地经一个至三个r
11
取代；
[0131]
r2是c1‑6卤代烷基；
[0132]
r3是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，除氢以
外其各自任选地经一个至五个r
11
取代；
[0133]
r4和r5独立地是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基或c2‑
12
炔基，除氢以外其各自独立地任选地经一个至五个r
11
取代；
[0134]
或r3和r4与其所连接的原子一起连接形成c3‑
10
环烷基或杂环基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代；
[0135]
或r4和r5与其所连接的原子一起连接形成c3‑
10
环烷基或杂环基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代；
[0136]
r6、r7和r8中的每一者独立地是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r
20
、
‑
c(o)or
20
、
‑
c(o)nr
20
r
21
、
‑
s(o)1‑2r
20
或
‑
s(o)1‑2nr
20
，其中r6、r7和r8的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个至五个r
12
取代；或r6、r7和r8中的两者与其所连接的原子一起形成独立地任选地经以下取代的杂环基：一个至三个卤基、氧代基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；
[0137]
r9是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基或杂环基，除氢以外其各自任选地经一个至三个r
11
取代；
[0138]
每个r
11
独立地是卤基、氰基、硝基、氧代基、
‑
or6、
‑
sr6、
‑
sf5、
‑
nr6r7、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r6、
‑
c(o)or6、
‑
oc(o)or6、
‑
oc(o)r6、
‑
c(o)nr6r7、
‑
oc(o)nr6r7、
‑
nr6c(o)nr7r8、
‑
s(o)1‑2r6、
‑
s(o)1‑2nr6、
‑
nr6s(o)1‑2r7、
‑
nr6s(o)1‑2nr7r8、
‑
nr6c(o)r7或
‑
nr6c(o)or7，其中r
11
的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个至五个r
12
取代；
[0139]
每个r
12
独立地是卤基、氰基、硝基、氧代基、
‑
or
30
、
‑
sr
30
、
‑
sf5、
‑
nr
30
r
31
、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r
30
、
‑
c(o)or
30
、
‑
oc(o)or
30
、
‑
oc(o)r
30
、
‑
c(o)nr
30
r
31
、
‑
oc(o)nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)nr
30
r
31
、
‑
s(o)1‑2r
30
、
‑
s(o)1‑2nr
30
、
‑
nr
30
s(o)1‑2r
31
、
‑
nr
30
s(o)1‑2nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)r
31
或
‑
nr
30
c(＝o)or
31
，其中r
12
的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下取代：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；
[0140]
每个r
13
独立地是卤基、氰基、硝基、氧代基、
‑
or
30
、
‑
sr
30
、
‑
sf5、
‑
nr
30
r
31
、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
c(o)r
30
、
‑
c(o)or
30
、
‑
oc(o)or
30
、
‑
oc(o)r
30
、
‑
c(o)nr
30
r
31
、
‑
oc(o)nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)nr
30
r
31
、
‑
s(o)1‑2r
30
、
‑
s(o)1‑2nr
30
、
‑
nr
30
s(o)1‑2r
31
、
‑
nr
30
s(o)1‑2nr
30
r
31
、
‑
nr
30
c(o)r
31
或
‑
nr
30
c(＝o)or
31
，其中r
13
的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下取代：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；
[0141]
每个r
14
独立地是卤基、氰基、
‑
nr6r7、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基或c1‑6卤代烷基，或两个r
14
与其所连接的原子一起形成环或c＝o；
[0142]
每个r
15
独立地是氢、c1‑6烷基或c1‑6卤代烷基；
[0143]
每个r
20
和r
21
独立地是氢或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；或r
20
和r
21
与其所连接的原子一起形成独立地任选地经以下取代的杂环基：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；并且
[0144]
每个r
30
和r
31
独立地是氢或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基；或r
30
和r
31
与其所连接的原子一起形成独立地任选地经以下取代的杂环基：一个至三个卤基或独立地任选地经一个至三个氧代基、卤基、羟基或氨基取代的c1‑
12
烷基。
[0145]
在某些实施方案中，当z是0时，x1不是o。
[0146]
在某些实施方案中，每个r
14
独立地是氢、卤基或c1‑6烷氧基。
[0147]
在某些实施方案中，p是0、1、2、3、4或5。在某些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，p是0、1、2或3。在某些实施方案中，p是0、1或2。在某些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是0。
[0148]
在某些实施方案中，两个r
14
与其所连接的原子一起形成c3‑6环烷基环。在某些实施方案中，两个r
14
与其所连接的原子一起形成c3环烷基环。
[0149]
在某些实施方案中，两个r
14
一起形成亚乙基桥。在某些实施方案中，两个r
14
一起形成亚甲基桥。
[0150]
在某些实施方案中，提供了一种式iia化合物：
[0151][0152]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中z、r1、r2、r3、r4、r5、环b、q1、q2、l和x1如本文所定义，并且r
24
和r
25
各自独立地是氢、卤基或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
24
和r
25
各自独立地是卤基。在某些实施方案中，r
24
和r
25
是氟。在某些实施方案中，r
24
和r
25
独立地是氢或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
24
和r
25
中的一者是氢并且一者是甲氧基。
[0153]
在某些实施方案中，提供了一种式iib化合物：
[0154][0155]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中z、r1、r2、r3、r4、r5、环b、q1、q2、l和x1如本文所定义，并且r
26
和r
27
各自独立地是氢、卤基或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
26
和r
27
各自独立地是卤基。在某些实施方案中，r
26
和r
27
是氟。在某些实施方案中，r
26
和r
27
独立地是氢或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
26
和r
27
中的一者是氢并且一者是甲氧基。
[0156]
在某些实施方案中，提供了一种式iic化合物：
[0157][0158]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物
或前药，其中z、r1、r2、r3、r4、r5、环b、q1、q2、l和x1如本文所定义，并且r
24
和r
25
各自独立地是氢、卤基或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
24
和r
25
各自独立地是卤基。在某些实施方案中，r
24
和r
25
是氟。在某些实施方案中，r
24
和r
25
独立地是氢或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
24
和r
25
中的一者是氢并且一者是甲氧基。
[0159]
在某些实施方案中，提供了一种式iid化合物：
[0160][0161]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中z、r1、r2、r3、r4、r5、环b、q1、q2、l和x1如本文所定义，并且r
26
和r
27
各自独立地是氢、卤基或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
26
和r
27
各自独立地是卤基。在某些实施方案中，r
26
和r
27
是氟。在某些实施方案中，r
26
和r
27
独立地是氢或c1‑6烷氧基。在某些实施方案中，r
26
和r
27
中的一者是氢并且一者是甲氧基。
[0162]
在某些实施方案中，环b是任选地经取代的5元c2‑4杂芳基环。在某些实施方案中，环b是任选地经一个至三个r
13
取代的5元c2‑4杂芳基环。
[0163]
在某些实施方案中，环b是任选地经取代的具有1至3个氮环原子的5元c2‑4杂芳基环。在某些实施方案中，环b是任选地经一个至三个r
13
取代的具有1至3个氮环原子的5元c2‑4杂芳基环。
[0164]
在某些实施方案中，环b是任选地经取代的三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基或异噁唑基。在某些实施方案中，环b是任选地经一个至三个r
13
取代的三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基或异噁唑基。
[0165]
在某些实施方案中，环b是
[0166][0166]
其任选地经一个至三个r
13
取代。
[0167]
在某些实施方案中，环b是任选地经一个至三个r
13
取代的苯基环。
[0168]
在某些实施方案中，环b任选地经一个至三个r
13
取代，其中每个r
13
独立地选自卤基、氰基、氧代基、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷基或c1‑6卤代烷氧基。
[0169]
在某些实施方案中，r2是
‑
chf2、
‑
cf3或
‑
ch2cf3。
[0170]
在某些实施方案中，q1是o。
[0171]
在某些实施方案中，q2是o。
[0172]
在某些实施方案中，q1是nr
15
并且q2是o。
[0173]
在某些实施方案中，q1和q2各自是o。
[0174]
在某些实施方案中，l是任选地经一个或两个甲基取代并且任选地经一个至三个卤基取代的c1‑6亚烷基连接基。在某些实施方案中，l是任选地经一个至三个卤基取代的c1‑6亚烷基连接基。
[0175]
在某些实施方案中，l是任选地经一个或两个甲基取代并且任选地经一个至三个卤基取代的亚乙基连接基。
[0176]
在某些实施方案中，l是任选地经一个至三个卤基取代的亚乙基连接基。
[0177]
在某些实施方案中，l是
‑
ch2ch2‑
。
[0178]
在某些实施方案中，部分
‑
q1‑
l
‑
q2‑
r2是
‑
och2ch2och2cf3。在某些实施方案中，部分
‑
q1‑
l
‑
q2‑
r2是
‑
och2ch2ocf3。在某些实施方案中，部分
‑
q1‑
l
‑
q2‑
r2是
‑
nr
15
ch2ch2ocf3。
[0179]
在某些实施方案中，r4和r5是氢。
[0180]
在某些实施方案中，r1是氢。
[0181]
在某些实施方案中，x1是o。
[0182]
在某些实施方案中，x1是键。
[0183]
在某些实施方案中，x1是o或nr9。
[0184]
在某些实施方案中，x1是nr9。在某些实施方案中，r9是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基或杂环基，除氢以外其各自任选地经一个至三个卤基、氧代基、乙酰基、氨基、羟基或c1‑
12
烷基取代。
[0185]
在某些实施方案中，r3是c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0186]
在某些实施方案中，r3是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、4
‑
15元杂环基、c6‑
10
芳基或5
‑
15元杂芳基，除氢以外其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
10
环烷基、4
‑
15元杂环基、c6‑
10
芳基或5
‑
15元杂芳基，除氢以外其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0187]
在某些实施方案中，r3是c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是c3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0188]
在某些实施方案中，r3是c3‑
10
环烷基、4
‑
15元杂环基、芳基或5
‑
15元杂芳基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是c3‑
10
环烷基、4
‑
15元杂环基、芳基或5
‑
15元杂芳基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0189]
在某些实施方案中，r3是c3‑
10
环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是c3‑
10
环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0190]
在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0191]
在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至五个独立地选自卤基、氰基、c1‑
12
卤代烷基和c1‑
12
卤代烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个独立地选自卤基、氰基、c1‑
12
卤代烷基和c1‑
12
卤代烷氧基的取代基取代。
[0192]
在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个氯、氟、溴、
‑
cf3或它们的组合取代。在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基，其各自任选地经一个至三个氯、氟、
‑
cf3或它们的组合取代。
[0193]
在某些实施方案中，r3是是其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0194]
在某些实施方案中，r3是其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0195]
在某些实施方案中，r3是任选地经取代的苯基。在某些实施方案中，r3是任选地经一个至五个r
11
取代的苯基。在某些实施方案中，r3是任选地经一个至三个r
11
取代的苯基。
[0196]
在某些实施方案中，r3是任选地经取代的杂芳基。在某些实施方案中，r3是任选地经一个至五个r
11
取代的杂芳基。在某些实施方案中，r3是任选地经一个至三个r
11
取代的杂芳基。
[0197]
在某些实施方案中，r3是环丁基、吡啶基、三唑基或苯基，其各自任选地经一个至五个r
11
取代。在某些实施方案中，r3是环丁基、吡啶基、三唑基或苯基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0198]
在某些实施方案中，r3是环丁基、三唑基或苯基，其各自任选地经一个至三个r
11
取代。
[0199]
在某些实施方案中，至少一个r
11
是卤基。
[0200]
在某些实施方案中，至少一个r
11
是c1‑6卤代烷基。
[0201]
在某些实施方案中，至少一个r
11
是
‑
cf3。
[0202]
在某些实施方案中，至少一个r
11
是
‑
chf2。
[0203]
在某些实施方案中，至少一个r
11
是
‑
ocf3。
[0204]
在某些实施方案中，至少一个r
11
是
‑
ochf2。
[0205]
在某些实施方案中，r3是独立地任选地经以下取代的苯基：一个至五个卤基、氰基、任选地经一个至三个卤基取代的c1‑
12
烷基或任选地经一个至三个卤基取代的c1‑
12
烷氧基。在某些实施方案中，r3是独立地任选地经以下取代的苯基：一个至五个卤基、氰基、任选地经一个至三个卤基取代的c1‑
12
烷基或任选地经一个至三个卤基取代的c1‑
12
烷氧基。
[0206]
在某些实施方案中，r3是任选地经一个至五个独立地选自卤基、氰基、c1‑
12
卤代烷基和c1‑
12
卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些实施方案中，r3是任选地经一个至三个独立地选自卤基、氰基、c1‑
12
卤代烷基和c1‑
12
卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
[0207]
在某些实施方案中，r3是经氯、氟、溴、
‑
cf3或它们的组合取代的苯基。在某些实施方案中，r3是经氯、氟、溴或它们的组合取代的苯基。在某些实施方案中，r3是经氯、氟、
‑
cf3或它们的组合取代的苯基。在某些实施方案中，r3是经氯、氟或它们的组合取代的苯基。
[0208]
在某些实施方案中，r3是独立地任选地经以下取代的杂芳基：一个至五个卤基、氰基、任选地经一个至三个卤基取代的c1‑
12
烷基或任选地经一个至三个卤基取代的c1‑
12
烷氧基。在某些实施方案中，r3是独立地任选地经一个至三个卤基取代的杂芳基。
[0209]
在某些实施方案中，r3是4
‑
氯苯基、4
‑
氯
‑3‑
氟苯基、2
‑
((三氟甲氧基)甲基)环丙基或3
‑
(三氟甲氧基)环丁基。
[0210]
在某些实施方案中，r3是4
‑
氯苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯
‑3‑
氟苯基、2
‑
((三氟甲氧基)甲基)环丙基或3
‑
(三氟甲氧基)环丁基。
[0211]
在某些实施方案中，r3是4
‑
氯苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯
‑3‑
氟苯基、4
‑
氯
‑2‑
氟苯基、2,4
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氟苯基、4
‑
甲基苯基、2
‑
((三氟甲氧基)甲基)环丙基或3
‑
(三氟甲氧基)环丁基。
[0212]
在某些实施方案中，r3是4
‑
氯苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯
‑2‑
氟苯基、4
‑
氯
‑3‑
氟苯基、4
‑
氯
‑2‑
氟苯基、2,4
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氟苯基、4
‑
甲基苯基、2
‑
((三氟甲氧基)甲基)环丙基、6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基、4
‑
(三氟甲基)苯基、7
‑
溴咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基、5
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基、7
‑
氯异喹啉
‑3‑
基、6
‑
氯苯并二氢吡喃
‑2‑
基、3
‑
(三氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基或3
‑
(三氟甲氧基)环丁基。
[0213]
在某些实施方案中，r3是4
‑
氯苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯
‑2‑
氟苯基、4
‑
氯
‑3‑
氟苯基、4
‑
氯
‑2‑
氟苯基、2,4
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氟苯基、4
‑
甲基苯基、2
‑
((三氟甲氧基)甲基)环丙基、6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基、4
‑
(三氟甲基)苯基、7
‑
溴咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基、5
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基、7
‑
氯异喹啉
‑3‑
基、6
‑
氯喹啉
‑2‑
基、6
‑
氟异喹啉
‑2‑
基、6
‑
(三氟甲基)喹啉
‑2‑
基、6
‑
氯苯并二氢吡喃
‑2‑
基、6
‑
氟苯并二氢吡喃
‑2‑
基、6,7
‑
二氟喹啉
‑2‑
基、5,6
‑
二氟喹啉
‑2‑
基、3
‑
(三氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基或3
‑
(三氟甲氧基)环丁基。
[0214]
在某些实施方案中，r3是4
‑
氯苯基、4
‑
溴苯基、3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基、6
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑2‑
基、6
‑
(三氟甲基)喹啉
‑2‑
基、6
‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
基、6
‑
氯
‑7‑
氟
‑
喹喔啉
‑2‑
基、6
‑
氟
‑7‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
基、7
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
基、7
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)喹啉
‑2‑
基或6
‑
氯
‑7‑
氟
‑
喹啉
‑2‑
基。
[0215]
在某些实施方案中，z是0。在某些实施方案中，z是1。
[0216]
在某些实施方案中，z是0，x1是键，并且r3是任选地经取代的杂芳基。在某些实施方案中，z是0，x1是键，并且r3是任选地经一个至三个r
11
取代的杂芳基。
[0217]
在某些实施方案中，r4和r5独立地是氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基或c2‑
12
炔基，除氢以外其各自独立地任选地经一个至三个(例如，一个至三个)卤基、氧代基、乙酰基、氨基或羟基取代。
[0218]
在某些实施方案中，r4和r5是氢。
[0219]
在某些实施方案中，提供了一种式iiia化合物：
[0220]
[0221]
其中r2、r3、环a、环b、q1、q2、l和x1中的每一者如本文所定义。
[0222]
在某些实施方案中，提供了一种式iiib化合物：
[0223][0224]
其中r2、r3、r
14
、p、环b、q1、q2、l和x1中的每一者如本文所定义。
[0225]
在某些实施方案中，提供了一种式iiic化合物：
[0226][0227]
其中r2、r
11
、m、环a、环b、q1、q2和l中的每一者如本文所定义。
[0228]
在某些实施方案中，提供了一种式iiid化合物：
[0229][0230]
其中r2、r
11
、m、r
14
、p、环b、q1、q2和l中的每一者如本文所定义。
[0231]
在某些实施方案中，提供了一种式iiie化合物：
[0232][0233]
其中r2、r3、环a、环b、q1、q2和l中的每一者如本文所定义。
[0234]
在某些实施方案中，提供了一种式iiif化合物：
[0235][0236]
其中r2、r3、r
14
、p、环b、q1、q2和l中的每一者如本文所定义。
[0237]
在某些实施方案中，提供了选自表1的化合物：
[0238]
表1
[0239]
[0240]
[0241][0242]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0243]
在某些实施方案中，提供了选自表2的化合物。
[0244]
表2
[0245]
[0246][0247]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0248]
在某些实施方案中，提供了选自表1a的化合物：
[0249]
表1a
[0250][0251]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0252]
在某些实施方案中，提供了选自表2a的化合物：
[0253]
表2a
[0254][0255]
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0256]
3.方法
[0257]“治疗(treatment或treating)”是获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望临床结果可以包括以下一者或多者：a)抑制疾病或疾患(例如，减少由疾病或疾患产生的一种或多种症状，和/或减小疾病或疾患的程度)；b)减缓或阻止一种或多种与疾病或疾患相关的临床症状的发展(例如，稳定疾病或疾患，预防或延迟疾病或疾患的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或疾患的扩散(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态，使疾病或疾患部分或完全消退，增强另一种药剂的作用，延迟疾病进展，提高生活质量和/或延长存活期)。
[0258]“预防(prevention或preventing)”意指促使疾病或疾患的临床症状不发展的疾病或疾患的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可以施用于处于疾病或疾患的风险下或具有疾病或疾患的家族史的受试者(包括人类)。
[0259]“受试者”是指已经成为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物(包括人类)。本文所描述的方法可以适用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人类。
[0260]
术语本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的“治疗有效量”或“有效量”意指当施用于受试者时足以实现治疗以提供治疗益处(例如改善症状或减缓疾病进展)的量。举例来说，治疗有效量可以是足以减少如本文所描述的疾病或疾患的症状的量。治疗有效量可以取决于受试者和所治疗的疾病或疾患、受试者的体重和年龄、疾病或疾患的严重程度和施用方式而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。
[0261]
本文所描述的方法可以体内或离体应用于细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在此背景下，本文所描述的方法可以治疗性地用于个体中。“离体”意指在活的个体外。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。此类样品可以通过本领域中所熟知的方法获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液和唾液。在此背景下，本文所描述的化合物和组合物可以用于多种目的，包括治疗和实验目的。举例来说，本文所描述的化合物和组合物可以离体使用以针对给定的适应症、细胞类型、个体和其它参数来确定本公开的化合物的施用的最佳时程和/或
给药。从此种用途搜集的信息可以用于实验目的或用于诊所中以设定体内治疗的方案。本文所描述的化合物和组合物可以适用的其它离体用途在下文中描述或将为本领域技术人员显而易见。可以进一步表征所选化合物以检查人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可以使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
[0262]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗细胞增殖性病症，包括癌性和非癌性细胞增殖性病症两者。细胞增殖性病症的治疗可以包括但不限于抑制细胞增殖，包括快速增殖。预期本文所描述的化合物可以用于治疗任何类型的癌症，包括但不限于癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病和生殖细胞瘤。示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤或恶性纤维性组织细胞瘤、脑癌(例如，脑干胶质瘤、星细胞瘤(例如，小脑星细胞瘤、大脑星细胞瘤等)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎细胞瘤、恶性神经胶质瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成髓细胞瘤、髓上皮瘤、中分化松果体实质瘤、幕上原始神经外胚层瘤和/或成松果体细胞瘤、视觉路径和/或下丘脑神经胶质瘤、脑和脊髓肿瘤等)、乳癌、支气管肿瘤、类癌肿瘤(例如，胃肠类癌肿瘤等)、未知原发性癌、子宫颈癌、脊索瘤、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、胚胎细胞瘤、中枢神经系统癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤文家族肿瘤(ewing family of tumor)、眼癌(例如，眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤等)、胆囊癌、胃癌、胃肠肿瘤(例如，类癌肿瘤、基质瘤(gist)、基质细胞肿瘤等)、生殖细胞瘤(例如，颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤等)、妊娠滋养层肿瘤、头颈癌、肝细胞癌、下咽癌、下丘脑和视觉路径神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤、卡波西肉瘤(kaposi sarcoma)、肾癌、大细胞肿瘤、喉癌(例如，急性成淋巴细胞性喉癌、急性骨髓性喉癌等)、白血病(例如，骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓性白血病、毛细胞白血病等)、唇和/或口腔癌、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌等)、淋巴瘤(例如，aids相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)等)、骨恶性纤维性组织细胞瘤和/或骨肉瘤、成髓细胞瘤、髓上皮瘤、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、口癌、多发性内分泌赘瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈状肉芽肿、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性疾病(例如，慢性骨髓增殖性病症等)、鼻腔和/或鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口部癌；口腔癌、口咽癌；骨肉瘤和/或骨恶性纤维性组织细胞瘤；卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤等)、胰脏癌(例如，胰岛细胞肿瘤等)、乳头状瘤病、鼻旁窦和/或鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体实质瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、移行细胞癌、涉及染色体15上的nut基因的呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如，尤文家族肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤等)、塞泽里综合征(s
é
zary syndrome)、皮肤癌(例如，非黑色素瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌等)、小肠癌、鳞状细胞癌、潜隐性原发性、转移性鳞状颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和/或胸腺癌、甲状腺癌、肾、肾盂和/或输尿管的移行细胞癌(例如，滋养层肿瘤、未知原发性原位癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤
等)、阴道癌、视觉路径和/或下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、维尔姆斯瘤(wilms tumor)等等。非癌性细胞增殖性病症的实例包括但不限于纤维腺瘤、腺瘤、导管内乳头状瘤、乳头腺瘤、腺病、纤维囊性疾病或乳房变化、浆细胞增殖性病症(pcpd)、再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、肌纤维瘤病、纤维性错构瘤、颗粒性淋巴球增殖性病症、良性前列腺增生、重链病(hcd)、淋巴增殖性病症、牛皮癣、特发性肺纤维化、硬皮症、肝硬化、iga肾病变、肾小球系膜增殖性肾小球性肾炎、膜性增殖性肾小球性肾炎、血管瘤、血管和非血管眼内增殖性病症等等。
[0263]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗肺损伤和/或肺发炎。
[0264]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗癌症、癌前期综合征以及与活化的未折叠蛋白反应路径相关的疾病/损伤，例如阿尔茨海默氏病、神经病性疼痛、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森氏病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿氏病(huntington's disease)、克
‑
雅二氏病(creutzfeldt
‑
jakob disease)、致死性家族性失眠症、杰茨曼
‑
斯脱司勒
‑
史茵克综合征(gerstmann
‑
straussler
‑
scheinker syndrome)和相关朊蛋白病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、发炎、器官纤维化、慢性和急性肝病、脂肪肝疾病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺病、肺纤维化、慢性和急性肾病、肾纤维化、慢性创伤性脑病变(cte)、神经变性、痴呆、额颞叶痴呆、tau蛋白病变(tauopathy)、皮克氏病(pick's disease)、尼曼
‑
皮克氏病(neimann
‑
pick'sdisease)、类淀粉变性、认知损害、动脉粥样硬化、眼病、心律不整；在器官移植中和在用于移植的器官的运输中。
[0265]
在实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、中风、1型糖尿病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、心律不整或年龄相关性黄斑变性或减轻所述疾病的严重程度。
[0266]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗神经病性疼痛。
[0267]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗眼病/血管生成或减轻其严重程度。在某些实施方案中，眼病包括血管渗漏(例如，任何阻塞性或炎性视网膜血管疾病的水肿或新血管形成，例如虹膜发红、新生血管青光眼、翼状胬肉、血管化青光眼滤过泡、结膜乳头状瘤)、脉络膜新血管形成(例如，新生血管年龄相关性黄斑变性(amd)、近视、创伤性或特发性前葡萄膜炎)、黄斑水肿(例如，手术后黄斑水肿、继发于包括视网膜和/或脉络膜发炎的葡萄膜炎的黄斑水肿、继发于糖尿病的黄斑水肿以及继发于视网膜血管阻塞性疾病(即，视网膜分支静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞)的黄斑水肿)、因糖尿病所致的视网膜新血管形成(例如，视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、来自颈动脉疾病的眼缺血性综合征、眼动脉阻塞或视网膜动脉阻塞、镰刀细胞视网膜病变、其它缺血性或阻塞性新生血管视网膜病变、早产儿视网膜病变或伊尔斯氏病(eale's disease))，和遗传病症(例如，希佩尔
‑
林道综合征(vonhippel
‑
lindau syndrome))。在某些实施方案中，新生血管年龄相关性黄斑变性是湿式年龄相关性黄斑变性。在某些实施方案中，新生血管年龄相关性黄斑变性是干式年龄相关性黄斑变性并且将患者表征为处于发展湿式年龄相关性黄斑变性的增高风险下。
[0268]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗病毒感染(例如，以防止起始病毒蛋白合成)。可以使用本文所公开的化合物治疗的示例性病毒包括但不限于小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰白质炎病毒)、呼肠孤病毒科(例如，轮状病毒)、披膜病毒科(例
如，脑炎病毒、黄热病毒、风疹病毒等)、正粘液病毒科(例如，流感病毒)、副粘液病毒科(例如，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒等)、弹状病毒科(例如，狂犬病病毒)、冠状病毒科、布尼亚病毒科、黄病毒科、纤丝病毒科、沙粒病毒科、布尼亚病毒科和逆转录病毒科(例如，人类嗜t淋巴细胞病毒(htlv)、人类免疫缺陷病毒(hiv)等)、乳多空病毒科(例如，乳头状瘤病毒)、腺病毒科(例如，腺病毒)、疱疹病毒科(例如，单纯疱疹病毒)和痘病毒科(例如，天花病毒)。在某些实施方案中，病毒感染由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和/或hiv引起。
[0269]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗与病毒感染相关的病症。此类病症包括但不限于神经症状(例如，脑炎、脑膜脑炎、麻痹、脊髓病变、神经病变、无菌性脑膜炎、半身轻瘫、痴呆、吞咽困难、缺乏肌肉协调、视力受损、昏迷等)、消瘦症状(例如，炎性细胞浸润、血管围管现象、脱髓鞘、坏死、反应性神经胶质增生等)、胃肠炎症状(例如，腹泻、呕吐、痉挛等)、肝炎症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、肝酶水平(例如，ast、alt等)升高、黄疸等)、出血性发热症状(例如，头痛、发热、畏寒身体疼痛、腹泻、呕吐、眩晕、混乱、异常行为、咽炎、结膜炎、红脸、红颈、出血、器官衰竭等)、致癌症状(例如，肉瘤、白血病等等，以及“罕见”恶性病，例如卡波西氏肉瘤、口腔毛状白斑、淋巴瘤等)、免疫缺陷症状(例如，伺机性感染、消瘦、罕见恶性病、神经疾病、发热、腹泻、皮肤皮疹等)、病损(例如，疣(例如寻常性疣、扁平疣、深部过度角化掌跖疣、表浅性镶嵌型掌跖疣等))、表皮发育不良、粘膜病损、溃疡和全身性症状(例如，发热、发冷、头痛、肌肉疼痛、骨痛、关节疼痛、咽炎、扁桃腺炎、窦炎、耳炎、支气管炎、肺炎、支气管肺炎、恶心、呕吐、流涎增多、疹、斑疹、淋巴结病变、关节炎、溃疡、光敏感性、体重减轻、易怒、多动、焦虑、昏迷、死亡等)。
[0270]
在某些实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗由一种或多种突变型蛋白和/或野生型蛋白的不期望合成和/或异常累积表征的病症。预期本文所公开的化合物可以抑制翻译起始并且由此可以减少对蛋白质折叠机制的负荷，并且因此可以降低病症的严重程度。与一种或多种突变型蛋白和/或野生型蛋白的不期望合成和/或异常累积相关的病症包括但不限于泰
‑
萨二氏病(tay
‑
sachs disease)、囊性纤维化、苯丙酮尿、法布里病(fabry disease)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、嗜刚果红样血管病变、普里昂蛋白相关病症(即，传染性海绵状脑病变，例如克
‑
雅二氏病、库鲁病(kuru)、致死性家族性失眠症、绵羊疯痒病、牛海绵状脑病等)等等。
[0271]
预期本文所公开的化合物和组合物能够抑制例如朊蛋白病中的神经元细胞死亡。一般来说，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或组合物。
[0272]
在一些实施方案中，病症是神经变性疾病。术语“神经变性疾病”是指受试者的神经系统的功能受损的疾病或疾患。神经变性疾病的实例包括例如亚历山大氏病(alexander's disease)、阿尔珀氏病(alper'sdisease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴顿病(batten disease)(也称为斯皮尔梅伊尔
‑
沃格特
‑
肖格伦
‑
巴顿病(spielmeyer
‑
vogt
‑
sjogren
‑
batten disease))、牛海绵状脑病(bse)、卡纳万病(canavan disease)、科凯恩综合征(cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克
‑
雅二氏病、额颞叶痴呆、杰茨曼
‑
斯脱司勒
‑
史茵克综合征、亨廷顿氏病、hiv相关痴呆、肯尼迪氏病(kennedy's disease)、克拉培氏病(krabbe's disease)、库鲁病、路易体痴
publishing co.,philadelphia,pa.第17版(1985)；以及modern pharmaceutics,marcel dekker,inc.第3版(g.s.banker和c.t.rhodes编辑)。
[0286]
药物组合物可以按单个剂量或多个剂量施用。药物组合物可以通过各种方法(包括例如直肠、经颊、鼻内和经皮途径)施用。在某些实施方案中，药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠道外、肌内、皮下、经口、局部或以吸入物形式施用。
[0287]
一种施用模式是肠道外，例如通过注射。可以并入本文所描述的药物组合物以供注射施用的形式包括例如含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药物媒剂。
[0288]
经口施用可以是本文所描述的化合物的另一种施用途径。可以经由例如胶囊或肠溶包衣片剂进行施用。在制备包括至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的药物组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或包封于载体中，使得可以呈胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料的形式，其用作活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、菱形片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌可以注射溶液和无菌包装粉末的形式。
[0289]
适合赋形剂的一些实例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。配方可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
[0290]
可以通过采用本领域中已知的程序配制包括至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的组合物，以便在施用于受试者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。经口施用的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂布的储存器或药物
‑
聚合物基质配方的溶解系统。用于本文所公开的方法中的另一种配方采用经皮递送装置(“贴片”)。此类经皮贴片可以用于以受控量提供本文所描述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药物制剂的经皮贴剂的构建和使用为本领域中所熟知。可以构建此类贴片用于药物制剂的连续、脉冲式或按需递送。
[0291]
对于制备固体组合物(例如片剂)，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的均质混合物的固体预配制组合物。在提及这些预配制组合物呈均质时，活性成分可以均匀地分散于整个组合物中，以使可以容易地将组合物细分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
[0292]
本文所描述的化合物的片剂或丸剂可以经过涂布或以其它方式复合以提供得到延长作用的优点的剂型，或保护免受胃的酸性条件影响。举例来说，片剂或丸剂可以包括内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈包被于前者上的形式。这两种组分可以由用于抵抗在胃中崩解并且允许内部组分完整通过进入十二指肠中或欲延迟释放的肠溶层隔开。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，所述材料包括许多聚合酸和聚合酸与如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素等物质的混合物。
[0293]
供吸入或吹入用的组合物可以包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如本文所描述的适合药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物是通过经口或经鼻呼吸途径施用，用于局部或全身效应。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以从雾化装置直接吸入或可以将雾化装置附接至口罩突出物或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送配方的装置优选经口或经鼻施用。
[0294]
6.给药
[0295]
针对任何特定受试者的本技术的化合物的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合以及经历疗法的受试者的特定疾病的严重程度。举例来说，剂量可以表示为每公斤受试者体重的本文所描述的化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg与150mg/kg之间的剂量可以是适当的。在一些实施方案中，约0.1mg/kg和100mg/kg可以是适当的。在其它实施方案中，介于0.5mg/kg与60mg/kg之间的剂量可以是适当的。在一些实施方案中，约0.0001至约100mg/kg体重/天、约0.001至约50mg化合物/kg体重或约0.01至约10mg化合物/kg体重的剂量可以是适当的。当在体型大不相同的受试者之间调节剂量时，例如当在儿童和成年人两者中使用药物时或当将非人类受试者(例如狗)中的有效剂量转化成适于人类受试者的剂量时所发生，根据受试者的体重进行正规化是尤其适用的。
[0296]
7.化合物的合成
[0297]
化合物可以使用本文所公开的方法和其常规修改形式制备，鉴于本文中的公开内容和本领域中所熟知的方法将明了所述常规修改形式。除了本文中的教示内容以外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文所描述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所描述来完成。如果可用，则试剂和起始物质可以从例如sigma aldrich或其它化学品供货商商业购得。
[0298]
应了解，在给出典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另外说明，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随着所用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
[0299]
另外，可能需要常规保护基(“pg”)以保护某些官能团免于经历不期望的反应。各种官能团的适合保护基以及用于保护和去保护特定官能团的适合条件为本领域中所熟知。举例来说，众多保护基描述于以下中：wuts,p.g.m.,greene,t.w.和greene,t.w.(2006).greene's protective groups in organic synthesis.hoboken,n.j.,wiley
‑
interscience，以及其中所引用的参考文献。举例来说，醇(如羟基)的保护基包括硅基醚(包括三甲基硅基(tms)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)、三异丙基硅烷氧基甲基(tom)和三异丙基硅基(tips)醚)，其可以由酸或氟离子，如naf、tbaf(四正丁基氟化铵)、hf
‑
py或hf
‑
net3去除。醇的其它保护基包括乙酰基，由酸或碱去除；苯甲酰基，由酸或碱去除；苯甲基，通过氢化去除；甲氧基乙氧基甲基醚，由酸去除；二甲氧基三苯甲基，由酸去除；甲氧基甲基醚，由酸去除；四氢吡喃基或四氢呋喃基，由酸去除；以及三苯甲基，由酸去除。胺的保护基的实例包括苯甲氧羰基，通过氢解去除；对甲氧基苯甲基羰基，通过氢解去除；叔丁氧基羰
基，由浓强酸(如hcl或cf3cooh)去除，或通过加热至高于约80℃而去除；9
‑
芴基甲氧基羰基，由碱，如哌啶去除；乙酰基，通过用碱处理而去除；苯甲酰基，通过用碱处理而去除；苯甲基，通过氢解去除；氨基甲酸酯基，通过酸和温和加热而去除；对甲氧基苯甲基，通过氢解去除；3,4
‑
二甲氧基苯甲基，通过氢解去除；对甲氧基苯基，由硝酸铵铈(iv)去除；甲苯磺酰基，由浓酸(如hbr或h2so4)和强还原剂(液氨中的钠、或萘钠)去除；troc(氯甲酸三氯乙酯)，通过在乙酸存在下插入zn而去除；以及磺酰胺(nosyl和nps)，由碘化钐或三丁基氢化锡去除。
[0300]
此外，本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如有需要，此类化合物可以制备或分离成纯立体异构体，即，个别对映异构体或非对映异构体，或立体异构体富集的混合物。除非另外指明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括于本公开的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域中所熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，此类化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等等来分离。
[0301]
以下反应的起始物质是一般已知的化合物或可以通过已知程序或其明显修改形式来制备。举例来说，许多起始物质从商业供货商(例如aldrich chemical co.(milwaukee,wisconsin,usa)、bachem(torrance,california,usa)、emka
‑
chemce或sigma(st.louis,missouri,usa))可获得。其它可以通过例如以下标准参考文本中所描述的程序或其明显修改形式制备：fieser and fieser's reagents for organic synthesis,第1
‑
15卷(john wiley,and sons,1991)；rodd'schemistry of carbon compounds,第1
‑
5卷和增刊(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,第1
‑
40卷(john wiley,and sons,1991)；march's advanced organic chemistry,(john wiley,and sons,第5版,2001)；以及larock's comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)。
[0302]
一般合成
[0303]
流程i中所示的以下反应说明了可以用于合成本文所公开的化合物的一般方法。在流程i中，z、r1、r2、r3、r4、r5、环a、环b、q1、q2、l和x1如本文所定义，r
100
是卤基，r
101
是部分或氮保护基，r
102
是c1‑6烷基，并且lg是脱离基(例如，c1‑6烷氧基或卤基)。式1化合物与式h
‑
q1‑
l
‑
q2‑
r2化合物的偶合得到式2化合物，可以在标准偶合条件(例如，亲核芳香族取代反应条件)下进行。当r
101
是部分时，所得化合物具有式i。当r
101
是氮保护基时，所述方法还包括将氮原子去保护以及使所得中间体与式3化合物接触，由此得到式i化合物。
[0304]
流程i
[0305][0306]
因此，在某些实施方案中，提供了一种制备式i化合物的方法，所述方法包括使式1化合物偶合：
[0307][0308]
包括使式1化合物：
[0309]
h
‑
q1‑
l
‑
q2‑
r2化合物在适合于得到式2化合物的条件下接触：
[0310][0311]
其中：
[0312]
a)当r
101
是部分时，所述方法得到式i化合物或其盐、同位素富集的类似物、立体异构体或立体异构体的混合物；以及
[0313]
b)当r
101
是氮保护基时，所述方法还包括去除氮保护基以及在适合于得到式i化合物或其盐、同位素富集的类似物、立体异构体或立体异构体的混合物的条件下使式2化合物与式3化合物接触：
[0314][0315]
其中z、r1、r2、r3、r4、r5、环a、环b、q1、q2、l和x1如本文所定义，并且lg是脱离基(例如，
‑
oh、c1‑6烷氧基或卤基)。
[0316]
式2化合物与式3化合物的偶合通常采用适合的试剂，例如碳二亚胺(例如，n,n'
‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'
‑
二环戊基碳二亚胺、n,n'
‑
二异丙基碳二亚胺(dic)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)、n
‑
叔丁基
‑
n
‑
甲基碳二亚胺(bmc)、n
‑
叔丁基
‑
n
‑
乙基碳二亚胺(bec)、1,3
‑
双(2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧杂环戊
‑4‑
基甲基)碳二亚胺(bddc)等)、酸酐(例如，对称酐、混合酐或环酐)、活化酯(例如，苯基活化酯衍生物、对异羟肟活化酯、六氟丙酮(hfa)等)、酰基唑类(使用cdi的酰基咪唑、酰基苯并三唑等)、酰基叠氮化物、酰卤、磷鎓盐(hobt、pybop、hoat等)、铵/脲鎓盐(例如，四甲基铵盐、双吡咯烷基铵盐、双哌啶基铵盐、咪唑脲鎓盐、嘧啶脲鎓盐、来源于n,n,n'
‑
三甲基
‑
n'
‑
苯基脲的脲鎓盐、基于吗啉基的铵/脲鎓偶合试剂、锑酸盐脲鎓盐等)、有机磷试剂(例如，次膦酸和磷酸衍生物，如丙基膦酸酐)、有机硫试剂(例如，磺酸衍生物)、三嗪偶合试剂(例如，2
‑
氯
‑
4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
‑
三嗪、4
‑
(4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑
4甲基吗啉鎓氯化物、4
‑
(4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑
4甲基吗啉鎓四氟硼酸盐等)、吡啶鎓偶合试剂(例如，向山氏试剂(mukaiyama's reagent)、吡啶鎓四氟硼酸盐偶合试剂等)，等等(参见例如el
‑
faham等人,chem.rev.,2011,111(11):6557
‑
6602；han等人,tetrahedron,2004,60:2447
‑
2467)。
[0317]
流程ii中所示的以下反应说明了可以用于合成本文所描述的各种b环的示例性一般方法，所述方法可以用于制备各种式1化合物，所述式1化合物可以用于本文所描述的方法，例如流程i中，以得到式i化合物。在流程ii中，r1和环a如本文所定义并且r
101
是部分或氮保护基。在流程ii中，其中环b是异噁唑基的式i化合物可以从如同式1
‑
a化合物一样的相应炔烃制备。其中环b是噁二唑基的式i化合物可以从如同式1
‑
b化合物一样的相应酯(例如，甲酯)制备。其中环b是噁二唑基的式i化合物可以从如同式1
‑
c化合物一样的相应肼羰基，经由如同式1
‑
b化合物一样的相应酯(例如，甲酯)制备。其中环b是噁二唑基的式i化合物可以从如同式1
‑
d化合物一样的相应氰基取代的中间体制备。其中环b是噁唑基的式i化合物可以从如同式1
‑
e化合物一样的相应α
‑
卤代酯制备。或者，其中环b是异噁唑基的式i化合物可以从如同式1
‑
f化合物一样的相应氧代丙酸甲酯制备。
[0318]
流程ii
[0319][0320]
适当起始物质和试剂(即，二胺、酯和酸)可以购得或通过本领域技术人员已知的方法制备。
[0321]
实施例
[0322]
包括以下实施例以展现本公开的具体实施方案。本领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表在本公开的实践中充分起作用的技术，并且因此可以认为构成其实践的具体方式。然而，本领域技术人员借助于本公开应了解，可以在不背离本公开的精神和范围的情况下对所公开的具体实施方案作出许多改变并且仍然获得相同或类似的结果。
[0323]
一般实验方法
[0324]
所用的所有溶剂均可商购并且未经进一步纯化即使用。反应通常使用无水溶剂在氮气惰性气氛下进行。
[0325]
nmr光谱学：使用配备有以300mhz操作的bbfo 300mhz探针的bruker avance iii或以下仪器中的一者实施1h核磁共振(nmr)光谱学：配备有探针dual 400mhz s1的bruker avance 400仪器、配备有探针6s1 400mhz 5mm 1
h
‑
13
c id的bruker avance 400仪器、具有配备有broadband bbfo 5mm直接探针的纳米湾(nanobay)的bruker avance iii 400仪器、
配备有全部以400mhz操作的bruker 400bbo探针的bruker mercury plus 400nmr光谱仪。所有氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参照信号(针对1h和
13
c两者设定于δ0.00)。在某些情况下，除非另外说明，否则于大约室温下使用以400mhz操作的bruker advance 400仪器使用规定溶剂实施1h核磁共振(nmr)光谱学。在所有情况下，nmr数据与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)以百万分率使用主峰的名称的常规缩写给出：例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；br，宽。
[0326]
薄层色谱法：在已经使用薄层色谱法(tlc)的情况下，其是指使用硅胶f254(merck)板的硅胶tlc，rf是tlc板上化合物经过的距离除以溶剂经过的距离。使用自动快速色谱系统在硅胶筒上或在反相色谱法的情况下在c18筒上实施柱色谱法。或者，在来自mancherey
‑
nagel的(硅胶60f254)上实施薄层色谱法(tlc)并且通常使用uv以使斑点可视化。在一些情况下还采用其它可视化方法。在这些情况下，利用碘(通过向10g硅胶中添加约1g i2并充分混合来生成)、茚三酮(ninhydrin)(从aldrich可商购)或magic stain(通过将25g(nh4)6mo7o
24
.4h2o、5g(nh4)2ce(iv)(no3)6在450ml水和50ml浓h2so4中充分混合来生成)使tlc板显色以使化合物可视化。
[0327]
液相色谱法
‑
质谱法和hplc分析：在具有光电二极管阵列检测器和luna
‑
c18(2)2.0
×
50mm 5μm柱的shimadzu 20ab hplc系统上实施hplc分析，流速是1.2ml/min，利用梯度溶剂流动相a(mpa，h2o 0.037％(v/v)tfa)：流动相b(mpb，acn 0.018％(v/v)tfa)(0.01分钟，10％mpb；4分钟，80％mpb；4.9分钟，80％mpb；4.92分钟，10％mpb；5.5分钟，10％mpb)。在220nm和254nm下检测lcms或使用蒸发光散射(elsd)检测以及正性电喷雾离子化(ms)。由酸性或中性条件实施半制备型hplc。酸性：luna c18 100
×
30mm，5μm；mpa：hcl/h2o＝0.04％或甲酸/h2o＝0.2％(v/v)；mpb：acn。中性：waters xbridge 150
×
25，5μm；mpa：含10mm nh4hco3的h2o；mpb：acn。两种条件的梯度：在12分钟内10％mpb至80％mpb，流速是20ml/min，然后经2分钟100％mpb，经2分钟10％mpb，uv检测器。在具有uv/vis检测器和一系列手性柱(包括ad
‑
3、as
‑
h、oj
‑
3、od
‑
3、ay
‑
3和ic
‑
3，4.6
×
100mm，3μm柱)的thar分析型sfc系统上实施sfc分析，流速是4ml/min，利用梯度溶剂流动相a(mpa，co2)：流动相b(mpb，meoh 0.05％(v/v)ipam)(0.01分钟，10％mpb；3分钟，40％mpb；3.5分钟，40％mpb；3.56
‑
5分钟，10％mpb)。在具有uv/vis检测器和一系列手性制备型柱(包括ad
‑
h、as
‑
h、oj
‑
h、od
‑
h、ay
‑
h和ic
‑
h，30
×
250mm，5μm柱)的thar 80制备型sfc系统上实施制备型sfc，流速是65ml/min，利用梯度溶剂流动相a(mpa，co2)：流动相b(mpb，meoh 0.1％(v/v)nh3h2o)(0.01分钟，10％mpb；5分钟，40％mpb；6分钟，40％mpb；6.1
‑
10分钟，10％mpb)。还使用配备有pda检测器并耦接至以交替正性和负性电喷雾离子化模式操作的waters单四极杆质谱仪的uplc
‑
ms acquity
tm
系统收集lc
‑
ms数据。所用柱是cortecs uplc c18，1.6μm，2.1
×
50mm。应用线性梯度，经2.0分钟以95％a(a：含0.1％甲酸的水)开始并且以95％b(b：含0.1％甲酸的mecn)结束，总运行时间2.5分钟。柱温是40℃，并且流速是0.8ml/min。
[0328]
一般程序a，t3p偶合：向含有于dmf或etoac(0.1m
‑
0.2m)中的胺(1当量)和羧酸(1.5当量)的烧瓶中添加n
‑
甲基咪唑、二异丙基乙胺或三乙胺(3.0
‑
5.0当量)，继而添加t3p溶液(1.5
‑
3.0当量，50％，于etoac中)。在室温下搅拌所得反应混合物4小时，届时添加1mnaoh溶液，继而添加etoac。分离各层，并且用etoac(3
×
)萃取水层。经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。采用二氧化硅快速色谱法或反相hplc纯化粗反应混
合物，得到期望产物。
[0329]
一般程序b，酰肼形成：向甲酯(1当量)于etoh(0.25
‑
0.1m)中的悬浮液中添加水合肼(3
‑
5当量)并且在90℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，这常常促使产物从溶液中结晶出。通过去除上清液收集这种固体。如果产物不结晶，那么浓缩溶液，并且粗产物纯度足以用于后续步骤。
[0330]
中间体1：((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯
[0331]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：向((3r,6s)
‑6‑
(肼羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.86mmol)于meoh(15ml)中的混合物中添加koh(260mg，4.63mmol)，在25℃下搅拌混合物0.5小时，添加cs2(587mg，7.71mmol)并且在80℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，并且用h2o(50ml)再溶解残余物，然后调节至ph＝3，过滤并且在减压下浓缩滤饼，得到期望产物。lcms:m/z＝246.1[m
‑
55]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.58
‑
4.41(m,2h),4.15(br d,j＝7.8hz,1h),3.76(br d,j＝18.3hz,1h),3.25(br t,j＝10.1hz,1h),2.27
‑
1.95(m,3h),1.46(br s,10h)。
[0332]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲硫基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，12.28mmol)于dmf(60ml)中的混合物中添加k2co3(3.39g，24.56mmol)和mei(3.49g，24.56mmol)，并且在20℃下搅拌混合物12小时。用h2o(50ml)稀释反应混合物，并且用etoac(3
×
30ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝1:0至0:1)进行纯化，得到期望产物。lcms:m/z＝260.1[m
‑
55]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.62(br dd,j＝2.8,9.5hz,1h),4.49(br s,1h),4.14(br dd,j＝3.4,10.9hz,1h),3.81
‑
3.69(m,1h),3.26(br t,j＝10.0hz,1h),2.72(s,3h),2.27
‑
2.00(m,3h),1.56
‑
1.39(m,10h)。
[0333]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在25℃下于n2下向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲硫基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，8.24mmol)于dcm(40ml)中的混合物中添加m
‑
cpba(7.11g，32.98mmol，80％纯度)，并且在25℃下搅拌混合物16小时。用na2s2o3溶液(3
×
40ml)稀释反应混合物，用nahco3溶液(3
×
40ml)洗涤，并且用dcm(3
×
30ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到期望产物。lcms:m/z＝292.0[m
‑
55]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.74(dd,j＝2.8,10.2hz,1h),4.46(br s,1h),4.19(br dd,j＝3.6,10.7hz,1h),3.77(br d,j＝6.2hz,1h),3.48(s,3h),3.29(br t,j＝10.0hz,1h),2.31
‑
2.05(m,3h),1.63
‑
1.38(m,10h)。
[0334]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：向2
‑
(三氟甲氧基)乙醇溶液(7.49g，2.88mmol，5％溶液，于thf中)中添加nah(138mg，3.45mmol，60％，于矿物油中)，并且在0℃下于n2下搅拌混合物0.5小时。然后添加((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.88mmol)，并且在25℃下搅拌混合物2小时。用nh4cl(20ml)稀释反应混合物，并且用etoac(3
×
20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤
并且在减压下浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝1:0至1:1)进行纯化，得到期望产物。lcms:m/z＝342.1[m
‑
55]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝4.73
‑
4.67(m,2h),4.51(m,2h),4.37
‑
4.31(m,2h),4.17
‑
4.13(m,1h),3.72(br s,1h),3.24(br t,j＝10.1hz,1h),2.28
‑
2.00(m,3h),1.44(s,10h)。
[0335]
实施例1：2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺
[0336][0337][0338]
((2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)甲基)苯：在氮气气氛下于避光容器中向agotf(50.7g，197.1mmol)于etoac(380ml)中的混合物中添加1
‑
(氯甲基)
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
重氮化双环[2.2.2]辛烷二
‑
四氟硼酸盐(52.4g，147.8mmol)、kf(17.2g，295.7mmol)和2
‑
苯甲氧基乙醇(15.0g，98.6mmol)，继而添加2
‑
氟吡啶(16.9ml，197.1mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(28.0g，197.1mmol)。在30℃下搅拌反应混合物16小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，得到滤液，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到期望产物。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.40
‑
7.28(m,5h),4.60(s,2h),4.16
‑
4.10(m,2h),3.74
‑
3.67(m,2h)。
[0339]2‑
(三氟甲氧基)乙醇：向钯(500mg，10％纯度，碳上)于etoac(10ml)中的悬浮液中添加((2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)甲基)苯(2.0g，9.08mmol)。在35℃下于h2(50psi)下搅拌反应混合物24小时。经由硅藻土过滤反应混合物，得到滤液，在减压下浓缩。粗残余物直接使用。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ4.00
‑
3.96(m,2h),3.76(t,j＝4.5hz,2h)。
[0340]
(2s,5r)
‑5‑
(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃
‑2‑
甲酸甲酯：向(2s,5r)
‑5‑
(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃
‑2‑
甲酸(245mg，1.00mmol)于dcm(4.0ml)中的混合物中逐滴添加(三甲基硅基)重氮甲烷(1.00ml，2.00mmol，2m，于己烷中)。在23℃下搅拌反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。粗残余物直接使用。
[0341]
(2r,5s)
‑5‑
氨基四氢吡喃
‑2‑
甲酸甲酯：在0℃下向(2r,5s)
‑5‑
(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃
‑2‑
甲酸甲酯(1.05g，4.05mmol)于dcm(13ml)中的混合物中添加三氟乙酸(3.1ml，40.5mmol)。在23℃下搅拌反应混合物4小时，然后在减压下去除挥发物。然后用dcm(30ml)稀释残余物并且倾倒至饱和nahco3水溶液(50ml)上。分离有机物并且使用dcm:i
‑
proh的3:1混合物(3
×
30ml)萃取水相。用无水mgso4干燥合并的有机物，过滤，并且在减压下浓缩。残余物直接使用。lcms:m/z＝160.2[m h]

。
[0342]
(2s,5r)
‑5‑
[[2
‑
(4
‑
氯苯氧基)乙酰基]氨基]四氢吡喃
‑2‑
甲酸甲酯：使用一般程序a，采用含(2s,5r)
‑5‑
氨基四氢吡喃
‑2‑
甲酸甲酯(644mg，4.05mmol)、2
‑
(4
‑
氯苯氧基)乙酸(906mg，4.85mmol)、et3n(2.82ml，20.2mmol)和t3p溶液(7.23ml，12.1mmol，50％，于etoac中)的etoac(10.1ml)制备。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到期望产物。lcms:m/z＝328.3[m h]

。
[0343]2‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(肼羰基)四氢吡喃
‑3‑
基)乙酰胺：使用一般程序b，采用含(2s,5r)
‑5‑
[[2
‑
(4
‑
氯苯氧基)乙酰基]氨基]四氢吡喃
‑2‑
甲酸甲酯(622mg，1.9mmol)和水合肼的etoh(12.7ml)制备。在减压下浓缩反应混合物并且粗残余物直接使用。lcms:m/z＝328.3[m h]

。
[0344]2‑
((2s,5r)
‑5‑
(2
‑
(4
‑
氯苯氧基)乙酰氨基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
羰基)肼甲酸2
‑
(三氟甲氧基)乙酯：在0℃下向2
‑
(三氟甲氧基)乙醇(100mg，0.76mmol)和三光气(46mg，0.15mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中逐滴添加吡啶(91mg，1.15mmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时，然后添加2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(肼羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺(126mg，0.38mmol)。在20℃下再搅拌所得混合物15小时。通过添加h2o(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(2
×
5ml)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机物，经无水na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。采用反相hplc纯化粗残余物，得到期望产物。lcms:m/z＝484.1[m h]

。
[0345]2‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺：向2
‑
((2s,5r)
‑5‑
(2
‑
(4
‑
氯苯氧基)乙酰氨基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
羰基)肼甲酸2
‑
(三氟甲氧基)乙酯(50mg，0.10mmol)于mecn(2.0ml)中的溶液中添加p
‑
tscl(79mg，0.41mmol)和cs2co3(202mg，0.62mmol)。在15℃下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾倒至冰水(15ml)上并且用etoac(3
×
5ml)萃取水相。用盐水(5ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。采用反相hplc纯化粗残余物，得到期望产物。lcms:m/z＝466.1[m h]

。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.33
‑
7.28(m,2h),6.90
‑
6.85(m,2h),6.46(br d,j＝7.7hz,1h),4.75
‑
4.69(m,2h),4.62
‑
4.57(m,1h),4.47(s,2h),4.37
‑
4.32(m,2h),4.22
‑
4.10(m,2h),3.41
‑
3.34(m,1h),2.31
‑
2.21(m,1h),2.16
‑
2.06(m,2h),1.72
‑
1.62(m,1h)。
[0346]
实施例2
‑5[0347]
以下化合物是或可以通过与上文所描述的那些类似的程序制得。
[0348][0349]
实施例6：n
‑
[(3r,6s)
‑6‑
[5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]四氢吡喃
‑3‑
基]
‑6‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
甲酰胺
[0350][0351][0352]
采用一般程序a，在25℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(50mg，0.122mmol)、6
‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
甲酸(35.4mg，0.146mmol)、net3(61.5mg，0.61mmol)和t3p溶液(77mg，0.243mmol，0.145ml，50％，于etoac中)的etoac(0.82ml)持续16小时来制备n
‑
[(3r,6s)
‑6‑
[5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]四氢吡喃
‑3‑
基]
‑6‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
甲酰胺。通过反相hplc纯化残余物，得到期望产物。lc
‑
ms:m/z＝522.2。1h
‑
nmr(400mhz；cdcl3):δ8.54(s,1h),8.31(d,j＝8.8hz,1h),8.06(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),4.77
‑
4.70(m,3h),4.41
‑
4.28(m,4h),3.58(dd,j＝11.1,8.8hz,1h),2.46
‑
2.40(m,1h),2.30
‑
2.17(m,2h),1.93
‑
1.84(m,1h)。
[0353]
实施例7
‑
20
[0354]
以下化合物是或可以通过与上文所描述的那些类似的程序制得。
[0355]
[0356][0357]
实施例21：2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(3
‑
(三氟甲氧基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺
[0358][0359]4‑
(三氟甲氧基)丁酸：在黑暗中向烧瓶中添加kf(3.55g，60.0mmol)、selectfluor(15.9g，45.0mmol)、agotf(11.6g，45.0mmol)和4
‑
羟基丁酸叔丁酯(2.4g，15.0mmol)。然后将混合物溶解于etoac(73ml)中，继而添加2
‑
氟吡啶(3.87ml，45.0mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(6.65ml，45.0mmol)。在23℃下搅拌反应混合物16小时，然后经由硅藻土塞过滤并且在减压下浓缩。将残余物悬浮于et2o和己烷的1:1混合物中。经由二氧化硅垫过滤悬浮液并且在减压下浓缩。在23℃下将残余物溶解于dcm(10ml)和tfa(10ml)中并且搅拌4小时。然后在减压下浓缩混合物并且将残余物分配于et2o(25ml)与水(25ml)之间。分离各层并且用et2o(3
×
10ml)萃取水层。经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。粗残余物直接使用。
[0360]2‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
[[4
‑
(三氟甲氧基)丁酰基氨基]氨甲酰基]四氢吡喃
‑3‑
基]乙酰胺：将2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
(肼羰基)四氢吡喃
‑3‑
基]乙酰胺(400mg，1.22mmol)悬浮于mecn(12.2ml)中，并且添加4
‑
(三氟甲氧基)丁酸(315mg，1.83mmol)、net3(0.85ml，6.1mmol)和t3p溶液(1.09ml，3.66mmol，50％，于etoac中)。在23℃下搅拌所得反应混合物12小时。通过添加饱和nahco3水溶液(5ml)和dcm(10ml)淬灭反应混合物。分离各层并且用3:1dcm:i
‑
proh(3
×
10ml)萃取水层。经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。粗残余物直接使用。
[0361]2‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(3
‑
(三氟甲氧基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺：将2
‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑
n
‑
[(3r,6s)
‑6‑
[[4
‑
(三氟甲氧基)丁酰基氨基]氨甲酰基]四氢吡喃
‑3‑
基]乙酰胺(588mg，1.22mmol)悬浮于mecn(5.5ml)中，并且添加p
‑
tscl(558mg，2.93mmol)和cs2co3(1.60g，4.88mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。用盐水(10ml)和etoac(10ml)稀释反应混合物。分离各层并且用etoac(3
×
10ml)萃取水层。经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。采用硅胶柱色谱法纯化粗反应混合物，然后通过反相制备型hplc进一步纯化，得到期望产物。lcms:m/z＝464.4[m h]

。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.33
‑
7.29(m,2h),6.91
‑
6.87(m,2h),6.47(d,j＝8.0hz,1h),4.72(dd,j＝9.1,3.8hz,1h),4.48
‑
4.47(m,2h),4.22
‑
4.11(m,4h),3.42
‑
3.37(m,1h),3.03(t,j＝7.4hz,2h),2.31
‑
2.09(m,5h),1.74
‑
1.66(m,1h)。
[0362]
实施例22：n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
[5
‑
[3
‑
(三氟甲氧基)丙基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]四氢吡喃
‑3‑
基]
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺
[0363][0364]
n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
[[4
‑
(三氟甲氧基)丁酰基氨基]氨甲酰基]四氢吡喃
‑3‑
基]
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺：将n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
(肼羰基)四氢吡喃
‑3‑
基]
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺(150mg，0.42mmol)悬浮于mecn(4.5ml)中，并且添加4
‑
(三氟甲氧基)丁酸(107mg，0.62mmol)和net3(0.29ml，2.1mmol)和t3p溶液(0.37ml，1.25mmol，50％，于etoac中)。在23℃下搅拌所得反应混合物12小时。通过添加饱和nahco3水溶液(5ml)和dcm(10ml)淬灭反应混合物。分离各层并且用3:1dcm:i
‑
proh(3
×
10ml)萃取水层。经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物。
[0365]
n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
[5
‑
[3
‑
(三氟甲氧基)丙基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]四氢吡喃
‑3‑
基]
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺：将n
‑
[(3s,6r)
‑6‑
[[4
‑
(三氟甲氧基)丁酰基氨基]氨甲酰基]四氢吡喃
‑3‑
基]
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺(180mg，0.35mmol)悬浮于mecn(1.7ml)中，并且添加p
‑
tscl(160mg，0.84mmol)和cs2co3(458mg，1.4mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。用盐水(10ml)和etoac(10ml)稀释反应混合物。分离各层并且用etoac(3
×
10ml)萃取水层。经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。采用反相制备型hplc纯化粗反应混合物，得到期望产物。lcms:m/z＝498.4[m h]

。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.63
‑
7.61(m,2h),7.03(dd,j＝9.0,0.6hz,2h),6.49(d,j＝7.8hz,1h),4.72(dd,j＝9.1,3.8hz,1h),4.56(s,2h),4.24
‑
4.15(m,2h),4.12(t,j＝6.0hz,2h),3.44
‑
3.38(m,1h),3.03(dd,j＝8.2,6.6hz,2h),2.32
‑
2.10(m,5h),1.76
‑
1.66(m,1h)。
[0366]
实施例23：6
‑
氯
‑7‑
氟
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0367][0368]
采用一般程序a，在25℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(50mg，0.168mmol)、6
‑
氯
‑7‑
氟喹啉
‑2‑
甲酸(45.54mg，0.201mmol)、net3(68.09mg，0.672mmol)和t3p溶液(321.14mg，0.504mmol，0.300ml，50％，于etoac中)的etoac(2ml)持续16小时来制备。通过制备型hplc用以下条件纯化残余物：柱：waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)
‑
acn]；b％：45％
‑
75％，8分钟，得到期望产物。lc
‑
ms:m/z＝505.1,507.1[m h]

。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ8.33
‑
8.24(m,2h),8.10(br d,j＝7.6hz,1h),7.98(d,j＝7.7hz,1h),7.87(d,j＝9.7hz,1h),4.76
‑
4.71(m,2h),4.68(dd,j＝3.7,9.1hz,1h),4.39
‑
4.34(m,2h),4.34
‑
4.26
(m,2h),3.57
‑
3.50(m,1h),2.40(br d,j＝12.1hz,1h),2.29
‑
2.13(m,2h),1.91
‑
1.78(m,1h)。
[0369]
实施例24：n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)
‑6‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑2‑
甲酰胺
[0370][0371]
采用一般程序a，在20℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(59mg，0.20mmol)、6
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑2‑
甲酸(48mg，0.20mmol)、diea(103mg，0.79mmol)和t3p溶液(253mg，0.40mmol，0.24ml，50％，于etoac中)的etoac(5ml)持续5小时来制备。通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝1:0至0:1)纯化残余物，得到期望产物。lc
‑
ms:m/z＝522.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.64(s,1h),8.43
‑
8.36(m,2h),8.27
‑
8.16(m,2h),4.78
‑
4.61(m,3h),4.44
‑
4.27(m,4h),3.54(dd,j＝8.9,11.1hz,1h),2.47
‑
2.36(m,1h),2.28
‑
2.11(m,2h),1.93
‑
1.78(m,1h)。
[0372]
实施例25：2
‑
(4
‑
溴苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺
[0373][0374]
(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺：在25℃下向含((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)的dcm(2ml)中添加tfa(440mg，3.86mmol，0.29ml)，并且搅拌混合物2小时。用饱和nahco3(10ml)稀释反应混合物，并且用dcm(2
×
10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物。
[0375]2‑
(4
‑
溴苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺：采用一般程序a，在25℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(30mg，0.10mmol)、2
‑
(4
‑
溴苯氧基)乙酸(28mg，0.12mmol)、net3(41mg，0.40mmol)和t3p溶液(193mg，0.30mmol，0.18ml，50％，于etoac中)的etoac(2ml)持续16小时来制备。通过制备型hplc用以下条件纯化残余物：柱：waters xbridge beh c18 100
×
30mm
×
10μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)
‑
acn]；b％：40％
‑
70％，10分钟，得到标题化合物。lcms:m/z＝510.1,512.1[m h]

。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(d,j＝8.8hz,2h),6.83(d,j＝8.9hz,2h),6.45(br d,j＝7.9hz,1h),4.75
‑
4.69(m,2h),4.60(t,j＝6.3hz,1h),4.47(s,2h),4.38
‑
4.31(m,2h),4.14(br d,j＝8.2hz,2h),3.37(br t,j＝10.9hz,1h),2.26(br d,j＝12.1hz,1h),2.17
‑
2.09(m,2h),1.66(br s,1h)。
[0376]
实施例26：2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙
氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺
[0377][0378]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙醇(40mg，0.28mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中添加nah(13.3mg，0.33mmol，60％，于矿物油中)，并且在0℃下搅拌混合物30分钟。在0℃下添加n
‑
[(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
甲基磺酰基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢吡喃
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(96.43mg，0.28mmol)，并且在18℃下搅拌混合物2小时。将混合物倾倒至饱和nh4cl溶液(10ml)中。用etoac(3
×
8ml)萃取水相。用盐水(5ml)洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc(sio2，pe:etoac＝1:3)纯化残余物，得到标题化合物。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ4.69
‑
4.61(m,2h),4.55
‑
4.42(m,2h),4.17
‑
4.11(m,1h),4.04
‑
3.99(m,2h),3.92(q,j＝8.6hz,2h),3.73(br s,1h),3.25(br t,j＝10.1hz,1h),2.29
‑
2.16(m,1h),2.15
‑
1.98(m,2h),1.57
‑
1.42(m,10h)。
[0379]
(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺：向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.13mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.4ml)并且在20℃下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，得到期望产物。
[0380]2‑
(3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺：采用一般程序a，在20℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(40mg，0.13mmol)、2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酸(31mg，0.13mmol)、diea(67mg，0.51mmol)和t3p(164mg，0.26mmol，50％，于etoac中)的etoac(2ml)持续16小时来制备。通过制备型hplc用以下条件纯化混合物：柱：waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)
‑
acn]；b％：30％
‑
60％，10分钟，得到标题化合物。lcms:m/z＝532.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.59(t,j＝8.3hz,1h),6.80(br d,j＝9.9hz,2h),6.40(br d,j＝7.7hz,1h),4.69
‑
4.64(m,2h),4.61(t,j＝6.2hz,1h),4.53(s,2h),4.23
‑
4.11(m,2h),4.05
‑
4.00(m,2h),3.93(q,j＝8.6hz,2h),3.43
‑
3.35(m,1h),2.33
‑
2.22(m,1h),2.18
‑
2.07(m,2h),1.71
‑
1.62(m,1h)。
[0381]
实施例27：2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基]
‑
n
‑
[(3r,6s)
‑6‑
[5
‑
[3
‑
(三氟甲氧基)环丁基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]四氢吡喃
‑3‑
基]乙酰胺
[0382][0383]
采用一般程序a，在25℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(200mg，0.650mmol)、2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酸(186mg，0.781mmol)、net3(329mg，3.25mmol)和t3p溶液(414mg，1.30mmol，0.300ml，50％，于etoac中)的etoac(3.5ml)持续16小时来制备。通过柱色谱法(0
→
100％etoac/己烷)纯化残余物，然后从乙醚中再结晶，得到期望产物。lc
‑
ms:m/z＝518.71。1h
‑
nmr(400mhz；cdcl3):δ7.60(t,j＝8.3hz,1h),6.82(s,1h),6.80(s,1h),6.42(d,j＝7.7hz,1h),4.75
‑
4.72(m,2h),4.64
‑
4.61(m,1h),4.54(s,2h),4.37
‑
4.35(m,2h),4.22
‑
4.14(m,2h),3.43
‑
3.38(m,1h),2.32
‑
2.25(m,1h),2.14(dt,j＝9.7,5.1hz,2h),1.74
‑
1.63(m,1h)。
[0384]
实施例28：n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺
[0385][0386]2‑
((2s,5r)
‑5‑
((叔丁氧基羰基)氨基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
羰基)肼甲酸2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙酯：在0℃下于n2下向2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙醇(300mg，2.08mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加碳酸双(三氯甲基)酯(216mg，0.73mmol)，继而逐滴添加吡啶(988mg，12.49mmol，1.01ml)。在20℃下搅拌混合物2小时。在20℃下向混合物中添加n
‑
[(3r,6s)
‑6‑
(肼羰基)四氢吡喃
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(378mg，1.46mmol)并且搅拌14小时。将混合物倾倒至冰水(45ml)中，用etoac(3
×
15ml)萃取。用盐水(15ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到期望产物。lcms:m/z＝374.1[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.57(br s,1h),9.10(br s,1h),6.82(br d,j＝7.8hz,1h),4.17
‑
4.05(m,4h),3.92
‑
3.68(m,4h),3.42
‑
3.34(m,1h),3.07
‑
2.94(m,1h),1.89(br d,j＝7.9hz,2h),1.54
‑
1.41(m,2h),1.38(s,9h)。
[0387]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在20℃下于n2下向2
‑
((2s,5r)
‑5‑
((叔丁氧基羰基)氨基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
羰基)肼甲酸2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙酯(600mg，1.40mmol)于mecn(10ml)中的溶液中添加cs2co3(1.82g，5.59mmol)和p
‑
tscl(533mg，2.79mmol)。搅拌混合物16小时。将混合物倾倒至水(30ml)上，并且用etoac(3
×
15ml)萃取。用盐水(15ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝1:0至0:1)
纯化残余物，得到期望产物。lcms:m/z＝412.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.69
‑
4.61(m,2h),4.56
‑
4.48(m,1h),4.45(br s,1h),4.19
‑
4.13(m,1h),4.06
‑
3.98(m,2h),3.97
‑
3.87(m,2h),3.81
‑
3.62(m,1h),3.25(br t,j＝10.3hz,1h),2.28
‑
2.18(m,1h),2.16
‑
2.07(m,1h),1.46(s,11h)。
[0388]
(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺：在20℃下向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.27mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.4ml)，并且搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，将残余物倾倒至水中，通过添加nh3.h2o调节至ph＝8，并且用dcm:i
‑
proh(3
×
5ml，v:v＝3:1)萃取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到期望产物。
[0389]
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺：采用一般程序a，在20℃下采用含(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(83mg，0.27mmol)、2
‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酸(59mg，0.27mmol)、diea(207mg，1.60mmol，0.28ml)和t3p(509mg，0.80mmol，0.48ml，50％，于etoac中)的etoac(3ml)持续5小时来制备。通过制备型tlc(pe:etoac＝0:1)纯化混合物，得到标题化合物。lcms:m/z＝514.1[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso):δ7.61(d,j＝8.7hz,2h),7.02(d,j＝8.7hz,2h),6.48(br d,j＝7.7hz,1h),4.68
‑
4.62(m,2h),4.62
‑
4.56(m,1h),4.54(s,2h),4.23
‑
4.10(m,2h),4.06
‑
3.98(m,2h),3.92(q,j＝8.6hz,2h),3.43
‑
3.32(m,1h),2.30
‑
2.20(m,1h),2.16
‑
2.04(m,2h),1.70
‑
1.61(m,1h)。
[0390]
实施例29
‑
31
[0391]
以下化合物是或可以通过与上文所描述的那些类似的程序制得。
[0392]
[0393]
实施例32：n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)
‑6‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
甲酰胺(32)：
[0394][0395]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在25℃下于n2下向((3r,6s)
‑6‑
(肼羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(7.6g，29.3mmol)于meoh(60ml)中的混合物中添加koh(4.11g，73.3mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时，添加cs2(8.93g，117mmol，7.08ml)，并且在80℃下搅拌混合物15.5小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。在25℃下向残余物中添加h2o(250ml)，然后用hcl(3m)调节至ph＝3。过滤混合物并且在减压下浓缩滤饼，得到标题化合物。
[0396]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲硫基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下于n2下向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
巯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，15.8mmol)于dmf(40ml)中的溶液中添加k2co3(4.35g，31.5mmol)。在0℃下逐滴添加mei(4.47g，31.5mmol)，并且在25℃下搅拌混合物15小时。将混合物倾倒至水(150ml)中，并且用etoac(3
×
30ml)萃取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝50:1至1:1)纯化残余物，得到标题化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.71(dd,j＝2.4,10.7hz,1h),4.40(br s,1h),4.19(ddd,j＝2.0,4.4,11.0hz,1h),3.70(br d,j＝5.6hz,1h),3.30
‑
3.18(m,1h),2.77(s,3h),2.33(br dd,j＝2.8,13.6hz,1h),2.25
‑
2.16(m,1h),1.89
‑
1.75(m,1h),1.45(m,10h)。
[0397]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲硫基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，4.83mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加m
‑
cpba(5.21g，24.1mmol，80％纯度)。在25℃下搅拌混合物15小时。将混合物倾倒至饱和na2s2o3(30ml)中，然后用饱和nahco3调节至ph＝7
‑
8。用dcm(3
×
15ml)萃取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝20:1至1:1)纯化残余物，得到标题化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.81(dd,j＝2.8,11.2hz,1h),4.36(br s,1h),4.31
‑
4.22(m,1h),3.76(br d,j＝13.2hz,1h),3.46(s,3h),3.27(t,j＝10.8hz,1h),2.50
‑
2.42(m,1h),2.30
‑
2.20(m,1h),1.88
‑
1.74(m,1h),1.57
‑
1.52(m,1h),1.46(s,9h)。
[0398]
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向2
‑
(三氟甲氧基)乙醇(180mg，1.38mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加nah(66mg，1.66mmol，60％，于矿物油中)，并且在0℃下搅拌混合物30分钟。然后在0℃下添加((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(502mg，1.38mmol)，并且在25℃下搅拌混合物1小时。将混合物倾倒至饱和nh4cl(15ml)中，用etoac(3
×
8ml)萃取水相。用盐水(5ml)洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.77
‑
4.71(m,2h),4.60(dd,j＝2.8,10.8hz,1h),4.42
‑
4.31(m,3h),4.21
‑
4.14(m,1h),3.72(br s,1h),3.21(t,j＝10.8hz,1h),2.30(br dd,j＝2.8,13.6hz,1h),2.25
‑
2.16(m,1h),1.89
‑
1.76(m,1h),1.55
‑
1.43(m,10h)。
[0399]
(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺：向((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)于dcm(5.0ml)中的溶液中添加tfa(1.0ml)，并且在25℃下搅拌混合物1小时。用饱和nahco3将混合物调节至ph＝7
‑
8。用dcm/i
‑
proh(3
×
5ml，v:v＝3:1)萃取水相。经无水na2so4干燥合并的有机相，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物。
[0400]
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)
‑6‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
甲酰胺：向(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(60mg，0.19mmol)和6
‑
(三氟甲基)喹喔啉
‑2‑
甲酸(46mg，0.19mmol)于etoac(5ml)中的溶液中添加t3p溶液(0.38mmol，0.23ml，50％，于etoac中)和diea(99mg，0.76mmol)，并且在25℃下搅拌混合物2小时。将混合物倾倒至水(15ml)中。用etoac(3
×
5ml)萃取水相。用盐水(5ml)洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型hplc(中性)在以下条件下纯化残余物：柱：welch xtimate c18 150
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)
‑
acn]；b％：45％
‑
70％，10分钟，得到标题化合物。lc
‑
ms:m/z:538.0[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.78(s,1h),8.53(s,1h),8.28(d,j＝8.8hz,1h),8.05(dd,j＝1.6,8.8hz,1h),7.82(br d,j＝7.6hz,1h),4.81
‑
4.70(m,3h),4.44
‑
4.27(m,4h),3.58
‑
3.45(m,1h),2.49
‑
2.30(m,2h),2.05
‑
1.93(m,1h),1.92
‑
1.80(m,1h)。
[0401]
实施例33：2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺(33)：
[0402][0403]2‑
(3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺：在0℃下于n2下向(3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
胺(75mg，0.24mmol)于etoac(3.0ml)中的溶液中添加2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基]乙酸(57mg，0.24mmol)、diea(124mg，0.96mmol，0.17ml)和t3p溶液(305mg，0.48mmol，0.28ml，50％，于etoac中)。在25℃
下搅拌混合物2小时。将混合物倾倒至nahco3(30ml)中，用etoac(3
×
10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型hplc(中性)在以下条件下纯化残余物：柱：welch xtimate c18 150
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)
‑
acn]；b％：45％
‑
70％，10分钟，得到2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑
n
‑
((3r,6s)
‑6‑
(5
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基)
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)乙酰胺。lcms:m/z＝534.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(t,j＝8.3hz,1h),6.79(d,j＝9.9hz,2h),6.30(br d,j＝7.9hz,1h),4.78
‑
4.72(m,2h),4.67(dd,j＝2.8,10.4hz,1h),4.53(s,2h),4.38
‑
4.32(m,2h),4.24
‑
4.11(m,2h),3.39
‑
3.29(m,1h),2.37
‑
2.29(m,1h),2.28
‑
2.19(m,1h),1.97
‑
1.84(m,1h),1.72
‑
1.62(m,1h)。
[0404]
生物实施例1
[0405]
化合物的生物化学测定
[0406]
细胞应激导致通过四种真核起始因子2α激酶之一活化整合应激反应路径并且停止全域翻译，同时允许翻译对细胞应激反应重要的所选转录物，如atf4(活化转录因子4)。在正常条件期间，atf4的5'utr中的小开放阅读框(orf)占据核糖体并且防止atf4的编码序列的翻译。然而，在应激条件期间，核糖体扫描经过这些上游orf并且优先在atf4的编码序列处开始翻译。以这种方式，atf4的翻译并且因此蛋白质水平是isr路径活化的读出。因此，将uorf与atf的编码序列的起点融合成常见细胞报告基因样纳米荧光素酶，允许实现isr路径活性的灵敏和高通量读出。
[0407]
在以下测定中测试如本文所提供的化合物。通过融合缺乏起始密码子的纳米荧光素酶(nluc)编码序列上游的atf4基因的人类全长5'未翻译区(5'
‑
utr)和小部分编码序列来构建atf4纳米荧光素酶报告基因。具体来说，合成5'侧接ecori并且3'侧接bamhi限制酶位点的atf4转录变体2(ncbi nm_182810.2)的核苷酸 1至 364(相对于转录起始位点)并且将其克隆至plvx
‑
ef1a
‑
ires
‑
puro慢病毒属载体(clontech)的ecori/bamhi克隆位点中。根据制造商的说明书以lenti
‑
x单次注射(vsv
‑
g,clontech)制备慢病毒颗粒，并且使用其转导人类h4神经胶质瘤细胞系(atcc htb
‑
148)。用1.25μg/ml嘌呤霉素选择h4细胞，并且通过有限稀释产生克隆细胞系。利用这种细胞系生成整合应激反应(isr)测定，以经由发光读出来评估isr路径抑制剂的活性。将h4 atf4
‑
nluc(克隆体17)细胞系以15,000或2,50个细胞的密度分别涂铺于96孔或384孔中的dmem 10％胎牛血清中。24小时后，在37℃下添加稀释于二甲亚砜(dmso)中的测试化合物并保持30分钟，继而用50μm亚砷酸钠水溶液再活化isr路径6小时。根据制造商的说明书添加nano glo荧光素酶试剂(n1150，promega)，并且用具有发光检测能力的标准读板仪读取发光信号(对应于atf4翻译和因此isr路径活化的水平)。
[0408]
在下表中，提供所测试的化合物的活性。
[0409]
表3
[0410][0411]
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0412]
本文说明性描述的发明内容可以在不存在本文中未明确公开的任何一个或多个要素、一种或多种限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广义上理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经用作描述而非限制的术语，并且在此类术语和表达的使用中不欲排除所显示和描述的特征的任何等效物或其部分，但是应认识到，在所要求的本发明范围内能够进行各种修改。
[0413]
本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引用的方式明确并入，其并入程度如同每一者个别地以引用的方式并入一般。在相矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
[0414]
应了解，尽管已经结合上述实施方案描述本公开，但前述描述和实施例意欲说明而非限制本公开的范围。在本公开范围内的其它方面、优点和修改对本公开所属领域的技术人员将显而易见。