芬氟拉明组合物及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种芬氟拉明活性药物成分，其制备方法包括以下步骤：(a)水解2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)通过结晶纯化2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生具有小于0.2％的三氟甲基
‑
苯基区域异构体总量的纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸；(c)使纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物；和(d)使用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物以产生包含至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体的芬氟拉明活性药物成分，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体在以一定量存在；其中芬氟拉明活性药物成分具有小于0.2重量％的4
‑
芬氟拉明或其盐。2.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙腈组合物由三氟甲基苯制备。3.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制备方法中，步骤(c)包括经由酮亚硫酸氢盐加合物纯化1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物。4.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分：包含至少0.01重量％的芬氟拉明或其盐的三氟甲基
‑
苯基区域异构体并且基本上不含：金属催化剂；溶剂，选自乙腈、苯和取代的苯、四氯化碳、氯仿、环己烷、1,2
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二氯乙烷、1,1
‑
二氯乙烷、1,2
‑
二甲氧基乙烷、dmf、1,4
‑
二噁烷、甲醇、甲基丁基酮、n
‑
甲基吡咯烷酮、吡啶、甲苯、1,1,1
‑
三氯乙烷、1,1,2
‑
三氯乙烯和二甲苯；以及具有小于5％重量的还原醇副产物。5.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制备方法中，步骤(c)在包括使2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与约0.5当量的1
‑
甲基咪唑和约5当量或更多的乙酸酐在任选的溶剂中接触的条件下进行。6.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制备方法中，步骤(d)在包括使1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物与70重量％乙胺水溶液和约2.25当量或更多溶于甲醇溶剂中的三乙酰氧基硼氢化物的溶液接触的条件下进行。7.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分具有以下特征：至少80％重量的芬氟拉明或其盐至少0.01重量％的2
‑
芬氟拉明或其盐；至少0.01重量％的4
‑
芬氟拉明或其盐；和小于10％(重量)的芬氟拉明还原醇副产物。8.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制备方法进一步包括纯化芬氟拉明游离碱的步骤。9.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制
备方法进一步包括：进行外消旋芬氟拉明组合物的手性分离以产生包含芬氟拉明的主要立体异构体的非外消旋芬氟拉明组合物。10.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制备方法中，步骤(b)的纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物具有小于0.1重量％的4
‑
三氟甲基
‑
苯基区域异构体。11.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分的制备方法中，步骤(b)的纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物具有小于0.1重量％的2
‑
三氟甲基
‑
苯基区域异构体。12.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分包含至少0.01重量％的4
‑
芬氟拉明或其盐。13.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述芬氟拉明活性药物成分包含至少0.01重量％的2
‑
芬氟拉明或其盐。14.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少0.3重量％的量存在。15.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少0.4重量％的量存在。16.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少0.5重量％的量存在。17.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少1.0重量％的量存在。18.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少1.5重量％的量存在。19.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少2.0重量％的量存在。20.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少3.0重量％的量存在。21.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少4.0重量％的量存在。22.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少5.0重量％的量存在。23.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少10重量％的量存在。24.如权利要求1所述的芬氟拉明活性药物成分，其中，所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以所述芬氟拉明活性药物成分的至少0.2重量％的量存在。25.一种组合物，其包含芬氟拉明和至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以小于芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体的总量的0.2重量％的量存在。26.一种组合物，其包含芬氟拉明和至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以大于零且小于芬氟拉明的三氟
甲基
‑
苯基区域异构体的总量的0.2重量％的量存在。27.一种组合物，其包含芬氟拉明和至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体以芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体的总量的0.01重量％的量存在。28.一种芬氟拉明活性药物成分，其制备方法包括以下步骤：(a)水解2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)通过结晶纯化2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生具有小于0.2％的三氟甲基
‑
苯基区域异构体总量的纯化的2
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(3
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(三氟甲基)苯基)乙酸；(c)使纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1
‑
(3
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(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物；和(d)使用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物以产生包含至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体的芬氟拉明活性药物成分，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体在以一定量存在；其中芬氟拉明活性药物成分具有小于1.0重量％的还原醇副产物。29.一种芬氟拉明活性药物成分，其制备方法包括以下步骤：(a)水解2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2
‑
(3
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(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)通过结晶纯化2
‑
(3
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(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生具有小于0.2％的三氟甲基
‑
苯基区域异构体总量的纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸；(c)使纯化的2
‑
(3
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(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1
‑
(3
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(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物；和(d)使用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物以产生包含至少一种芬氟拉明的三氟甲基
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苯基区域异构体的芬氟拉明活性药物成分，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体在以一定量存在；其中芬氟拉明活性药物成分的制备方法进一步包括从粗品芬氟拉明组合物中结晶出芬氟拉明或其盐。30.一种芬氟拉明活性药物成分，其制备方法包括以下步骤：(a)水解2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)通过结晶纯化2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生具有小于0.2％的三氟甲基
‑
苯基区域异构体总量的纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸；(c)使纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物；和(d)使用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物以产生包含至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体的芬氟拉明活性药物成分，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体在以一定量存在；其中芬氟拉明活性药物成分的制备方法进一步包括以下步骤：将芬氟拉明转化为芬氟拉明的药学上可接受的盐；和
使芬氟拉明的药学上可接受的盐结晶，其中所述芬氟拉明的药学上可接受的盐具有以下纯度特征：至少95％的芬氟拉明的药学上可接受的盐；至少0.01％重量的2
‑
芬氟拉明；至少0.01％重量的4
‑
芬氟拉明；和小于0.1重量％的芬氟拉明还原醇副产物。31.如权利要求1、2
‑
4、5
‑
7、8
‑
24、28、29或30中任一项所述的方法制备的芬氟拉明活性药物成分，所述制备方法进一步包括：将芬氟拉明活性药物成分转化为盐酸芬氟拉明。32.如权利要求25、26或27中任一项所述的组合物，其中，所述芬氟拉明是盐酸芬氟拉明。33.一种芬氟拉明活性药物成分，其制备方法包括以下步骤：(a)水解2
‑
(3
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(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)通过结晶纯化2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生具有小于0.2％的三氟甲基
‑
苯基区域异构体总量的纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸；(c)使纯化的2
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以产生1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物；和(d)使用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丙
‑2‑
酮组合物以产生包含至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体的芬氟拉明活性药物成分，其中所述至少一种芬氟拉明的三氟甲基
‑
苯基区域异构体在以一定量存在；其中芬氟拉明活性药物成分的制备方法进一步包括以下步骤：将芬氟拉明转化为芬氟拉明的药学上可接受的盐；和使芬氟拉明的药学上可接受的盐结晶，其中所述芬氟拉明的药学上可接受的盐具有以下纯度特征：至少99％的芬氟拉明的药学上可接受的盐；至少0.01％重量的4
‑
芬氟拉明；和小于0.1重量％的芬氟拉明还原醇副产物。

技术总结
本发明提供了制备芬氟拉明活性药物成分的方法。本发明的各方面包括包括(a)水解2


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：周格尼克斯国际有限公司
技术研发日：2016.12.20
技术公布日：2021/10/15