一种含有瑞德西韦的药物组合物的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活性成份的药物组合物。


背景技术：

2.新型冠状病毒感染的肺炎疫情，在我国逐步缓解。全国新增确诊病例数和新增疑似病例数，总体呈下降趋势。但是，国外疫情正处于上升期，输入性确诊病例正在增加，为国内疫情防控带来不确定性，作为疫情克星的疫苗和有效药物，时刻牵动着民众的敏感神经。新型冠状病毒(covid
‑
19)，与严重急性呼吸综合征(sars)冠状病毒(sars
‑
cov)存在密切的亲缘关系。目前，尚无针对这种新病毒的特异性治疗方法。因此，迫切需要找到有效的抗病毒药物来对抗这种疾病。
3.瑞德西韦即remdesivir是美国制药企业吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药物，起初被计划用来治疗埃博拉病毒，前期细胞实验与动物实验显示，其可通过抑制rna聚合酶从而对sars冠状病毒和mers冠状病毒产生良好的抗病毒活性。2018年11月，为应对埃博拉疫情，刚果(金)在世卫组织倡议下启动了临床对照试验，测试remdesivir、mab114、regn
‑
eb3和zmapp等4款新药的疗效。这场竞赛只花了9个月时间就决出胜负。由于regn
‑
eb3和mab
‑
114的领先优势十分明显，委员会在2019年8月决定提前结束试验，将两款药物大范围推广。瑞德西韦由此早早退出抗击埃博拉的战役。不过，在此期间，吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用，包括冠状病毒，为此次“复出”埋下了伏笔。
4.值得一提的是，瑞德西韦gs
‑
5734的原型药是gs
‑
441524，该药是fda批准的兽药，已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗，这种病很少见但致命，是由猫冠状病毒引起。瑞德西韦目前被认为是最有可能实现抑制新冠病毒的潜在药物，在治疗新型冠状病毒肺炎(covid
‑
19)的最有潜力的药物之一。2020年5月7日，吉利德科学宣布，日本厚生劳动省(mhlw)已通过特殊审批途径，批准(注射用瑞德西韦)作为sars
‑
cov
‑
2感染的治疗药物；10月8日吉利德科学公布了注射用瑞德西韦三期临床数据，这些数据来自美国国家过敏和传染病研究所(niaid)领导的生物随机双盲安慰剂对照的3期研究，涵盖了全球约1060例住院患者。数据显示，接受注射用瑞德西韦治疗的住院患者平均恢复时间快了五天，而患有严重疾病的患者则快了七天，而这些重病患者占研究总数的85％。2020年10月22日，美国食品药品管理局(fda)批准了吉利德科学的注射用瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
5.瑞德西韦是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物，能抑制rna依赖性的rna聚合酶(rna
‑
dependent rna
‑
polymerases，rdrp)，活性成分gs
‑
5734为1'
‑
氰基腺苷类似物的氨基磷酸酯前体药，在细胞内代谢生成活性的三磷酸形式
‑
ntp。瑞德西韦作为单磷酸前药可以通过将单磷酸输送到细胞中并有效地绕过限速第一磷酸化步骤来显著提高母体核苷的效力。结构中苯酚和氨基酸酯掩盖了单磷酸基团的负电荷，使其能够方便地被动渗透到细胞中。胞内酯酶(如羧基酯酶
‑
1和组织蛋白酶a)将酯分解为羧基结构，然后继续分解为单磷
酸核苷，最后被磷酸化为三磷酸核苷发挥抗病毒效果。
6.瑞德西韦的化学名称：(2s)
‑2‑
((s)
‑
(((2r,3s,4r,5r)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基苯氧基磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁酯，分子式c
27
h
35
n6o8p，分子量602.58。瑞德西韦化合物结构式如式i所示：
[0007][0008]
瑞德西韦logp为2.2，pka为3.1。瑞德西韦的溶解度具有ph值依赖性：在ph值1～3时溶解度急剧下降；在ph值4～10时溶解度基本不变，具有较差的水溶性(＜0.1mg/ml)。瑞德西韦目前临床使用的剂型为冻干粉针剂或注射液，规格100mg，需静脉输注给药，起效快，适用于病情严重的危重患者。fda提示瑞德西韦可能存在的副作用包括：肝酶水平升高，过敏反应包括血压和心率的变化、低血氧、发烧、呼吸急促、气喘、肿胀(如嘴唇、眼周、皮下)、皮疹、恶心、出汗或发抖。对于轻中度患者，急需开发一种服用方便、用药顺应性较好的口服给药剂型。
[0009]
目前临床使用的注射用瑞德西韦存在以下缺点：1.处理不当易产生全身性或局部性感染；2.药物过量或滴注过快，易产生不良反应，甚至危及生命；3.持续性的过量输注，易造成循环负荷过重，或电解质失衡；4.医源性疾病的增多。
[0010]
因此，急需开发一种处方工艺可操作性强、制备工艺简单、溶出度高的瑞德西韦口服制剂。


技术实现要素：

[0011]
本发明提供一种含有瑞德西韦的口服药物组合物，以方便轻中度患者服用，增加患者用药顺应性，具有较大的临床应用价值；此外，本发明制备的瑞德西韦药物组合物质量稳定、可控，便于工业化生产。
[0012]
本发明提供一种含有瑞德西韦的药物组合物，包含活性成份瑞德西韦和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料至少包含填充剂、崩解剂和润滑剂；其中，活性成份瑞德西韦在药物组合物中的重量百分比为15
‑
65％，优选20
‑
50％，最优选25
‑
45％。
[0013]
填充剂选自糖醇类、纤维素类、淀粉类、无机盐类中的一种或几种。填充剂在药物组合物中的重量百分比为10
‑
90％，优选30
‑
70％。糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇或木糖醇，优选喷雾干燥的甘露醇。纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素或硅化微晶纤维素。无机盐类填充剂选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙或碳酸钙。淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉或预胶化淀粉，优选预胶化淀粉。
[0014]
优选地，填充剂为甘露醇，或者甘露醇与微晶纤维素以1:1
‑
4:1比例的混合物。
[0015]
崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉或土豆淀粉中的一种或几种。优选地，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤
维素钠或羧甲淀粉钠。崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1
‑
10％。
[0016]
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或几种。优选地，润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯或硬脂富马酸钠。润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5
‑
5％。
[0017]
本发明的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料还包含粘合剂，选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素或羟丙纤维素。粘合剂在药物组合物中的重量百分比为0
‑
10％。
[0018]
本发明的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料还包含增溶剂，选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠。增溶剂在药物组合物中的重量百分比为0
‑
5％。
[0019]
本发明的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料还包含助流剂，选自胶态二氧化硅或滑石粉。助流剂在药物组合物中的重量百分比为0
‑
2％。
[0020]
每单位剂量的本发明的药物组合物中包含活性成份瑞德西韦100mg
‑
400mg。优选地，每单位剂量的本发明的药物组合物中包含活性成份瑞德西韦100mg、200mg、300mg或400mg。
[0021]
本发明的药物组合物优选被制备成口服施用的剂型，可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂；当剂型为片剂或颗粒剂时，视需要进行涂覆包衣。其包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(通常统称为包衣材料)的条件下进行，这些包衣材料可以选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物(例如va64，basf)、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯
‑
甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸
‑
丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。
[0022]
本发明的药物组合物，优选地，包含各组分的重量百分比如下：
[0023][0024]
更优选地，包含各组分的重量百分比如下：
[0025][0026]
本发明的药物组合物，一个优选的技术方案，包含各组分的重量百分比如下：
[0027][0028]
另一个优选的技术方案，包含各组分的重量百分比如下：
[0029][0030]
本发明的药物组合物，可以采用口服固体制剂常用的制粒压片技术制备，如湿法制粒、流化床制粒、干压制粒，或者直接混合压片；本发明实施例中，采用直接混合压片的制备工艺，操作简单，便于工业化生产。
[0031]
本发明的药物组合物，在制备成片剂时，优选采用以下步骤制备：
[0032]
(1)将处方量的瑞德西韦和填充剂混合均匀，其中混合均匀的方式可以用混合机混合，也可以用湿法制粒机或流化床一步制粒混合；
[0033]
(2)加入崩解剂、粘合剂和/或增溶剂，与步骤(1)所得混合物混合均匀或进行制粒；
[0034]
(3)将润滑剂过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
[0035]
(4)将步骤(3)所得混合物压片制成片剂。
[0036]
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0037]
(1)本发明的含有瑞德西韦的药物组合物，为口服剂型，方便患者用药。
[0038]
(2)本发明的含有瑞德西韦的药物组合物，对于轻中度患者来说，服用方便，增加患者的用药顺应性，并能避免注射用药物用药过量可能带来的风险。
[0039]
(3)本发明的含有瑞德西韦的药物组合物，在动物试验中证实，口服生物利用度为
66.1
±
47.8％。
[0040]
(4)本发明的含有瑞德西韦的药物组合物，制备工艺简单、可操作性强，制得的瑞德西韦药物组合物溶出度高，稳定性好。
附图说明
[0041]
图1是实施例1
‑
2在ph1.0盐酸溶出介质中的溶出曲线图；
[0042]
图2是实施例1
‑
2在ph4.5醋酸盐缓冲液 0.1％sds溶出介质中的溶出曲线图；
[0043]
图3是实施例1
‑
2在ph6.8磷酸盐缓冲液 0.2％sds溶出介质中的溶出曲线图；
[0044]
图4是实施例1
‑
2在纯化水 0.3％sds溶出介质中的溶出曲线图。
具体实施方式
[0045]
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
[0046]
实施例1
[0047]
原辅料名称作用每片(mg)含量(％)瑞德西韦活性成份100.0029.85甘露醇填充剂211.5563.15交联聚维酮崩解剂16.755.00硬脂酸镁润滑剂6.702.00素片片重
‑
335.00100.00
[0048]
制备方法：
[0049]
(1)将瑞德西韦和甘露醇按重量百分比混合均匀；
[0050]
(2)加入交联聚维酮，与步骤(1)所得混合物混合均匀；
[0051]
(3)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
[0052]
(4)将步骤(3)所得的混合物压片，采用10mm圆冲，控制平均重量差异
±
3％，压片硬度4kg
‑
12kg。
[0053]
实施例2
[0054]
原辅料名称作用每片(mg)含量(％)瑞德西韦活性成份100.0028.57甘露醇填充剂106.6330.47微晶纤维素填充剂106.6230.46羟丙甲纤维素粘合剂10.503.00交联羧甲基纤维素钠崩解剂21.006.00硬脂酸镁润滑剂5.251.50素片片重
‑
350.00100.00
[0055]
制备方法：
[0056]
(1)将瑞德西韦和甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素按重量百分比混合均匀；
[0057]
(2)加入交联羧甲基纤维素钠，与步骤(1)所得混合物混合均匀；
[0058]
(3)将硬脂酸镁过40目筛，与步骤(2)所得混合物混合混匀；
[0059]
(4)将步骤(3)所得的混合物压片，采用10mm圆冲，控制平均重量差异
±
3％，压片硬度4kg～12kg。
[0060]
实施例1
‑
2的质量评价实验
[0061]
1、瑞德西韦口服固体制剂体外溶出曲线的测定
[0062]
体外溶出度实验方法如下：桨法，转速为每分钟50转，900ml溶出介质。分别测定了ph1.0盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲溶液 0.1％sds、ph6.8磷酸盐缓冲液 0.2％sds、及纯化水 0.3％sds中的溶出曲线，分别于5min、10min、20min、30min、45min、60min时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取瑞德西韦对照品适量，加甲醇溶解后，用溶出介质溶出介质稀释成浓度约为0.1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂，以20mmol/l醋酸铵(以冰醋酸调节ph值至4.6)
‑
甲醇(42:58)为流动相，检测波长为245nm，柱温为50℃，流速为1.0ml/min。精密量取对照品溶液和供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，结果分别参见表1
‑
表4。
[0063]
实施例1
‑
2的瑞德西韦片在不同溶出介质中的溶出曲线参见图1
‑
4所示。
[0064]
表1实施例1
‑
2的瑞德西韦片的体外累积溶出度(％)
[0065][0066]
表2实施例1
‑
2的瑞德西韦片的体外累积溶出度(％)
[0067][0068]
表3实施例1
‑
2的瑞德西韦片的体外累积溶出度(％)
[0069][0070]
表4实施例1
‑
2的瑞德西韦片的体外累积溶出度(％)
[0071][0072]
结论：由以上数据可知，实施例1和实施例2在ph1.0的盐酸中快速溶出，在其他三种介质中溶出趋势基本一致。
[0073]
2、稳定性考察
[0074]
本研究将实施例1
‑
2的瑞德西韦片分别采用口服高密度聚乙烯瓶(规格60ml)，内加1袋固体药用纸袋装硅胶干燥剂(规格2.0g)包装后进行影响因素试验，考察高温40℃和60℃条件下放置5天，对含量、溶出度及有关物质的影响，结果如表5所示：
[0075]
表5实施例1
‑
2的瑞德西韦片影响因素考察试验结果
[0076][0077]
结论：实施例1和实施例2的瑞德西韦片在高温40℃和60℃的影响因素试验条件下，含量、有关物质及溶出度均无明显变化，符合预期标准，证明本品在高温条件下稳定。
[0078]
3、生物利用度
[0079]
为了研究瑞德西韦口服药物组合物的生物利用度，采用单剂量双周期平行给药设计，将注射用瑞德西韦(参考专利wo2019/014247制备)和实施列1的瑞德西韦片分别以2mg/kg、100mg/只的剂量给予6只beagle犬(对实验的6只beagle犬进行编号，分别为p11、p12、p13、p14、p15、p16)，采集血浆样品并检测其中的瑞德西韦和主要代谢产物瑞德西韦核苷物(dhg)浓度，绘制药时曲线并计算药代动力学参数。瑞德西韦为前药，在吸收入血后迅速转化成dhg，因此本次试验的药代参数计算以dhg的浓度计算；采用将注射用瑞德西韦和实施例1的瑞德西韦片给药后获得的auc
last
参数进行剂量归一化后，计算绝对生物利用度。在下表6中列出了beagle犬给予注射用瑞德西韦和实施例1的瑞德西韦片后的药物动力学参数：
[0080]
表6瑞德西韦主要代谢产物瑞德西韦核苷物(dhg)的药物动力学参数
[0081][0082][0083]
结论：beagle犬给予瑞德西韦片(实施例1)100mg/只后，给药剂量折算后为8.61
‑
15.34mg/kg，药后可测得的原型药物浓度点较少，dhg为测得的主要组分，以dhg的暴露量计算瑞德西韦片绝对生物利用度为66.1
±
47.8％。