使用多靶点激酶抑制剂结合蛋白激酶生物标志物的癌症治疗的制作方法

技术特征：
1.一种用酪氨酸激酶抑制剂在患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：a)测量从所述患者获得的样本中第一激酶的表达水平；b)将所述第一激酶的表达水平与相应的参考表达水平进行比较；c)确定所述患者对所述酪氨酸激酶抑制剂有反应的可能性；以及d)用所述酪氨酸激酶抑制剂治疗所述患者，所述患者的所述第一激酶的表达水平表明所述患者将有反应性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一激酶选自下组：ddr1、csf1r、cdkl2、ckit、c
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raf、flt1、flt4、kdr、map4k5、pdgfrα、ptk5、ret、sapk2b和zak。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一激酶是ddr1或csf1r。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是多靶点酪氨酸激酶抑制剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述多靶点酪氨酸激酶抑制剂优先抑制与所述第一激酶不同的第二激酶。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二激酶是kdr。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是抗体、反义寡核苷酸或化合物。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是化合物。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐药学上可接受的盐其中：r1是氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、卤素或氰基；m是ch或n；l是o、nh或n(ch3)；a是cr5或n；w是cr6或n；r2、r5和r6独立地是氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、卤素、c3‑7环烷基或氰基；x、y和z独立地是ch或n；并且r3和r4独立地是氢、卤素、氰基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、羟基
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c1‑6烷基、二
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(c1‑6烷基氨基)
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c1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基氨基、c3‑7环烷基氨基、二
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(c1‑6烷基)氨基、氨基
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c1‑6烷基氨基、c1‑6烷氧基
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c1‑6烷基氨基、c1‑6烷氧基羰基
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c1‑6烷基氨基、二
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(c1‑6烷氧基
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c1‑6烷基)氨基、氨基羰基、c1‑6烷基氨基羰基、二
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(c1‑6烷基)氨基羰基、c3‑7环烷基氨基羰基、c1‑6烷氧基、c3‑7环烷氧基、羟基
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c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、氨基
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c1‑6烷基、氨基
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c1‑6烷氧基、
c1‑6烷基磺酰基、c2‑6烯基磺酰基、c3‑7环烷基磺酰基、任选地被b取代的杂环基、任选地被b取代的芳基、任选地被b取代的杂芳基、c1‑6烷基磺酰氨基、c2‑6烯基磺酰氨基、c3‑7环烷基磺酰氨基、酰胺基、c1‑6烷基羰基氨基、c2‑6烯基羰基氨基、c3‑7环烷基羰基氨基、c1‑6烷氧基羰基氨基、c3‑7环烷氧基羰基氨基、脲基、c3‑7环烷基、c3‑7卤代环烷基、杂环氧基、哌啶基氨基、n
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甲基
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哌啶基
‑4‑
羰基、哌嗪基
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c1‑6烷基、吡咯基羰基氨基、n
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甲基
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哌啶基羰基氨基或杂环基
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c1‑6烷氧基；或r3和r4与其所连接的芳环中的原子一起形成3至8元环；并且b是氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、卤素、羟基、芳基、氨基、c1‑6烷基氨基、c3‑7环烷基氨基、二
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(c1‑6烷基)氨基、氰基或c3‑7环烷基。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂具有以下结构：11.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一激酶的表达水平是rna水平、蛋白质水平或蛋白质激活水平。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一激酶的表达水平通过扩增测定、杂交测定、测序测定、阵列、蛋白质印迹、免疫组织化学或elisa测量。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自下组：胃癌、肺癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、血液癌、白血病和非霍奇金淋巴瘤。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是胃癌、肺癌、结肠直肠癌、肝癌、食道癌、肾癌或乳腺癌。15.一种继续对患者进行癌症治疗的方法，其包括：a)用酪氨酸激酶抑制剂治疗所述患者；b)从所述患者获得肿瘤样本；c)测量第一激酶的表达水平；d)将所述第一激酶的表达水平与相应的参考表达水平进行比较；e)确定所述患者对所述酪氨酸激酶抑制剂有反应的可能性；以及f)当所述肿瘤样本中所述第一激酶的表达水平显示出反应性时，继续治疗癌症。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一激酶选自下组：ddr1、csf1r、cdkl2、ckit、c
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raf、flt1、flt4、kdr、map4k5、pdgfrα、ptk5、ret、sapk2b和zak。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一蛋白激酶是ddr1或csf1r。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是多靶点酪氨酸激酶抑制剂。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述多靶点酪氨酸激酶抑制剂优先抑制与所述第一激酶不同的第二激酶。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二激酶是kdr。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是抗体、反义寡核苷酸或化合物。22.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一激酶的表达水平是rna水平、蛋白质水平或蛋白质激活水平。23.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一激酶的表达水平通过扩增测定、杂交测定、测序测定或阵列、蛋白质印迹、免疫组织化学或elisa测量。24.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自下组：胃癌、肺癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、血液癌、白血病和非霍奇金淋巴瘤。25.根据权利要求15所述的方法，其中所述肿瘤样本是组织样本或血液样本。26.一种测量第一蛋白激酶的表达水平的试剂在制备用于确定患者对使用酪氨酸激酶抑制剂的癌症治疗有反应的可能性的试剂盒中的用途，其中所述第一蛋白激酶选自下组：ddr1、csf1r、cdkl2、ckit、c
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raf、flt1、flt4、kdr、map4k5、pdgfrα、ptk5、ret、sapk2b和zak。27.根据权利要求26所述的用途，其中所述试剂是引物或抗体。28.根据权利要求26所述的用途，其中所述试剂盒还包括二级抗体。29.一种用于确定患者对使用酪氨酸激酶抑制剂的癌症治疗有反应的可能性的试剂盒，所述试剂盒包括测量从所述患者获得的样本中第一蛋白激酶的表达水平的试剂，其中所述第一蛋白激酶选自下组：ddr1、csf1r、cdkl2、ckit、c
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raf、flt1、flt4、kdr、map4k5、pdgfrα、ptk5、ret、sapk2b和zak。

技术总结
本文提供了用酪氨酸激酶抑制剂在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括：a)测量从患者获得的样本中蛋白激酶的表达水平；b)将蛋白激酶的表达水平与相应的参考表达水平进行比较；c)确定患者对酪氨酸激酶抑制剂有反应的可能性；以及d)用酪氨酸激酶抑制剂治疗患者，所述患者的蛋白激酶的表达水平表明患者将有反应性。性。


技术研发人员：杨岚 施前 余国良
受保护的技术使用者：浙江冠科美博生物科技有限公司
技术研发日：2020.01.02
技术公布日：2021/10/11