本公开涉及一种局部用非诺多泮组合物，例如，物理和化学稳定的局部用非诺多泮组合物，其包含约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐、至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中，并且其中所述组合物在25℃和60％的相对湿度下稳定达至少12个月。
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银屑病是一种影响全世界许多人的皮肤疾病。除了其皮肤病学表现外，银屑病可能对患者的生活质量产生重大影响。银屑病是一种慢性、免疫介导的炎性皮肤病症，特征在于角质细胞和内皮细胞的表皮过度增殖以及炎性细胞(例如，活化的T细胞)的积聚。慢性斑块型银屑病，称为寻常型银屑病，是该疾病的常见形式，特征在于界限清楚的红斑鳞状斑块，其可累及皮肤的任何部位，但通常累及伸肌表面(如肘部和膝盖)和头皮。银屑病的治疗包括局部用药剂、基于光的疗法、传统全身药物和生物药剂。治疗方法常取决于疾病的严重程度。呈现轻度银屑病的患者可用局部用抗炎皮质类固醇治疗。然而，据报道，长期使用皮质类固醇可能会导致全身或局部严重副作用。患有中度至重度形式的银屑病的患者可进行全身治疗，如甲氨蝶呤或环孢霉素与光疗的组合，而患有最重度形式的银屑病的患者可使用生物疗法治疗。化学上为6-氯-2,3,4,5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂-7,8-二醇甲磺酸酯的甲磺酸非诺多泮是一种高度选择性的多巴胺D1受体(D1R)激动剂，由于其血管舒张作用，其已通过静脉内施用在临床中使用，主要用在重度高血压的治疗中。具有一定的全身血管舒张作用的非诺多泮最低血液水平在1至10ng/mL之间的范围内(FDAClinicalPharmacology&BiopharmaceuticsReview,DA19922,)。本文通过引用公开的PCT公开号WO2018/042352涉及一种通过局部施用治疗上有效量的非诺多泮或其药学上可接受的盐来治疗皮肤病症、优选T-细胞介导的自身免疫性皮肤炎性病症的方法。PCT公开号WO2018/042352中报道的病症包括D1受体介导的皮肤病症，例如银屑病、特应性皮炎、脱发和白癜风。非诺多泮呈现出溶解性和稳定性挑战，尤其是在水性制剂中。甲磺酸非诺多泮仅在水、乙醇和甲醇中微溶，并在丙二醇中可溶。而且，已知制剂的pH会影响其稳定性。用于静脉内注射的在无菌水溶液中含有甲磺酸非诺多泮、柠檬酸、丙二醇、柠檬酸钠二水合物和焦亚硫酸钠。为了使产品在存在水的情况下保持稳定，其pH在2.8-3.8的酸性范围内。而且，稀释后的溶液应在室温下4小时或冷藏条件下24小时后丢弃，这突出反映了非诺多泮在存在水的情况下的稳定性问题。美国专利号6,699,497和6,960,353涉及透皮施用非诺多泮以治疗高血压，公开了非诺多泮的稳定性问题并陈述在使用水性制剂时优选将pH维持在小于约5.5下，更优选约2-4.5之间，以提供稳定的非诺多泮制剂。PCT公开号WO2018/042352以实验方式证实，将pH维持在4以下可保护非诺多泮免于降解。技术实现要素：本公开涉及一种非诺多泮的局部用组合物，其包含约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐、至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中，并且其中所述组合物在25℃和60％的相对湿度下物理和化学稳定达至少一个月。本公开的申请人成功地开发了非诺多泮的局部用组合物，其表现出有效的局部用药物组合物所必需的重要特征。具体而言，为了获得局部有效的组合物，期望将活性药物成分(API)溶解在组合物中以增强向皮肤中的穿透，并且组合物的pH值应在4-6的范围内以避免皮肤刺激。此外，组合物在储存期间应是物理和化学稳定的。出乎意料的是，本公开的申请人能够克服作为活性成分的非诺多泮的溶解性和稳定性挑战并开发出包含治疗上有效量的非诺多泮的局部用组合物，其中具有至少0.1重量％的非诺多泮。本公开的申请人出乎意料地发现，包含治疗上有效量的非诺多泮的局部用组合物的物理和化学稳定性可通过使用至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂和至少一种纤维素型胶凝剂的组合来实现。出乎意料的是，这些胶凝剂的组合不仅改善了组合物的物理稳定性，而且在至少十二个月的时间内改善了非诺多泮的化学稳定性。而且，本公开的申请人出乎意料地发现，组合物中至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂和至少一种纤维素型胶凝剂的组合的存在将保持非诺多泮的物理和化学稳定性以及溶解性，即使在含水组合物中和在等于或高于4的pH值中，这在适合于局部施用的范围内。此外，本公开的局部用组合物使得非诺多泮能够穿透到皮肤中，从而使其在治疗上有效地治疗皮肤病症。根据本公开，局部用非诺多泮组合物包含治疗上有效量的非诺多泮或其盐和以下的组合：(a)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂；(b)至少一种纤维素型胶凝剂和(c)至少一种溶剂。在一些实施方案中，组合物包含呈其碱形式的非诺多泮。在一些实施方案中，组合物包含非诺多泮盐。在一个优选的实施方案中，非诺多泮盐为甲磺酸非诺多泮。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的治疗上有效量为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的有效量为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一个优选的实施方案中，组合物中非诺多泮的有效量为组合物的约1重量％至约3重量％。根据本公开的一些实施方案，局部用组合物包含至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂。在一些实施方案中，聚丙烯酰胺型胶凝剂选自丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物(SepineoTMP600)、聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/月桂醇聚醚-7混合物(SepigelTM305)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物混合物(SepinovTMEMT10)和丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(SepineoTMDERM)。在一个优选的实施方案中，聚丙烯酰胺型胶凝剂为丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物(SepineoTMP600)。根据本公开的各种实施方案，局部用组合物还包含纤维素型胶凝剂。在一个优选的实施方案中，纤维素型胶凝剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，纤维素型胶凝剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KlucelTM)、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其组合。根据一个优选的实施方案，局部用组合物包含SepineoTMP600与羟丙基纤维素的组合。根据本公开的一些实施方案，组合物中聚丙烯酰胺型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％。根据本公开的一些实施方案，组合物中纤维素型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％。根据本公开的一些实施方案，局部用组合物还包含至少一种共溶剂。根据另外的实施方案，组合物包含至少一种溶剂和至少一种共溶剂。在一些实施方案中，溶剂选自丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其组合。在一些实施方案中，共溶剂选自丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其组合。在另外的实施方案中，局部用组合物还包含至少一种润肤剂。在一些实施方案中，润肤剂选自PPG-15硬脂基醚、PPG-12/SDMI共聚物、异硬脂酸、辛酸鲸蜡硬脂基酯、环甲基硅酮、丙二醇、辛基十二烷醇、甘油、己二酸二异丙酯及其组合。根据本公开，非诺多泮基本上溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约80％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约90％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约95％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，约100％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，在25℃和60％的相对湿度下一个月后，组合物中非诺多泮的重量％降低小于约10％。在一些实施方案中，在25℃和60％的相对湿度下6个月后，组合物中非诺多泮的重量％降低小于约10％。在一些实施方案中，在25℃和60％的相对湿度下9个月后，组合物中非诺多泮的重量％降低小于约10％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达至少一个月。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达至少六个月。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达至少12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下至少一个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下至少六个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下至少九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下将是均匀的达至少一个月。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下将是均匀的达至少六个月。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下将是均匀的达至少九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。在一些实施方案中，组合物为半固体局部用剂型或液体局部用剂型。在一些实施方案中，剂型为软膏、乳膏、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫、布、贴片、擦拭物或垫。根据本公开的各种实施方案，局部用非诺多泮组合物可为无水组合物或含水组合物。在一些实施方案中，局部用组合物为无水组合物。根据一个优选的实施方案，无水组合物为无水凝胶。在一些实施方案中，局部用组合物还包含水。根据一个优选的实施方案，含水组合物为O/W乳液。在一些实施方案中，O/W乳液呈乳膏的形式。在一些实施方案中，含水组合物包含至少一种pH调节剂以维持适合于局部施用的pH水平。在一些实施方案中，pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液。在一些实施方案中，含水组合物具有约3.5至约6.0、更优选地约4.0至约5.0的pH范围。在一些实施方案中，组合物的pH在25℃和60％的相对湿度下至少一个月后为约4至约5。在一些实施方案中，组合物的pH在25℃和60％的相对湿度下至少六个月后为约4至约5。在一些实施方案中，局部用组合物还包含另外的赋形剂，包括例如防腐剂、渗透增强剂、稳定剂、增粘剂、增稠剂、发泡剂、螯合剂或抗氧化剂。根据本公开，非诺多泮局部用组合物在室温条件(25℃和60％的相对湿度)下将既物理稳定又化学稳定长达12个月。根据本公开，非诺多泮局部用组合物在加速条件(40℃和75％的相对湿度)下将既物理稳定又化学稳定达至少三个月。根据另外的实施方案，当以非诺多泮的重量％表示的药物测定值在整个指定的时间段内减少最多10％并且杂质B的水平在整个时间段内小于约0.2％时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，所述指定的时间段为一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。根据另外的实施方案，当非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达特定的时间段时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，所述特定的时间段为一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。根据一些实施方案，通过在至少一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月的整个时间段内维持组合物的一致的宏观和微观外观、pH水平和粘度来确定组合物的物理稳定性。根据另外的实施方案，通过实现均匀的外观和不存在相分离达至少一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月的时间段来确定组合物的物理稳定性。在又一个实施方案中，通过实现在约4至约5的范围内的稳定pH达至少一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月的时间段来确定组合物的稳定性。根据本公开的另外的实施方案，本公开的非诺多泮局部用组合物被用于皮肤病症的治疗。在一些实施方案中，皮肤病症为T-细胞介导的免疫炎性病症。在一些实施方案中，皮肤病症为D1受体介导的皮肤病症。根据另外的实施方案，皮肤病症选自银屑病、特应性皮炎、脱发、痤疮、玫瑰痤疮和白癜风。在一个优选的实施方案中，皮肤病症为银屑病或特应性皮炎。更优选地，皮肤病症为银屑病。在一些实施方案中，本公开涉及一种在有此需要的受试者中治疗Dl受体介导的皮肤病症的方法，所述方法包括向受试者的受影响的皮肤区域局部施用所述组合物，其中所述Dl受体介导的皮肤病症选自银屑病或特应性皮炎。附图说明图1示出了银屑病异种移植的炎性标志物。所有治疗组相对于媒介物治疗组-p<0.05。具体实施方式本公开涉及一种物理和化学稳定的局部用非诺多泮组合物，其包含约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐和以下的组合：(a)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂；(b)至少一种纤维素型胶凝剂；和(c)至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中并且其中所述组合物稳定达至少一个月并适合于局部施加来有效治疗皮肤病症。除非另有说明，否则如本文所用的术语“非诺多泮”可包括非诺多泮的碱形式以及非诺多泮的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，组合物包含呈其碱形式的非诺多泮。在一些实施方案中，组合物包含非诺多泮的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，组合物包含非诺多泮的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，非诺多泮盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，非诺多泮盐为甲磺酸非诺多泮。在一些实施方案中，组合物包含外消旋非诺多泮。在其他实施方案中，组合物包含R-非诺多泮。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约1重量％至约3重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约1重量％至约3重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约1重量％至约3重量％。根据本公开的一个实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下物理稳定达至少一个月的时间段。根据其他实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下物理稳定达至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月的时间段。根据本公开的一个实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下化学稳定达至少一个月的时间段。根据其他实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下化学稳定达至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月的时间段。根据本公开的一个实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下既物理稳定又化学稳定长达十二个月。根据其他实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下既物理稳定又化学稳定达至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月的时间段。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物在加速条件下物理稳定达至少一个月、至少3个月或至少6个月的时间段。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物在加速条件下化学稳定达至少一个月、至少3个月或至少6个月的时间段。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物在加速条件下既物理稳定又化学稳定达至少一个月、至少3个月、至少6个月或至少9个月的时间段。如本文所用，术语“稳定”是指局部用组合物中活性剂的化学稳定性和/或组合物在特定的时间段内的物理稳定性。如本文所用，术语“物理稳定性”是指保持宏观和微观外观的一致性，包括但不限于参数如颜色、均匀性、无相分离、无晶体和恒定的液滴大小等，以及包括组合物在整个特定的时间段内的pH和粘度或可铺展性在内的特性。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低小于约10％，或在25℃和60％的湿度下六个月后降低小于约10％，或在25℃和60％的湿度下九个月后降低小于约10％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低约0.01％至约10％、约0.1％至约5％、约1％至约5％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低小于约4.5％、小于约4％、小于约3.5％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下六个月后降低约0.01％至约10％、约0.1％至约5％、约1％至约5％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下六个月后降低小于约4.5％、小于约4％、小于约3.5％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。在一些实施方案中，当非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达特定的时间段时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，所述特定的时间段为一个月。在一些实施方案中，所述特定的时间段为三个月、六个月或九个月。术语“标示量”为与包含本公开的组合物的产品相关的活性成分例如非诺多泮的指示重量百分数。因此，例如，具有“2％非诺多泮组合物”的标示量的产品在T＝0时和特定的时间段内应具有1.8重量％-2.2重量％(即90％-110％)的非诺多泮。在一些实施方案中，当在25℃和60％的湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达一个月时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，当在40℃和75％的相对湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达一个月时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，当在25℃和60％的湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达六个月时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，当在40℃和75％的相对湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达六个月时，获得组合物的化学稳定性。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约1重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％或小于约0.02重量％的杂质B。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下六个月后包含小于约1重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％或小于约0.02重量％的杂质B。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约1％的任何单个未知杂质。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下六个月后包含小于约1％的任何单个未知杂质。在一些实施方案中，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约0.5％的任何单个未知杂质。在一些实施方案中，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下六个月后包含小于约0.5％的任何单个未知杂质。如本文所用，术语“无水组合物”可指含有小于1重量％的水的局部用组合物，例如小于0.5重量％、小于0.2重量％或小于0.1重量％的水。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低小于约10％，例如小于约5％，并且所述组合物包含小于约0.2重量％的杂质B。化学和物理稳定性参数在25℃和60％的相对湿度(称为\"RT条件\")下、中间(INT)条件(30℃，65％的湿度)下或40℃和75％的相对湿度(称为\"加速(ACC)条件\")下评价达1个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月的特定时间长度。术语“组合物”和“制剂”可互换使用。如本文所用，术语“测定”是指通过特定的分析程序如HPLC确定组合物中的药物含量(即，“药物测定”)。药物产品需要含有所需的量的原料药，并且测定以T＝0时的药物含量的百分数呈现。药物测定是组合物稳定性的指标。术语“杂质”也可称为“相关化合物”(RC)。这些可以是原料药的已知或未知杂质。如本文所述，甲磺酸非诺多泮相关化合物B或杂质B(ImpB)为2,3,4,5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂-7,8-二醇甲磺酸盐(脱氯-甲磺酸非诺多泮)并且是甲磺酸非诺多泮的一种已知的相关化合物。根据本公开的一些实施方案，组合物的化学稳定性由药物测定值相对于初始测定值降低小于10％来确定。根据本公开的一些实施方案，组合物的化学稳定性由药物测定值相对于初始测定值降低小于5％来确定。根据另外的实施方案，化学稳定性还由杂质B水平在至少一个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少一个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少一个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。在一些实施方案中，化学稳定性还由杂质B水平在至少六个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少六个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少六个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。更优选地，化学稳定性还由杂质B水平在至少一个月的整个时间段内小于约0.2％来确定。根据其他实施方案，化学稳定性还由任何单个未知杂质水平在至少一个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少一个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少一个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。在一些实施方案中，化学稳定性还由任何单个未知杂质水平在至少六个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少六个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少六个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。更优选地，化学稳定性还由任何单个未知降解杂质水平在至少一个月的整个时间段内小于约0.2％来确定。根据还另外的实施方案，化学稳定性还由总杂质水平在至少一个月的整个时间段内小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％来确定。在一些实施方案中，化学稳定性还由总杂质水平在至少六个月的整个时间段内小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％来确定。在一些实施方案中，获得组合物的化学稳定性，其中所述组合物中非诺多泮的重量％在特定的时间段内降低小于约5％并且杂质B的水平小于约0.2％达特定的时间段。在一些实施方案中，所述特定的时间段为一个月。在一些实施方案中，所述特定的时间段为三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。根据另外的实施方案，通过保持均匀的外观和/或不存在相分离达至少一个月来确定组合物的物理稳定性。在又一个实施方案中，组合物的pH为约4至约5达至少一个月。在一些实施方案中，本公开提供了局部用组合物，其包含治疗上有效量的非诺多泮或其药学上可接受的盐及(a)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂；(b)至少一种纤维素型胶凝剂和(c)至少一种溶剂。根据本公开的各种实施方案，局部用组合物包含至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂。来自聚丙烯酰胺型的胶凝剂的实例包括但不限于丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物(SepineoTMP600或SimulgelTM600)、聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/月桂醇聚醚-7混合物(SepigelTM305)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物混合物(SepinovTMEMT10)和丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(SepineoTMDERM)。在一些实施方案中，胶凝剂为SepineoTMP600。根据本公开的各种实施方案，局部用组合物还包含至少一种纤维素型胶凝剂。为纤维素的胶凝剂的实例包括但不限于烷基纤维素如乙基纤维素和甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟乙基纤维素和羟丙基纤维素(KlucelTM)、羟烷基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素以及羧烷基纤维素如羧甲基纤维素。在一些实施方案中，纤维素型胶凝剂为羟丙基纤维素。根据一个优选的实施方案，局部用组合物包含SepineoTMP600和羟丙基纤维素。根据本公开的一些实施方案，组合物中聚丙烯酰胺型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％，或为组合物的约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％。根据本公开的一些实施方案，组合物中每一种纤维素型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％，或为组合物的约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％。本文提及的胶凝剂也可称为乳化剂、增稠剂或增粘剂。SepineoTMP600为丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物在异十六烷和聚山梨酸酯80中的浓缩分散体。本公开中证实了聚丙烯酰胺型胶凝剂如SepineoTMP600在本公开的局部用组合物中化学稳定非诺多泮的惊人能力。不受任何特定理论的束缚，据认为，与甲磺酸盐类似，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐因分子的硫酸根基团而可与非诺多泮形成盐。在存在SepineoTMP600的情况下，与非诺多泮形成盐可导致非诺多泮在组合物中的稳定化。根据本公开的一些实施方案，局部用组合物还包含至少一种共溶剂。合适的溶剂包括但不限于丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(PEG)、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其任何组合。合适的共溶剂包括但不限于丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(PEG)、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其任何组合。在一些实施方案中，溶剂和共溶剂是相同的。在一些实施方案中，溶剂和共溶剂是不同的。根据本公开的一些实施方案，非诺多泮基本上溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约80％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约90％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约95％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，约100％的非诺多泮溶解在组合物中。在另外的实施方案中，局部用组合物还包含至少一种润肤剂。润肤剂的非限制性实例包括PPG-15硬脂基醚、PPG-12/SDMI共聚物、异硬脂酸、辛酸鲸蜡硬脂基酯、环甲基硅酮、丙二醇、辛基十二烷醇、甘油、己二酸二异丙酯及其混合物。在一些实施方案中，润肤剂为PPG-15硬脂基醚和异硬脂酸。在一些实施方案中，润肤剂占组合物的约10重量％至约35重量％、占组合物的约10重量％至约30重量％或占组合物的约10重量％至约25重量％。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸及其盐和酯、苄醇、脲衍生物如重氮烷基脲、咪唑烷基脲和DMDM乙内酰脲、山梨酸及其盐等。仅出于该目的采用的防腐剂通常占最终的局部用制剂的1％(重量/重量)或更少。在一些实施方案中，防腐剂为山梨酸或苯甲酸。在一些实施方案中，局部用组合物还包含另外的赋形剂，包括例如渗透增强剂、稳定剂、增粘剂、增稠剂、发泡剂、螯合剂或抗氧化剂。合适的渗透增强剂包括但不限于多元醇和酯，包括聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯和丁二醇；醚，包括二乙二醇单乙基醚(例如，Transcutol.P)和二乙二醇单甲基醚；脂肪酸，包括月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯，包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；含氮化合物，包括脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺2-吡咯烷酮、乙醇胺、甲基-2-吡咯烷酮、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；链烷酮；有机酸，包括水杨酸、柠檬酸和琥珀酸；及其任何混合物。合适的增稠剂包括聚季铵盐-10、SepinoTMP600、PEG120甲基葡萄糖二油酸酯、海藻酸钠、阿拉伯胶、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)、瓜尔胶或其衍生物、黄原胶、或其组合。水溶性抗氧化剂的实例包括硫醇如硫代甘油、硫代山梨醇、硫脲、巯基乙酸和半胱氨酸等。油溶性抗氧化剂的实例包括BHT(丁基化羟基甲苯)、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、生育酚(维生素E)、生育酚乙酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、对苯二酚、二丁基对苯二酚、没食子酸丙酯等。任选的螯合剂包括但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)及其盐，例如EDTA二钠、NTA三钠、羟乙磷酸及其盐、二羟乙基甘氨酸钠、柠檬酸及其盐等。优选地，螯合剂为EDTA或其盐。合适的着色剂和芳香剂将是一个选择问题，条件仅是它们应与制剂相容。上述赋形剂物质中的一些在制剂中可具有不止一种功能。例如，一种物质可既是溶剂又是渗透增强剂，或者既是胶凝剂又是增稠剂。上述材料的分类不应理解为以任何方式限制或约束。在一些实施方案中，本公开的组合物为半固体局部用剂型或液体局部用剂型。在一些实施方案中，剂型为软膏、乳膏、洗剂、凝胶、喷雾剂或泡沫。在一些实施方案中，局部用组合物为无水组合物。根据一个优选的实施方案，无水组合物包含无水凝胶。在特定的实施方案中，无水凝胶组合物包含：(a)非诺多泮或其药学上可接受的盐，优选地以约1-3％的量；(b)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(c)至少一种纤维素型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(d)至少一种溶剂，优选地以约30-50％的量；(e)至少一种填料，优选地以约20-40％的量；(f)至少一种润肤剂，优选地以约15-35％的量；和(g)至少一种防腐剂，优选地以小于约0.2％的量。在一些实施方案中，局部用组合物为含水组合物。根据一个优选的实施方案，含水组合物为水包油即O/W乳液。在一些实施方案中，O/W乳液呈乳膏的形式。在一些实施方案中，含水组合物还包含至少一种pH调节剂。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液。在一些实施方案中，pH调节剂选自三乙醇胺或氢氧化钠。在一些实施方案中，含水组合物具有约3.5至约6.0、或约4.0至约5.0的pH范围。在特定的实施方案中，O/W乳液组合物包含：(a)非诺多泮或其药学上可接受的盐，优选地以约1-3％的量；(b)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(c)至少一种纤维素型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(d)至少一种溶剂，优选地以约5-20％的量；(e)至少一种共溶剂，优选地以约5-15％的量；(f)至少一种润肤剂，优选地以约10-25％的量；(g)水，优选地以约50-70％的量；(g)至少一种防腐剂，优选地以小于约0.2％的量；和任选地(i)pH调节剂(根据需要)。局部用组合物的一个重要特征在于其穿透皮肤层的能力。本公开的局部用组合物提供了活性剂非诺多泮向皮肤中的穿透。根据本公开的实施方案，所施加非诺多泮剂量中的至少0.01％、至少0.1％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％穿透到皮肤中。在一些实施方案中，剂量渗透如由实施例3所例示的那样确定。在还另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收在血液中小于约10ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约5ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约2.5ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约1ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约0.5ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约0.1ng/ml。根据另一个实施方案，在穿透/渗透人皮肤研究中，所施加非诺多泮剂量中不超过1％、不超过0.5％、不超过0.1％或不超过0.05％通过皮肤渗透到受体细胞中。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物用于皮肤病症的治疗。在一些实施方案中，皮肤病症为T-细胞介导的免疫炎性病症。在一些实施方案中，皮肤病症为D1受体介导的皮肤病症。根据另外的实施方案，皮肤病症选自银屑病、特应性皮炎、脱发、痤疮、玫瑰痤疮和白癜风。相应地，所述组合物适于向患有选自银屑病、特应性皮炎、脱发、痤疮、玫瑰痤疮和白癜风的皮肤病症的受试者施加。在一个优选的实施方案中，皮肤病症为银屑病或特应性皮炎。在一些实施方案中，本公开的组合物与至少一种可用于治疗D1受体介导的皮肤病症的另外的药剂组合施用。在一些实施方案中，非诺多泮治疗剂和所述至少一种另外的药剂在同一药物组合物中。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂选自例如皮质类固醇、维生素A或D或类似物、他扎罗汀、水杨酸、煤焦油和抗瘙痒剂。在一些实施方案中，本公开的局部用组合物与已知在D1受体介导的皮肤病症中有效的另外的治疗处理组合施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗处理选自光疗或全身性疗法，包括小分子药物和生物制剂。根据一个另外的方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗D1受体介导的皮肤病症的方法，所述方法包括向受试者的受影响的皮肤区域局部施用治疗上有效量的非诺多泮局部用组合物，该组合物包含治疗上有效量的约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐、至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中并且其中所述组合物稳定达至少一个月的时间段。“治疗上有效量(amount/amounts)”指的是当施用于受试者以治疗疾病时足以实现该疾病的治疗的量。如本文所用，术语疾病的“治疗(treating/treatment)”包括防止该疾病在可能易患该疾病但尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中发生(预防性治疗)、抑制疾病(减缓或阻止其发展)、提供疾病症状或副作用的缓解(包括姑息性治疗)和缓解疾病(导致疾病的消退)。在一些实施方案中，本公开提供了一种制备包含非诺多泮的物理和化学稳定的局部用制剂的方法，其中所述局部用制剂为无水凝胶或O/W乳液。在一些实施方案中，制备O/W乳液的方法包括在与油相形成乳液之前将活性成分添加到水相中。在一些实施方案中，制备O/W乳液的方法包括通过混合水相与油相来形成乳液和将活性成分添加到乳液中。在一个优选的实施方案中，制备O/W乳液的方法包括通过混合水相与油相来形成乳液和将活性成分添加到乳液中。在一些实施方案中，制备O/W乳液的方法在室温(约15℃至约30℃)下进行。现已大体上描述了本发明，通过参考以下实施例，本发明将得到更好的理解，这些实施例仅出于示意的目的提供而非旨在限制本发明或其任何实施方案，如此指定除外。本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、教科书等，以及其中引用的参考文献，在其尚未被引用的程度上，在此通过引用整体并入本文。实施例实施例1：非诺多泮无水制剂制剂1：具有GELOT64的制剂在物理和化学上不稳定。其是非均匀的，在加速稳定性条件(ACC)下3M后，总杂质水平从T＝0时的1.3％增至21.6％(表1)。更具体地，在加速条件下3个月后，与API的降解有关的未知杂质(表1中的UnKImp1)以非常高的水平出现在组合物中(3MACC下为21.6％)。表1*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。制剂2：#成分％1PEG400NF48.02丙二醇19.93甘油USP20.04聚山梨酸酯8010.06SepineoTMP6001.57Carbopol9800.58甲磺酸非诺多泮0.1制剂2含有Sepineo和卡波姆(carbopol)作为胶凝剂并具有0.1％的非诺多泮。在低的甲磺酸非诺多泮浓度下，如在0.1％下，具有Sepineo和卡波姆的制剂既显示出化学稳定性又显示出物理稳定性。然而，在高的非诺多泮浓度下，如在1％或2％下，由于附聚物的形成，故制剂的物理稳定性受损。制剂3A-3F：制备具有Sepineo和羟丙基纤维素的组合及0.5％至3％之间的非诺多泮的制剂并评价其稳定性。在SepineoTMP600和羟丙基纤维素的存在下，没有形成附聚物，并且制剂在广泛的非诺多泮浓度下物理稳定。而且，SepineoTMP600与羟丙基纤维素的组合令人惊奇地导致了组合物的物理稳定性和化学稳定性，其中在RT(室温)下3个月的稳定性条件后在非诺多泮测定中无显著的变化(T＝0时为98％而在RT下3个月后为98.1％)并且总杂质水平小于0.2％(T＝0时为0.16％而在RT下3个月后为0.11％)。重要的是，在羟丙基纤维素和SepineoTMP600的存在下，即使在加速条件下3个月后，ImpB和任何单个未知杂质(UnKImp)的水平仍小于0.2％(表2)。表2*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。下表呈现了不同的Sepineo浓度及其对稳定性的影响。增加SepineoTMP600的水平并在1.0至5.0％的范围内变化(制剂4A-4F)。制剂4A-4F：对基于原型4B(1％的非诺多泮)和4D(2％的非诺多泮)制备的代表性制剂的稳定性进行了至少一个月的时间段的评价(表3和4)。在RT下1M后，非诺多泮测定中的降低小于5％(对于1％和2％的非诺多泮，分别地：T＝0时为96％而在RT下1M时为93.9；T＝0时为97.1％而在RT下1M时为95.3％)并且总杂质水平相同或甚至减小(对于1％和2％的非诺多泮，分别地：T＝0时为0.9％而在RT下1M时为0.9％；T＝0时为0.93％而在1M时为0.81)。重要的是，在RT和加速条件两者下，杂质B水平在整个稳定期中均未显著变化并小于0.2％，并且任何单个未知杂质均小于1％。而且，制剂的粘度没有明显变化，这进一步支持了组合物的稳定性。表3*ND–未检测到a–最初与API来源有关的未知杂质**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。表4*ND–未检测到a–最初与API来源有关的未知杂质**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。结果出乎意料地证实，既包含SepineoTMP600又包含纤维素衍生物的无水凝胶制剂既化学稳定又物理稳定。具体而言，在25℃和60％的相对湿度下一个月后，任何未知杂质的水平均小于1％，药物测定值相对于初始测定值降低不超过5％，并且杂质B的水平小于约0.2重量％。而且，本公开的这些制剂能够溶解高浓度的非诺多泮，从而使其适合于有效的局部施加。实施例2：非诺多泮O/W乳液制剂制剂5：#成分％1PPG-15硬脂基醚8.002中链甘油三酯10.003硬脂醇聚醚-24.004聚乙二醇硬脂基醚4.005丙二醇8.006甲磺酸非诺多泮0.107纯化水65.9制剂6：#成分％1PPG-15硬脂基醚8.002中链甘油三酯10.003SepineoTMP6003.004丙二醇8.005甲磺酸非诺多泮0.106纯化水70.90SepineoTMP600出乎意料地改善了O/W乳液制剂中非诺多泮的化学稳定性，这由甲磺酸非诺多泮的杂质水平在加速稳定性条件下6个月后从38.56％的总杂质明显降低至6.36％反映。重要的是，在组合物中存在水的情况下其形成将被加速的未知杂质1的水平随着SepineoTMP600的添加而显著降低(在加速稳定性条件下6个月后从30.22％降低至4.48％)(表5)。然而，在具有更高浓度非诺多泮的组合物中需要进一步改善化学稳定性。表5**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。制剂7：#成分％1PPG-15硬脂基醚8.002中链甘油三酯10.003SepineoTMP6003.004丙二醇8.005DMSO5.006甲磺酸非诺多泮2.007苯氧基乙醇1.006纯化水63.00制剂7在物理上不稳定，具有相分离。制剂8：#成分％1异硬脂酸20.002中链甘油三酯12.003SepineoTMP6003.004甲磺酸非诺多泮2.005三乙醇胺0.106苯氧基乙醇1.007纯化水61.90制剂8在物理上不稳定，具有许多聚集体。制剂9A-9I：制剂9A-9I用各种浓度的Sepineo和羟丙基纤维素的组合及0.5％至3％的非诺多泮制备。对代表性制剂的稳定性进行了至少1个月的时间段的评价(表6和7)。Sepineo与羟丙基纤维素的组合出乎意料地改善了组合物的稳定性。在RT下1M后，非诺多泮测定中的变化小于5％(对于1％和2％的非诺多泮，分别地：T＝0时为97.8％而在RT下1M时为97.1；T＝0时为98.8％而在RT下1M时为97.0％)并且每种杂质(包括ImpB和任何单个未知降解杂质)的水平小于0.2％。乳液是均匀的并且每一制剂内的粘度没有明显变化，这进一步支持了组合物的稳定性。最重要的是，在各种非诺多泮浓度下的制剂的pH在稳定性条件期间没有变化并保持在4.1-4.2的范围内。表6*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。表7*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。结果出乎意料地证实，既包含SepineoTMP600又包含纤维素衍生物的O/W乳液制剂既化学稳定又物理稳定。具体而言，在25℃和60％的相对湿度下一个月后，任何未知杂质的水平均小于1％，药物测定值相对于初始测定值降低不超过5％，并且杂质B的水平小于约0.2重量％。而且，本公开的制剂能够在维持4-5的pH的同时溶解高浓度的非诺多泮，从而使其适合于有效的局部施加。实施例3：皮肤穿透/渗透研究穿透/渗透模型是一种经过充分验证的工具，用于研究局部施加的药物的经皮吸收。该模型使用安装在专门设计的扩散腔室中的切除的人体皮肤，该扩散腔室允许皮肤保持在与实际使用条件相匹配的温度和湿度下。向皮肤的表面施加组合物并通过监测其在皮肤层中的出现速率以及在皮肤样品下方流动的受体溶液来测量化合物的穿透。此外，这种体外系统具有仔细控制局部施加中涉及的许多潜在变量如给药量、湿度、温度、药物稳定性、皮肤厚度等的潜力。将切下的皮肤安置在扩散单元的两个半部之间，其中角质层面向供体隔室，以允许药物施加。测量渗透过人体皮肤的药物浓度和不同皮肤层内的药物穿透。为了确定非诺多泮从代表性的局部用组合物向皮肤中的穿透，使用尸体皮肤进行体外穿透/渗透研究。分析了皮肤内(穿透)和受体细胞中(渗透)甲磺酸非诺多泮的总量。体外皮肤穿透/渗透研究使用垂直静态Franz细胞来测定。本研究中使用来自两个不同供体的两块切除的热分离人体皮肤。每种制剂共使用8个细胞，平均施加剂量为13.36±1.79mg/cm2。使用0.1体积/体积％的磷酸(0.1％的PhA)作为受体溶液进行渗透研究。除t0外，在7个时间点对受体溶液采样。48小时后，使用预先制定的洗涤程序洗涤皮肤表面，然后胶带剥离皮肤表面(≤10次)。用5.0mL0.1％的磷酸进行胶带和皮肤提取，并将样品于65℃下加热15分钟。分析洗涤、胶带、皮肤和渗透样品以确定质量平衡。用HPLC-UV分析所有样品。如通过在100Hz下进行的经皮电阻(TER)测量所确定，确认所有皮肤样品的电阻>20kΩ。4.1穿透/渗透结果表8汇总了在表皮内(表中定义为皮肤)和角质层内(表中定义为胶带)测得的甲磺酸非诺多泮相对于施加到皮肤样品的量的百分数。结果是从两个不同供体获得的两个皮肤样品的平均值。如表8所揭示，在无水凝胶和o/w制剂两者中，穿透到表皮中的非诺多泮的百分数均高于保留在角质层中的非诺多泮的百分数。此外，主要在o/w制剂中，与1％的非诺多泮相比，使用2％的非诺多泮时穿透到角质层和到表皮的非诺多泮的百分数较高。表8表9汇总了在24和48小时温育后在受体细胞中测得的甲磺酸非诺多泮相对于施加到皮肤样品的量的累积百分数。结果是从两个不同供体获得的两个皮肤样品的平均值。如表9所揭示，在无水和o/w制剂两者中，施加到皮肤上的非诺多泮剂量中小于0.03％通过皮肤渗透到受体细胞。表9结论是，在无水和O/W乳液制剂两者中均观察到非诺多泮显著穿透至表皮。此外，通过皮肤向受体细胞的渗透在两个制剂中均非常低，其中在O/W制剂中观察到更高的渗透百分数。实施例4：甲磺酸非诺多泮组合物用于治疗银屑病的功效在小鼠中的人皮肤异种移植模型中评价根据本公开开发的局部用稳定的非诺多泮组合物用于治疗银屑病的功效。人皮肤异种移植模型最适合于进行开始临床试验之前探索新型抗银屑病剂/治疗策略的临床前测定。这项研究的目的在于评价甲磺酸非诺多泮制剂在人T细胞驱动型银屑病模型中对银屑病的组织学参数的有效性。5.1研究操作规程纳入研究的患者患有经典的斑块型银屑病，并且没有针对该疾病进行过治疗。从一名健康志愿者获得正常的皮肤用于移植。宽度为0.4mm、表面积为1.5×1.5cm的健康人皮肤块由来自以色列海法市RambamHealthCareCampus的整形外科部门的常规整形手术的残余皮肤提供。另外，从银屑病患者采集20mL血液样品。将正常的健康人供体皮肤移植到Beige-严重联合免疫缺陷小鼠(SCID)(重量～20g)上。将小鼠分成若干治疗组。每组的小鼠均接受来自银屑病供体的表达高水平NK细胞受体的活化的同种异体T细胞。分离来自银屑病患者血液的外周血单核细胞(PBMC)并在高剂量IL-2(100U/mL培养基)的存在下培养14天以活化表达高水平NK细胞受体的同种异体T细胞。在植入后四周，对每只小鼠注射来自银屑病患者的1×107个活化的同种异体IL2富集PBMCS(每只小鼠注射1×107个细胞)。来自不同银屑病患者的细胞在治疗组之间平均分配。每位患者在每个治疗组中代表。注射后两周，将小鼠随机分开并每天用不同的局部用制剂治疗14天。开始治疗后十四天(注射后四周)，采集血样并收获皮肤。针对银屑病参数对移植物进行组织学和免疫组织化学分析。实施例5：甲磺酸非诺多泮组合物用于治疗特应性皮炎的功效在特应性皮炎的动物模型中评价根据本公开成功开发的局部用稳定的非诺多泮组合物的功效。反复的2,4-二硝基氯苯(DNCB)施加是特应性皮炎的常见动物模型，其具有再现性益处。6.1研究操作规程通过于第1天在经剃毛的背部皮肤上施加100μl1％的DNCB/(丙酮:橄榄油(Figaro)3:1)并从第1天至第4天在右耳上施加10μl1％的DNCB来对Balb/c小鼠致敏。在第6天，使用数字称重天平对动物称重。在治疗4小时后，通过在其背部皮肤上施加100μl0.5％的DNCB/(丙酮:橄榄油(3:1))来攻击动物并于第8天、第10天、第12天、第14天在其右耳上施加20μl0.5％的DNCB。正常对照动物仅用丙酮和橄榄油致敏和攻击，而治疗组中的动物用非诺多泮组合物治疗。从第6天到第14天，在小鼠背部皮肤上约5-6cm2的区域中施加组合物达9天。从第6天到第14天，在小鼠背部皮肤上约5-6cm2的区域中局部施加相应的安慰剂物品达9天。类似地使用戊酸倍他米松乳膏作为参考。进行临床评分以确定受试组合物与适宜的对照的功效。在第15天，根据以下标准评估背部皮肤严重度分数：1)红斑(0-3)，2)表皮脱落/糜烂(0-3)，3)疤痕/干燥，而在每个标准内，分数为：无病变，0；轻度，1；中度，2；重度，3。最大累积分数为9，其定义为这些单个得分的总和。在研究结束时，处死动物并收获背部皮肤组织以针对特应性皮炎参数进行进一步的组织学和免疫组织化学分析。实施例6：用甲磺酸非诺多泮治疗银屑病本研究集中在甲磺酸非诺多泮(FMT)对实验诱导的银屑病的作用上。在此模型中，通过皮内注射源自银屑病患者的自然杀伤/T细胞来在移植到beige-严重联合免疫缺陷小鼠上的正常人皮肤中诱导银屑病样表型(Gilharetal.,JInvestDermatol.2002Aug；119(2):384-91.)。这些进一步的实验的目的在于验证FMT的治疗效果并比较两种不同制剂(乳膏对凝胶剂)的两种剂量(1％对2％)的治疗效果。为了达到实验目的，建立了银屑病人源化小鼠。招募了10名银屑病患者(七名男性和三名女性)进行测试，平均年龄44岁，跨度为22至61岁。所有患者均患有经典的斑块型银屑病。没有患者接受过治疗。从一名健康志愿者获得正常的皮肤用于移植。实验包括分成八组的72只小鼠(表10)。根据操作规程，对所有小鼠都注射了自银屑病患者获得的表达NK受体的T细胞。此后，按以下方式分开小鼠：组1：未经治疗的对照；组2：地塞米松；组3：FMT凝胶1％；组4：FMT凝胶2％；组5：凝胶(媒介物)；组6：FMT乳膏1％；组7：FMT乳膏2％；和组8：乳膏(媒介物)。所有组均从T细胞注射后第14天治疗到第28天。表10：FMT的治疗效果-治疗组*从T细胞注射后第14天到第28天。正如预期的那样，用各种媒介物治疗的所有异种移植在组织学上都显示出典型的银屑病特征，包括表皮角化过度和角化不全、棘皮肥厚、网嵴延长和真皮中的致密单核浸润(表11、12)。所有这些特征在用地塞米松治疗的所有异种移植中均不存在(表11、12)。表11：治疗后人皮肤移植物的组织学评价。表12：正常皮肤异种移植和银屑病患者T细胞注射beige-SCID小鼠的表皮厚度测量(μm)。比较测试-Kruskal-Wallis测试，然后是Mann-WhitneyU测试。*地塞米松相对于未经治疗组和所有治疗组-分别为P<0.002和p<0.03。**FMT(凝胶)2％组4相对于未经治疗的对照和媒介物(凝胶)-p<0.02。**FMT(乳膏)1％组6相对于未经治疗的对照和媒介物(乳膏)-p<0.04。用FMT凝胶2％治疗的异种移植显示出6/10小鼠从银屑病样特征恢复，平均表皮厚度为451±232μm(表11、12)。类似地，用FMT凝胶1％治疗的异种移植显示出5/10小鼠的恢复，平均表皮厚度为509±212μm。用媒介物(凝胶)治疗的异种移植在9个移植物(9/10)中显示出银屑病样特征，平均表皮厚度增加，＝680±238μm(表11，12)。通过使用乳膏代替凝胶也观察到了治疗效果。用FMT乳膏1％治疗的异种移植在5/10异种移植中显示出银屑病特征的清除和422±188μm的表皮厚度。用乳膏2％的治疗在五个异种移植(5/10)中显示出完全恢复，平均表皮厚度为460±221。然而，用媒介物(乳膏)治疗的异种移植在仅一个异种移植中显示出完全恢复，而9/10具有银屑病特征和高水平的平均表皮厚度167±618μm(表11、12)。相反，用地塞米松治疗的异种移植显示出从银屑病特征的完全(5/6)或部分(1/6)恢复，平均表皮厚度为295±26μm。然后我们对源自各种人异种移植的皮肤切片染色以分析Ki-67和HLA-DR：第一个为细胞过度增殖的标志物，第二个为免疫刺激的标志物。在所有对照组和媒介物组中及在无反应者FMT异种移植中，沿表皮的下部分观察到Ki-67的强表达。在地塞米松组和FMT反应者异种移植中观察到较弱的表达(图1)。如图1及表13和14中所示，发现HLA-DR在用各种对照和媒介物处理的异种移植的整个表皮中及在大多数无反应者异种移植中强烈表达。然而，在用FMT治疗的反应者移植中沿表皮观察到弱的HLA-DR表达或这样的表达不存在。更具体而言，6/10的FMT凝胶2％治疗异种移植沿表皮显示出轻微或完全阴性的HLA-DR表达。在5/10的异种移植中，乳膏2％下调了表皮HLA-DR表达(图1和表13、14)。表13：表皮的HLA-DR诱导。1集中–小于表皮面积的50％2扩散–大于表皮面积的50％表14：沿真皮的HLA-DR阳性细胞。阴性表达–无染色轻微-沿真皮有较低的阳性细胞细胞浸润水平致密-沿真皮有密集的阳性细胞细胞浸润水平为了表征皮肤中的炎性浸润，我们检查了标志T淋巴细胞的CD8、CD4和IL-17 细胞的表达(图1和表15、16)。发现这些标志物在各种对照组和媒介物组的真皮上部分中及在用FMT治疗的无反应者异种移植中强烈表达，但在用地塞米松治疗的异种移植中或在FMT反应者移植物中弱表达，如果有的话。更确切地说，在用FMT凝胶2％治疗的6/10和7/10反应者异种移植中观察到HLA-DR和CD4 细胞的弱表达或不存在这样的表达(图1和表15、16)。表15：沿真皮的CD8、CD4和IL-17阳性细胞。阴性表达–无染色轻微-沿真皮有较低的阳性细胞细胞浸润水平致密-沿真皮有密集的CD8 、CD4 IL17 阳性细胞细胞浸润水平表16：反应者和无反应者移植物中的HLA-DRCD8、CD4和IL-17阳性细胞。用乳膏2％治疗的异种移植在5/10个移植物中沿上真皮显示出弱的或不存在的CD8 和CD4 细胞并在6/10个移植物中沿上真皮显示出弱的或不存在的IL-17 细胞(图1和表15、16)。如上所述，在所有对照组和媒介物组(未经治疗的对照、媒介物凝胶和媒介物乳膏)中均观察到炎性标志物的表达，这进一步支持了FMT的治疗干预。这些发现表明FMT可能对银屑病的免疫元素产生影响。综上所述，此研究证实了对于凝胶和乳膏制剂两者，FMT在银屑病的人源化小鼠模型中的可能治疗效果。实施例7：非诺多泮局部用组合物的长期稳定性为了评价组合物的长期稳定性，将组合物样品长时间保持在RT条件下、INT条件下或ACC条件下。通过保持组合物的宏观和微观外观(包括参数如颜色、均匀性、无相分离、无晶体、乳液的液滴大小)及特性如pH(在水性组合物中)和触变性(包括例如可铺展性)的一致性来评价物理稳定性。通过使用HPLC技术在这些储存时间段期间测量非诺多泮的水平(测定结果)、已知和未知杂质的水平以及防腐剂水平的一致性来评价化学稳定性。本公开由如表17中所列的无水制剂(凝胶)例示。表17：无水制剂表17：续本公开还由如表18中所列的水包油乳液制剂(乳膏)例示。表18：水包油乳液表18(续)表19A中呈现了在T＝0、2周时对无水制剂1的分析，表19B中呈现了在T＝0、2周、1个月、2个月、3个月和9个月时对无水制剂8的分析：表19A：制剂1-无水凝胶表19B：制剂8无水凝胶表20、表20A和表20B中呈现了在T＝0、2周、1个月和3个月时对制剂11、13和14的分析。表20：制剂11无水凝胶表20A：制剂13无水凝胶表20B：制剂14无水凝胶表21和表22中呈现了在T＝0、2周、1个月、2个月、3个月、6个月和9个月时对来自表18的代表性水包油制剂的分析：表21：来自表18的代表性水包油制剂的稳定性表21：来自表18的代表性水包油制剂的稳定性(续)表22：来自表18的代表性水包油制剂表22：来自表18的代表性水包油制剂(续)稳定性研究表明，包含至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂的受试无水凝胶以及受试水包油乳液可稳定长达12个月。当前第1页12
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银屑病是一种影响全世界许多人的皮肤疾病。除了其皮肤病学表现外，银屑病可能对患者的生活质量产生重大影响。银屑病是一种慢性、免疫介导的炎性皮肤病症，特征在于角质细胞和内皮细胞的表皮过度增殖以及炎性细胞(例如，活化的T细胞)的积聚。慢性斑块型银屑病，称为寻常型银屑病，是该疾病的常见形式，特征在于界限清楚的红斑鳞状斑块，其可累及皮肤的任何部位，但通常累及伸肌表面(如肘部和膝盖)和头皮。银屑病的治疗包括局部用药剂、基于光的疗法、传统全身药物和生物药剂。治疗方法常取决于疾病的严重程度。呈现轻度银屑病的患者可用局部用抗炎皮质类固醇治疗。然而，据报道，长期使用皮质类固醇可能会导致全身或局部严重副作用。患有中度至重度形式的银屑病的患者可进行全身治疗，如甲氨蝶呤或环孢霉素与光疗的组合，而患有最重度形式的银屑病的患者可使用生物疗法治疗。化学上为6-氯-2,3,4,5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂-7,8-二醇甲磺酸酯的甲磺酸非诺多泮是一种高度选择性的多巴胺D1受体(D1R)激动剂，由于其血管舒张作用，其已通过静脉内施用在临床中使用，主要用在重度高血压的治疗中。具有一定的全身血管舒张作用的非诺多泮最低血液水平在1至10ng/mL之间的范围内(FDAClinicalPharmacology&BiopharmaceuticsReview,DA19922,)。本文通过引用公开的PCT公开号WO2018/042352涉及一种通过局部施用治疗上有效量的非诺多泮或其药学上可接受的盐来治疗皮肤病症、优选T-细胞介导的自身免疫性皮肤炎性病症的方法。PCT公开号WO2018/042352中报道的病症包括D1受体介导的皮肤病症，例如银屑病、特应性皮炎、脱发和白癜风。非诺多泮呈现出溶解性和稳定性挑战，尤其是在水性制剂中。甲磺酸非诺多泮仅在水、乙醇和甲醇中微溶，并在丙二醇中可溶。而且，已知制剂的pH会影响其稳定性。用于静脉内注射的在无菌水溶液中含有甲磺酸非诺多泮、柠檬酸、丙二醇、柠檬酸钠二水合物和焦亚硫酸钠。为了使产品在存在水的情况下保持稳定，其pH在2.8-3.8的酸性范围内。而且，稀释后的溶液应在室温下4小时或冷藏条件下24小时后丢弃，这突出反映了非诺多泮在存在水的情况下的稳定性问题。美国专利号6,699,497和6,960,353涉及透皮施用非诺多泮以治疗高血压，公开了非诺多泮的稳定性问题并陈述在使用水性制剂时优选将pH维持在小于约5.5下，更优选约2-4.5之间，以提供稳定的非诺多泮制剂。PCT公开号WO2018/042352以实验方式证实，将pH维持在4以下可保护非诺多泮免于降解。技术实现要素：本公开涉及一种非诺多泮的局部用组合物，其包含约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐、至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中，并且其中所述组合物在25℃和60％的相对湿度下物理和化学稳定达至少一个月。本公开的申请人成功地开发了非诺多泮的局部用组合物，其表现出有效的局部用药物组合物所必需的重要特征。具体而言，为了获得局部有效的组合物，期望将活性药物成分(API)溶解在组合物中以增强向皮肤中的穿透，并且组合物的pH值应在4-6的范围内以避免皮肤刺激。此外，组合物在储存期间应是物理和化学稳定的。出乎意料的是，本公开的申请人能够克服作为活性成分的非诺多泮的溶解性和稳定性挑战并开发出包含治疗上有效量的非诺多泮的局部用组合物，其中具有至少0.1重量％的非诺多泮。本公开的申请人出乎意料地发现，包含治疗上有效量的非诺多泮的局部用组合物的物理和化学稳定性可通过使用至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂和至少一种纤维素型胶凝剂的组合来实现。出乎意料的是，这些胶凝剂的组合不仅改善了组合物的物理稳定性，而且在至少十二个月的时间内改善了非诺多泮的化学稳定性。而且，本公开的申请人出乎意料地发现，组合物中至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂和至少一种纤维素型胶凝剂的组合的存在将保持非诺多泮的物理和化学稳定性以及溶解性，即使在含水组合物中和在等于或高于4的pH值中，这在适合于局部施用的范围内。此外，本公开的局部用组合物使得非诺多泮能够穿透到皮肤中，从而使其在治疗上有效地治疗皮肤病症。根据本公开，局部用非诺多泮组合物包含治疗上有效量的非诺多泮或其盐和以下的组合：(a)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂；(b)至少一种纤维素型胶凝剂和(c)至少一种溶剂。在一些实施方案中，组合物包含呈其碱形式的非诺多泮。在一些实施方案中，组合物包含非诺多泮盐。在一个优选的实施方案中，非诺多泮盐为甲磺酸非诺多泮。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的治疗上有效量为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的有效量为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一个优选的实施方案中，组合物中非诺多泮的有效量为组合物的约1重量％至约3重量％。根据本公开的一些实施方案，局部用组合物包含至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂。在一些实施方案中，聚丙烯酰胺型胶凝剂选自丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物(SepineoTMP600)、聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/月桂醇聚醚-7混合物(SepigelTM305)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物混合物(SepinovTMEMT10)和丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(SepineoTMDERM)。在一个优选的实施方案中，聚丙烯酰胺型胶凝剂为丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物(SepineoTMP600)。根据本公开的各种实施方案，局部用组合物还包含纤维素型胶凝剂。在一个优选的实施方案中，纤维素型胶凝剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，纤维素型胶凝剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KlucelTM)、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其组合。根据一个优选的实施方案，局部用组合物包含SepineoTMP600与羟丙基纤维素的组合。根据本公开的一些实施方案，组合物中聚丙烯酰胺型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％。根据本公开的一些实施方案，组合物中纤维素型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％。根据本公开的一些实施方案，局部用组合物还包含至少一种共溶剂。根据另外的实施方案，组合物包含至少一种溶剂和至少一种共溶剂。在一些实施方案中，溶剂选自丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其组合。在一些实施方案中，共溶剂选自丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其组合。在另外的实施方案中，局部用组合物还包含至少一种润肤剂。在一些实施方案中，润肤剂选自PPG-15硬脂基醚、PPG-12/SDMI共聚物、异硬脂酸、辛酸鲸蜡硬脂基酯、环甲基硅酮、丙二醇、辛基十二烷醇、甘油、己二酸二异丙酯及其组合。根据本公开，非诺多泮基本上溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约80％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约90％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约95％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，约100％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，在25℃和60％的相对湿度下一个月后，组合物中非诺多泮的重量％降低小于约10％。在一些实施方案中，在25℃和60％的相对湿度下6个月后，组合物中非诺多泮的重量％降低小于约10％。在一些实施方案中，在25℃和60％的相对湿度下9个月后，组合物中非诺多泮的重量％降低小于约10％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达至少一个月。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达至少六个月。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达至少12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下至少一个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下至少六个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下至少九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下将是均匀的达至少一个月。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下将是均匀的达至少六个月。在一些实施方案中，组合物在25℃和60％的相对湿度下将是均匀的达至少九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。在一些实施方案中，组合物为半固体局部用剂型或液体局部用剂型。在一些实施方案中，剂型为软膏、乳膏、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫、布、贴片、擦拭物或垫。根据本公开的各种实施方案，局部用非诺多泮组合物可为无水组合物或含水组合物。在一些实施方案中，局部用组合物为无水组合物。根据一个优选的实施方案，无水组合物为无水凝胶。在一些实施方案中，局部用组合物还包含水。根据一个优选的实施方案，含水组合物为O/W乳液。在一些实施方案中，O/W乳液呈乳膏的形式。在一些实施方案中，含水组合物包含至少一种pH调节剂以维持适合于局部施用的pH水平。在一些实施方案中，pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液。在一些实施方案中，含水组合物具有约3.5至约6.0、更优选地约4.0至约5.0的pH范围。在一些实施方案中，组合物的pH在25℃和60％的相对湿度下至少一个月后为约4至约5。在一些实施方案中，组合物的pH在25℃和60％的相对湿度下至少六个月后为约4至约5。在一些实施方案中，局部用组合物还包含另外的赋形剂，包括例如防腐剂、渗透增强剂、稳定剂、增粘剂、增稠剂、发泡剂、螯合剂或抗氧化剂。根据本公开，非诺多泮局部用组合物在室温条件(25℃和60％的相对湿度)下将既物理稳定又化学稳定长达12个月。根据本公开，非诺多泮局部用组合物在加速条件(40℃和75％的相对湿度)下将既物理稳定又化学稳定达至少三个月。根据另外的实施方案，当以非诺多泮的重量％表示的药物测定值在整个指定的时间段内减少最多10％并且杂质B的水平在整个时间段内小于约0.2％时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，所述指定的时间段为一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。根据另外的实施方案，当非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达特定的时间段时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，所述特定的时间段为一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。根据一些实施方案，通过在至少一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月的整个时间段内维持组合物的一致的宏观和微观外观、pH水平和粘度来确定组合物的物理稳定性。根据另外的实施方案，通过实现均匀的外观和不存在相分离达至少一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月的时间段来确定组合物的物理稳定性。在又一个实施方案中，通过实现在约4至约5的范围内的稳定pH达至少一个月、三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月的时间段来确定组合物的稳定性。根据本公开的另外的实施方案，本公开的非诺多泮局部用组合物被用于皮肤病症的治疗。在一些实施方案中，皮肤病症为T-细胞介导的免疫炎性病症。在一些实施方案中，皮肤病症为D1受体介导的皮肤病症。根据另外的实施方案，皮肤病症选自银屑病、特应性皮炎、脱发、痤疮、玫瑰痤疮和白癜风。在一个优选的实施方案中，皮肤病症为银屑病或特应性皮炎。更优选地，皮肤病症为银屑病。在一些实施方案中，本公开涉及一种在有此需要的受试者中治疗Dl受体介导的皮肤病症的方法，所述方法包括向受试者的受影响的皮肤区域局部施用所述组合物，其中所述Dl受体介导的皮肤病症选自银屑病或特应性皮炎。附图说明图1示出了银屑病异种移植的炎性标志物。所有治疗组相对于媒介物治疗组-p<0.05。具体实施方式本公开涉及一种物理和化学稳定的局部用非诺多泮组合物，其包含约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐和以下的组合：(a)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂；(b)至少一种纤维素型胶凝剂；和(c)至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中并且其中所述组合物稳定达至少一个月并适合于局部施加来有效治疗皮肤病症。除非另有说明，否则如本文所用的术语“非诺多泮”可包括非诺多泮的碱形式以及非诺多泮的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，组合物包含呈其碱形式的非诺多泮。在一些实施方案中，组合物包含非诺多泮的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，组合物包含非诺多泮的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，非诺多泮盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，非诺多泮盐为甲磺酸非诺多泮。在一些实施方案中，组合物包含外消旋非诺多泮。在其他实施方案中，组合物包含R-非诺多泮。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮为组合物的约1重量％至约3重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一些实施方案中，组合物中非诺多泮盐为组合物的约1重量％至约3重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约0.5重量％至约4重量％。在一些实施方案中，组合物中甲磺酸非诺多泮为组合物的约1重量％至约3重量％。根据本公开的一个实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下物理稳定达至少一个月的时间段。根据其他实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下物理稳定达至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月的时间段。根据本公开的一个实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下化学稳定达至少一个月的时间段。根据其他实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下化学稳定达至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月的时间段。根据本公开的一个实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下既物理稳定又化学稳定长达十二个月。根据其他实施方案，非诺多泮局部用组合物在室温下既物理稳定又化学稳定达至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月的时间段。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物在加速条件下物理稳定达至少一个月、至少3个月或至少6个月的时间段。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物在加速条件下化学稳定达至少一个月、至少3个月或至少6个月的时间段。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物在加速条件下既物理稳定又化学稳定达至少一个月、至少3个月、至少6个月或至少9个月的时间段。如本文所用，术语“稳定”是指局部用组合物中活性剂的化学稳定性和/或组合物在特定的时间段内的物理稳定性。如本文所用，术语“物理稳定性”是指保持宏观和微观外观的一致性，包括但不限于参数如颜色、均匀性、无相分离、无晶体和恒定的液滴大小等，以及包括组合物在整个特定的时间段内的pH和粘度或可铺展性在内的特性。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低小于约10％，或在25℃和60％的湿度下六个月后降低小于约10％，或在25℃和60％的湿度下九个月后降低小于约10％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低约0.01％至约10％、约0.1％至约5％、约1％至约5％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低小于约4.5％、小于约4％、小于约3.5％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下六个月后降低约0.01％至约10％、约0.1％至约5％、约1％至约5％。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下六个月后降低小于约4.5％、小于约4％、小于约3.5％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。在一些实施方案中，当非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达特定的时间段时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，所述特定的时间段为一个月。在一些实施方案中，所述特定的时间段为三个月、六个月或九个月。术语“标示量”为与包含本公开的组合物的产品相关的活性成分例如非诺多泮的指示重量百分数。因此，例如，具有“2％非诺多泮组合物”的标示量的产品在T＝0时和特定的时间段内应具有1.8重量％-2.2重量％(即90％-110％)的非诺多泮。在一些实施方案中，当在25℃和60％的湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达一个月时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，当在40℃和75％的相对湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达一个月时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，当在25℃和60％的湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达六个月时，获得组合物的化学稳定性。在一些实施方案中，当在40℃和75％的相对湿度下非诺多泮的重量百分数在非诺多泮的标示量的90％-110％之间达六个月时，获得组合物的化学稳定性。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约0.2重量％的杂质B。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约1重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％或小于约0.02重量％的杂质B。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下六个月后包含小于约1重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％或小于约0.02重量％的杂质B。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约1％的任何单个未知杂质。如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下六个月后包含小于约1％的任何单个未知杂质。在一些实施方案中，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下一个月后包含小于约0.5％的任何单个未知杂质。在一些实施方案中，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物在25℃和60％的湿度下六个月后包含小于约0.5％的任何单个未知杂质。如本文所用，术语“无水组合物”可指含有小于1重量％的水的局部用组合物，例如小于0.5重量％、小于0.2重量％或小于0.1重量％的水。在一些实施方案中，如本文所用，术语“化学稳定的局部用组合物”可指这样的局部用组合物，其中所述组合物中非诺多泮的重量百分数在25℃和60％的湿度下一个月后降低小于约10％，例如小于约5％，并且所述组合物包含小于约0.2重量％的杂质B。化学和物理稳定性参数在25℃和60％的相对湿度(称为\"RT条件\")下、中间(INT)条件(30℃，65％的湿度)下或40℃和75％的相对湿度(称为\"加速(ACC)条件\")下评价达1个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月的特定时间长度。术语“组合物”和“制剂”可互换使用。如本文所用，术语“测定”是指通过特定的分析程序如HPLC确定组合物中的药物含量(即，“药物测定”)。药物产品需要含有所需的量的原料药，并且测定以T＝0时的药物含量的百分数呈现。药物测定是组合物稳定性的指标。术语“杂质”也可称为“相关化合物”(RC)。这些可以是原料药的已知或未知杂质。如本文所述，甲磺酸非诺多泮相关化合物B或杂质B(ImpB)为2,3,4,5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂-7,8-二醇甲磺酸盐(脱氯-甲磺酸非诺多泮)并且是甲磺酸非诺多泮的一种已知的相关化合物。根据本公开的一些实施方案，组合物的化学稳定性由药物测定值相对于初始测定值降低小于10％来确定。根据本公开的一些实施方案，组合物的化学稳定性由药物测定值相对于初始测定值降低小于5％来确定。根据另外的实施方案，化学稳定性还由杂质B水平在至少一个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少一个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少一个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。在一些实施方案中，化学稳定性还由杂质B水平在至少六个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少六个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少六个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。更优选地，化学稳定性还由杂质B水平在至少一个月的整个时间段内小于约0.2％来确定。根据其他实施方案，化学稳定性还由任何单个未知杂质水平在至少一个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少一个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少一个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。在一些实施方案中，化学稳定性还由任何单个未知杂质水平在至少六个月的整个时间段内小于约1.0％、在至少六个月的整个时间段内小于约0.75％或在至少六个月的整个时间段内小于约0.5％来确定。更优选地，化学稳定性还由任何单个未知降解杂质水平在至少一个月的整个时间段内小于约0.2％来确定。根据还另外的实施方案，化学稳定性还由总杂质水平在至少一个月的整个时间段内小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％来确定。在一些实施方案中，化学稳定性还由总杂质水平在至少六个月的整个时间段内小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％来确定。在一些实施方案中，获得组合物的化学稳定性，其中所述组合物中非诺多泮的重量％在特定的时间段内降低小于约5％并且杂质B的水平小于约0.2％达特定的时间段。在一些实施方案中，所述特定的时间段为一个月。在一些实施方案中，所述特定的时间段为三个月、六个月、九个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。根据另外的实施方案，通过保持均匀的外观和/或不存在相分离达至少一个月来确定组合物的物理稳定性。在又一个实施方案中，组合物的pH为约4至约5达至少一个月。在一些实施方案中，本公开提供了局部用组合物，其包含治疗上有效量的非诺多泮或其药学上可接受的盐及(a)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂；(b)至少一种纤维素型胶凝剂和(c)至少一种溶剂。根据本公开的各种实施方案，局部用组合物包含至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂。来自聚丙烯酰胺型的胶凝剂的实例包括但不限于丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物(SepineoTMP600或SimulgelTM600)、聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/月桂醇聚醚-7混合物(SepigelTM305)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物混合物(SepinovTMEMT10)和丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(SepineoTMDERM)。在一些实施方案中，胶凝剂为SepineoTMP600。根据本公开的各种实施方案，局部用组合物还包含至少一种纤维素型胶凝剂。为纤维素的胶凝剂的实例包括但不限于烷基纤维素如乙基纤维素和甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟乙基纤维素和羟丙基纤维素(KlucelTM)、羟烷基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素以及羧烷基纤维素如羧甲基纤维素。在一些实施方案中，纤维素型胶凝剂为羟丙基纤维素。根据一个优选的实施方案，局部用组合物包含SepineoTMP600和羟丙基纤维素。根据本公开的一些实施方案，组合物中聚丙烯酰胺型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％，或为组合物的约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％。根据本公开的一些实施方案，组合物中每一种纤维素型胶凝剂的量为组合物的约1重量％至约5重量％，或为组合物的约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％。本文提及的胶凝剂也可称为乳化剂、增稠剂或增粘剂。SepineoTMP600为丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物在异十六烷和聚山梨酸酯80中的浓缩分散体。本公开中证实了聚丙烯酰胺型胶凝剂如SepineoTMP600在本公开的局部用组合物中化学稳定非诺多泮的惊人能力。不受任何特定理论的束缚，据认为，与甲磺酸盐类似，丙烯酰基二甲基牛磺酸盐因分子的硫酸根基团而可与非诺多泮形成盐。在存在SepineoTMP600的情况下，与非诺多泮形成盐可导致非诺多泮在组合物中的稳定化。根据本公开的一些实施方案，局部用组合物还包含至少一种共溶剂。合适的溶剂包括但不限于丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(PEG)、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其任何组合。合适的共溶剂包括但不限于丙二醇、二甲基异山梨醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(PEG)、己二醇、二乙二醇单乙基醚及其任何组合。在一些实施方案中，溶剂和共溶剂是相同的。在一些实施方案中，溶剂和共溶剂是不同的。根据本公开的一些实施方案，非诺多泮基本上溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约80％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约90％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，至少约95％的非诺多泮溶解在组合物中。在一些实施方案中，约100％的非诺多泮溶解在组合物中。在另外的实施方案中，局部用组合物还包含至少一种润肤剂。润肤剂的非限制性实例包括PPG-15硬脂基醚、PPG-12/SDMI共聚物、异硬脂酸、辛酸鲸蜡硬脂基酯、环甲基硅酮、丙二醇、辛基十二烷醇、甘油、己二酸二异丙酯及其混合物。在一些实施方案中，润肤剂为PPG-15硬脂基醚和异硬脂酸。在一些实施方案中，润肤剂占组合物的约10重量％至约35重量％、占组合物的约10重量％至约30重量％或占组合物的约10重量％至约25重量％。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸及其盐和酯、苄醇、脲衍生物如重氮烷基脲、咪唑烷基脲和DMDM乙内酰脲、山梨酸及其盐等。仅出于该目的采用的防腐剂通常占最终的局部用制剂的1％(重量/重量)或更少。在一些实施方案中，防腐剂为山梨酸或苯甲酸。在一些实施方案中，局部用组合物还包含另外的赋形剂，包括例如渗透增强剂、稳定剂、增粘剂、增稠剂、发泡剂、螯合剂或抗氧化剂。合适的渗透增强剂包括但不限于多元醇和酯，包括聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯和丁二醇；醚，包括二乙二醇单乙基醚(例如，Transcutol.P)和二乙二醇单甲基醚；脂肪酸，包括月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯，包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；含氮化合物，包括脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺2-吡咯烷酮、乙醇胺、甲基-2-吡咯烷酮、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；链烷酮；有机酸，包括水杨酸、柠檬酸和琥珀酸；及其任何混合物。合适的增稠剂包括聚季铵盐-10、SepinoTMP600、PEG120甲基葡萄糖二油酸酯、海藻酸钠、阿拉伯胶、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)、瓜尔胶或其衍生物、黄原胶、或其组合。水溶性抗氧化剂的实例包括硫醇如硫代甘油、硫代山梨醇、硫脲、巯基乙酸和半胱氨酸等。油溶性抗氧化剂的实例包括BHT(丁基化羟基甲苯)、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、生育酚(维生素E)、生育酚乙酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、对苯二酚、二丁基对苯二酚、没食子酸丙酯等。任选的螯合剂包括但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)及其盐，例如EDTA二钠、NTA三钠、羟乙磷酸及其盐、二羟乙基甘氨酸钠、柠檬酸及其盐等。优选地，螯合剂为EDTA或其盐。合适的着色剂和芳香剂将是一个选择问题，条件仅是它们应与制剂相容。上述赋形剂物质中的一些在制剂中可具有不止一种功能。例如，一种物质可既是溶剂又是渗透增强剂，或者既是胶凝剂又是增稠剂。上述材料的分类不应理解为以任何方式限制或约束。在一些实施方案中，本公开的组合物为半固体局部用剂型或液体局部用剂型。在一些实施方案中，剂型为软膏、乳膏、洗剂、凝胶、喷雾剂或泡沫。在一些实施方案中，局部用组合物为无水组合物。根据一个优选的实施方案，无水组合物包含无水凝胶。在特定的实施方案中，无水凝胶组合物包含：(a)非诺多泮或其药学上可接受的盐，优选地以约1-3％的量；(b)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(c)至少一种纤维素型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(d)至少一种溶剂，优选地以约30-50％的量；(e)至少一种填料，优选地以约20-40％的量；(f)至少一种润肤剂，优选地以约15-35％的量；和(g)至少一种防腐剂，优选地以小于约0.2％的量。在一些实施方案中，局部用组合物为含水组合物。根据一个优选的实施方案，含水组合物为水包油即O/W乳液。在一些实施方案中，O/W乳液呈乳膏的形式。在一些实施方案中，含水组合物还包含至少一种pH调节剂。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液。在一些实施方案中，pH调节剂选自三乙醇胺或氢氧化钠。在一些实施方案中，含水组合物具有约3.5至约6.0、或约4.0至约5.0的pH范围。在特定的实施方案中，O/W乳液组合物包含：(a)非诺多泮或其药学上可接受的盐，优选地以约1-3％的量；(b)至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(c)至少一种纤维素型胶凝剂，优选地以约1-5％的量；(d)至少一种溶剂，优选地以约5-20％的量；(e)至少一种共溶剂，优选地以约5-15％的量；(f)至少一种润肤剂，优选地以约10-25％的量；(g)水，优选地以约50-70％的量；(g)至少一种防腐剂，优选地以小于约0.2％的量；和任选地(i)pH调节剂(根据需要)。局部用组合物的一个重要特征在于其穿透皮肤层的能力。本公开的局部用组合物提供了活性剂非诺多泮向皮肤中的穿透。根据本公开的实施方案，所施加非诺多泮剂量中的至少0.01％、至少0.1％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％穿透到皮肤中。在一些实施方案中，剂量渗透如由实施例3所例示的那样确定。在还另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收在血液中小于约10ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约5ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约2.5ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约1ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约0.5ng/ml。在另一个实施方案中，局部用非诺多泮组合物的最大全身吸收小于约0.1ng/ml。根据另一个实施方案，在穿透/渗透人皮肤研究中，所施加非诺多泮剂量中不超过1％、不超过0.5％、不超过0.1％或不超过0.05％通过皮肤渗透到受体细胞中。根据本公开的另外的实施方案，非诺多泮局部用组合物用于皮肤病症的治疗。在一些实施方案中，皮肤病症为T-细胞介导的免疫炎性病症。在一些实施方案中，皮肤病症为D1受体介导的皮肤病症。根据另外的实施方案，皮肤病症选自银屑病、特应性皮炎、脱发、痤疮、玫瑰痤疮和白癜风。相应地，所述组合物适于向患有选自银屑病、特应性皮炎、脱发、痤疮、玫瑰痤疮和白癜风的皮肤病症的受试者施加。在一个优选的实施方案中，皮肤病症为银屑病或特应性皮炎。在一些实施方案中，本公开的组合物与至少一种可用于治疗D1受体介导的皮肤病症的另外的药剂组合施用。在一些实施方案中，非诺多泮治疗剂和所述至少一种另外的药剂在同一药物组合物中。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂选自例如皮质类固醇、维生素A或D或类似物、他扎罗汀、水杨酸、煤焦油和抗瘙痒剂。在一些实施方案中，本公开的局部用组合物与已知在D1受体介导的皮肤病症中有效的另外的治疗处理组合施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗处理选自光疗或全身性疗法，包括小分子药物和生物制剂。根据一个另外的方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗D1受体介导的皮肤病症的方法，所述方法包括向受试者的受影响的皮肤区域局部施用治疗上有效量的非诺多泮局部用组合物，该组合物包含治疗上有效量的约0.1重量％至约5重量％的非诺多泮或其药学上可接受的盐、至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂，其中非诺多泮基本上溶解在所述组合物中并且其中所述组合物稳定达至少一个月的时间段。“治疗上有效量(amount/amounts)”指的是当施用于受试者以治疗疾病时足以实现该疾病的治疗的量。如本文所用，术语疾病的“治疗(treating/treatment)”包括防止该疾病在可能易患该疾病但尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中发生(预防性治疗)、抑制疾病(减缓或阻止其发展)、提供疾病症状或副作用的缓解(包括姑息性治疗)和缓解疾病(导致疾病的消退)。在一些实施方案中，本公开提供了一种制备包含非诺多泮的物理和化学稳定的局部用制剂的方法，其中所述局部用制剂为无水凝胶或O/W乳液。在一些实施方案中，制备O/W乳液的方法包括在与油相形成乳液之前将活性成分添加到水相中。在一些实施方案中，制备O/W乳液的方法包括通过混合水相与油相来形成乳液和将活性成分添加到乳液中。在一个优选的实施方案中，制备O/W乳液的方法包括通过混合水相与油相来形成乳液和将活性成分添加到乳液中。在一些实施方案中，制备O/W乳液的方法在室温(约15℃至约30℃)下进行。现已大体上描述了本发明，通过参考以下实施例，本发明将得到更好的理解，这些实施例仅出于示意的目的提供而非旨在限制本发明或其任何实施方案，如此指定除外。本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、教科书等，以及其中引用的参考文献，在其尚未被引用的程度上，在此通过引用整体并入本文。实施例实施例1：非诺多泮无水制剂制剂1：具有GELOT64的制剂在物理和化学上不稳定。其是非均匀的，在加速稳定性条件(ACC)下3M后，总杂质水平从T＝0时的1.3％增至21.6％(表1)。更具体地，在加速条件下3个月后，与API的降解有关的未知杂质(表1中的UnKImp1)以非常高的水平出现在组合物中(3MACC下为21.6％)。表1*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。制剂2：#成分％1PEG400NF48.02丙二醇19.93甘油USP20.04聚山梨酸酯8010.06SepineoTMP6001.57Carbopol9800.58甲磺酸非诺多泮0.1制剂2含有Sepineo和卡波姆(carbopol)作为胶凝剂并具有0.1％的非诺多泮。在低的甲磺酸非诺多泮浓度下，如在0.1％下，具有Sepineo和卡波姆的制剂既显示出化学稳定性又显示出物理稳定性。然而，在高的非诺多泮浓度下，如在1％或2％下，由于附聚物的形成，故制剂的物理稳定性受损。制剂3A-3F：制备具有Sepineo和羟丙基纤维素的组合及0.5％至3％之间的非诺多泮的制剂并评价其稳定性。在SepineoTMP600和羟丙基纤维素的存在下，没有形成附聚物，并且制剂在广泛的非诺多泮浓度下物理稳定。而且，SepineoTMP600与羟丙基纤维素的组合令人惊奇地导致了组合物的物理稳定性和化学稳定性，其中在RT(室温)下3个月的稳定性条件后在非诺多泮测定中无显著的变化(T＝0时为98％而在RT下3个月后为98.1％)并且总杂质水平小于0.2％(T＝0时为0.16％而在RT下3个月后为0.11％)。重要的是，在羟丙基纤维素和SepineoTMP600的存在下，即使在加速条件下3个月后，ImpB和任何单个未知杂质(UnKImp)的水平仍小于0.2％(表2)。表2*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。下表呈现了不同的Sepineo浓度及其对稳定性的影响。增加SepineoTMP600的水平并在1.0至5.0％的范围内变化(制剂4A-4F)。制剂4A-4F：对基于原型4B(1％的非诺多泮)和4D(2％的非诺多泮)制备的代表性制剂的稳定性进行了至少一个月的时间段的评价(表3和4)。在RT下1M后，非诺多泮测定中的降低小于5％(对于1％和2％的非诺多泮，分别地：T＝0时为96％而在RT下1M时为93.9；T＝0时为97.1％而在RT下1M时为95.3％)并且总杂质水平相同或甚至减小(对于1％和2％的非诺多泮，分别地：T＝0时为0.9％而在RT下1M时为0.9％；T＝0时为0.93％而在1M时为0.81)。重要的是，在RT和加速条件两者下，杂质B水平在整个稳定期中均未显著变化并小于0.2％，并且任何单个未知杂质均小于1％。而且，制剂的粘度没有明显变化，这进一步支持了组合物的稳定性。表3*ND–未检测到a–最初与API来源有关的未知杂质**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。表4*ND–未检测到a–最初与API来源有关的未知杂质**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。结果出乎意料地证实，既包含SepineoTMP600又包含纤维素衍生物的无水凝胶制剂既化学稳定又物理稳定。具体而言，在25℃和60％的相对湿度下一个月后，任何未知杂质的水平均小于1％，药物测定值相对于初始测定值降低不超过5％，并且杂质B的水平小于约0.2重量％。而且，本公开的这些制剂能够溶解高浓度的非诺多泮，从而使其适合于有效的局部施加。实施例2：非诺多泮O/W乳液制剂制剂5：#成分％1PPG-15硬脂基醚8.002中链甘油三酯10.003硬脂醇聚醚-24.004聚乙二醇硬脂基醚4.005丙二醇8.006甲磺酸非诺多泮0.107纯化水65.9制剂6：#成分％1PPG-15硬脂基醚8.002中链甘油三酯10.003SepineoTMP6003.004丙二醇8.005甲磺酸非诺多泮0.106纯化水70.90SepineoTMP600出乎意料地改善了O/W乳液制剂中非诺多泮的化学稳定性，这由甲磺酸非诺多泮的杂质水平在加速稳定性条件下6个月后从38.56％的总杂质明显降低至6.36％反映。重要的是，在组合物中存在水的情况下其形成将被加速的未知杂质1的水平随着SepineoTMP600的添加而显著降低(在加速稳定性条件下6个月后从30.22％降低至4.48％)(表5)。然而，在具有更高浓度非诺多泮的组合物中需要进一步改善化学稳定性。表5**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。制剂7：#成分％1PPG-15硬脂基醚8.002中链甘油三酯10.003SepineoTMP6003.004丙二醇8.005DMSO5.006甲磺酸非诺多泮2.007苯氧基乙醇1.006纯化水63.00制剂7在物理上不稳定，具有相分离。制剂8：#成分％1异硬脂酸20.002中链甘油三酯12.003SepineoTMP6003.004甲磺酸非诺多泮2.005三乙醇胺0.106苯氧基乙醇1.007纯化水61.90制剂8在物理上不稳定，具有许多聚集体。制剂9A-9I：制剂9A-9I用各种浓度的Sepineo和羟丙基纤维素的组合及0.5％至3％的非诺多泮制备。对代表性制剂的稳定性进行了至少1个月的时间段的评价(表6和7)。Sepineo与羟丙基纤维素的组合出乎意料地改善了组合物的稳定性。在RT下1M后，非诺多泮测定中的变化小于5％(对于1％和2％的非诺多泮，分别地：T＝0时为97.8％而在RT下1M时为97.1；T＝0时为98.8％而在RT下1M时为97.0％)并且每种杂质(包括ImpB和任何单个未知降解杂质)的水平小于0.2％。乳液是均匀的并且每一制剂内的粘度没有明显变化，这进一步支持了组合物的稳定性。最重要的是，在各种非诺多泮浓度下的制剂的pH在稳定性条件期间没有变化并保持在4.1-4.2的范围内。表6*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。表7*ND–未检测到**UnKImp-未知杂质。未知杂质在每个表格中任意编号。***1M稳定性数据针对的是包装在铝管中的制剂。结果出乎意料地证实，既包含SepineoTMP600又包含纤维素衍生物的O/W乳液制剂既化学稳定又物理稳定。具体而言，在25℃和60％的相对湿度下一个月后，任何未知杂质的水平均小于1％，药物测定值相对于初始测定值降低不超过5％，并且杂质B的水平小于约0.2重量％。而且，本公开的制剂能够在维持4-5的pH的同时溶解高浓度的非诺多泮，从而使其适合于有效的局部施加。实施例3：皮肤穿透/渗透研究穿透/渗透模型是一种经过充分验证的工具，用于研究局部施加的药物的经皮吸收。该模型使用安装在专门设计的扩散腔室中的切除的人体皮肤，该扩散腔室允许皮肤保持在与实际使用条件相匹配的温度和湿度下。向皮肤的表面施加组合物并通过监测其在皮肤层中的出现速率以及在皮肤样品下方流动的受体溶液来测量化合物的穿透。此外，这种体外系统具有仔细控制局部施加中涉及的许多潜在变量如给药量、湿度、温度、药物稳定性、皮肤厚度等的潜力。将切下的皮肤安置在扩散单元的两个半部之间，其中角质层面向供体隔室，以允许药物施加。测量渗透过人体皮肤的药物浓度和不同皮肤层内的药物穿透。为了确定非诺多泮从代表性的局部用组合物向皮肤中的穿透，使用尸体皮肤进行体外穿透/渗透研究。分析了皮肤内(穿透)和受体细胞中(渗透)甲磺酸非诺多泮的总量。体外皮肤穿透/渗透研究使用垂直静态Franz细胞来测定。本研究中使用来自两个不同供体的两块切除的热分离人体皮肤。每种制剂共使用8个细胞，平均施加剂量为13.36±1.79mg/cm2。使用0.1体积/体积％的磷酸(0.1％的PhA)作为受体溶液进行渗透研究。除t0外，在7个时间点对受体溶液采样。48小时后，使用预先制定的洗涤程序洗涤皮肤表面，然后胶带剥离皮肤表面(≤10次)。用5.0mL0.1％的磷酸进行胶带和皮肤提取，并将样品于65℃下加热15分钟。分析洗涤、胶带、皮肤和渗透样品以确定质量平衡。用HPLC-UV分析所有样品。如通过在100Hz下进行的经皮电阻(TER)测量所确定，确认所有皮肤样品的电阻>20kΩ。4.1穿透/渗透结果表8汇总了在表皮内(表中定义为皮肤)和角质层内(表中定义为胶带)测得的甲磺酸非诺多泮相对于施加到皮肤样品的量的百分数。结果是从两个不同供体获得的两个皮肤样品的平均值。如表8所揭示，在无水凝胶和o/w制剂两者中，穿透到表皮中的非诺多泮的百分数均高于保留在角质层中的非诺多泮的百分数。此外，主要在o/w制剂中，与1％的非诺多泮相比，使用2％的非诺多泮时穿透到角质层和到表皮的非诺多泮的百分数较高。表8表9汇总了在24和48小时温育后在受体细胞中测得的甲磺酸非诺多泮相对于施加到皮肤样品的量的累积百分数。结果是从两个不同供体获得的两个皮肤样品的平均值。如表9所揭示，在无水和o/w制剂两者中，施加到皮肤上的非诺多泮剂量中小于0.03％通过皮肤渗透到受体细胞。表9结论是，在无水和O/W乳液制剂两者中均观察到非诺多泮显著穿透至表皮。此外，通过皮肤向受体细胞的渗透在两个制剂中均非常低，其中在O/W制剂中观察到更高的渗透百分数。实施例4：甲磺酸非诺多泮组合物用于治疗银屑病的功效在小鼠中的人皮肤异种移植模型中评价根据本公开开发的局部用稳定的非诺多泮组合物用于治疗银屑病的功效。人皮肤异种移植模型最适合于进行开始临床试验之前探索新型抗银屑病剂/治疗策略的临床前测定。这项研究的目的在于评价甲磺酸非诺多泮制剂在人T细胞驱动型银屑病模型中对银屑病的组织学参数的有效性。5.1研究操作规程纳入研究的患者患有经典的斑块型银屑病，并且没有针对该疾病进行过治疗。从一名健康志愿者获得正常的皮肤用于移植。宽度为0.4mm、表面积为1.5×1.5cm的健康人皮肤块由来自以色列海法市RambamHealthCareCampus的整形外科部门的常规整形手术的残余皮肤提供。另外，从银屑病患者采集20mL血液样品。将正常的健康人供体皮肤移植到Beige-严重联合免疫缺陷小鼠(SCID)(重量～20g)上。将小鼠分成若干治疗组。每组的小鼠均接受来自银屑病供体的表达高水平NK细胞受体的活化的同种异体T细胞。分离来自银屑病患者血液的外周血单核细胞(PBMC)并在高剂量IL-2(100U/mL培养基)的存在下培养14天以活化表达高水平NK细胞受体的同种异体T细胞。在植入后四周，对每只小鼠注射来自银屑病患者的1×107个活化的同种异体IL2富集PBMCS(每只小鼠注射1×107个细胞)。来自不同银屑病患者的细胞在治疗组之间平均分配。每位患者在每个治疗组中代表。注射后两周，将小鼠随机分开并每天用不同的局部用制剂治疗14天。开始治疗后十四天(注射后四周)，采集血样并收获皮肤。针对银屑病参数对移植物进行组织学和免疫组织化学分析。实施例5：甲磺酸非诺多泮组合物用于治疗特应性皮炎的功效在特应性皮炎的动物模型中评价根据本公开成功开发的局部用稳定的非诺多泮组合物的功效。反复的2,4-二硝基氯苯(DNCB)施加是特应性皮炎的常见动物模型，其具有再现性益处。6.1研究操作规程通过于第1天在经剃毛的背部皮肤上施加100μl1％的DNCB/(丙酮:橄榄油(Figaro)3:1)并从第1天至第4天在右耳上施加10μl1％的DNCB来对Balb/c小鼠致敏。在第6天，使用数字称重天平对动物称重。在治疗4小时后，通过在其背部皮肤上施加100μl0.5％的DNCB/(丙酮:橄榄油(3:1))来攻击动物并于第8天、第10天、第12天、第14天在其右耳上施加20μl0.5％的DNCB。正常对照动物仅用丙酮和橄榄油致敏和攻击，而治疗组中的动物用非诺多泮组合物治疗。从第6天到第14天，在小鼠背部皮肤上约5-6cm2的区域中施加组合物达9天。从第6天到第14天，在小鼠背部皮肤上约5-6cm2的区域中局部施加相应的安慰剂物品达9天。类似地使用戊酸倍他米松乳膏作为参考。进行临床评分以确定受试组合物与适宜的对照的功效。在第15天，根据以下标准评估背部皮肤严重度分数：1)红斑(0-3)，2)表皮脱落/糜烂(0-3)，3)疤痕/干燥，而在每个标准内，分数为：无病变，0；轻度，1；中度，2；重度，3。最大累积分数为9，其定义为这些单个得分的总和。在研究结束时，处死动物并收获背部皮肤组织以针对特应性皮炎参数进行进一步的组织学和免疫组织化学分析。实施例6：用甲磺酸非诺多泮治疗银屑病本研究集中在甲磺酸非诺多泮(FMT)对实验诱导的银屑病的作用上。在此模型中，通过皮内注射源自银屑病患者的自然杀伤/T细胞来在移植到beige-严重联合免疫缺陷小鼠上的正常人皮肤中诱导银屑病样表型(Gilharetal.,JInvestDermatol.2002Aug；119(2):384-91.)。这些进一步的实验的目的在于验证FMT的治疗效果并比较两种不同制剂(乳膏对凝胶剂)的两种剂量(1％对2％)的治疗效果。为了达到实验目的，建立了银屑病人源化小鼠。招募了10名银屑病患者(七名男性和三名女性)进行测试，平均年龄44岁，跨度为22至61岁。所有患者均患有经典的斑块型银屑病。没有患者接受过治疗。从一名健康志愿者获得正常的皮肤用于移植。实验包括分成八组的72只小鼠(表10)。根据操作规程，对所有小鼠都注射了自银屑病患者获得的表达NK受体的T细胞。此后，按以下方式分开小鼠：组1：未经治疗的对照；组2：地塞米松；组3：FMT凝胶1％；组4：FMT凝胶2％；组5：凝胶(媒介物)；组6：FMT乳膏1％；组7：FMT乳膏2％；和组8：乳膏(媒介物)。所有组均从T细胞注射后第14天治疗到第28天。表10：FMT的治疗效果-治疗组*从T细胞注射后第14天到第28天。正如预期的那样，用各种媒介物治疗的所有异种移植在组织学上都显示出典型的银屑病特征，包括表皮角化过度和角化不全、棘皮肥厚、网嵴延长和真皮中的致密单核浸润(表11、12)。所有这些特征在用地塞米松治疗的所有异种移植中均不存在(表11、12)。表11：治疗后人皮肤移植物的组织学评价。表12：正常皮肤异种移植和银屑病患者T细胞注射beige-SCID小鼠的表皮厚度测量(μm)。比较测试-Kruskal-Wallis测试，然后是Mann-WhitneyU测试。*地塞米松相对于未经治疗组和所有治疗组-分别为P<0.002和p<0.03。**FMT(凝胶)2％组4相对于未经治疗的对照和媒介物(凝胶)-p<0.02。**FMT(乳膏)1％组6相对于未经治疗的对照和媒介物(乳膏)-p<0.04。用FMT凝胶2％治疗的异种移植显示出6/10小鼠从银屑病样特征恢复，平均表皮厚度为451±232μm(表11、12)。类似地，用FMT凝胶1％治疗的异种移植显示出5/10小鼠的恢复，平均表皮厚度为509±212μm。用媒介物(凝胶)治疗的异种移植在9个移植物(9/10)中显示出银屑病样特征，平均表皮厚度增加，＝680±238μm(表11，12)。通过使用乳膏代替凝胶也观察到了治疗效果。用FMT乳膏1％治疗的异种移植在5/10异种移植中显示出银屑病特征的清除和422±188μm的表皮厚度。用乳膏2％的治疗在五个异种移植(5/10)中显示出完全恢复，平均表皮厚度为460±221。然而，用媒介物(乳膏)治疗的异种移植在仅一个异种移植中显示出完全恢复，而9/10具有银屑病特征和高水平的平均表皮厚度167±618μm(表11、12)。相反，用地塞米松治疗的异种移植显示出从银屑病特征的完全(5/6)或部分(1/6)恢复，平均表皮厚度为295±26μm。然后我们对源自各种人异种移植的皮肤切片染色以分析Ki-67和HLA-DR：第一个为细胞过度增殖的标志物，第二个为免疫刺激的标志物。在所有对照组和媒介物组中及在无反应者FMT异种移植中，沿表皮的下部分观察到Ki-67的强表达。在地塞米松组和FMT反应者异种移植中观察到较弱的表达(图1)。如图1及表13和14中所示，发现HLA-DR在用各种对照和媒介物处理的异种移植的整个表皮中及在大多数无反应者异种移植中强烈表达。然而，在用FMT治疗的反应者移植中沿表皮观察到弱的HLA-DR表达或这样的表达不存在。更具体而言，6/10的FMT凝胶2％治疗异种移植沿表皮显示出轻微或完全阴性的HLA-DR表达。在5/10的异种移植中，乳膏2％下调了表皮HLA-DR表达(图1和表13、14)。表13：表皮的HLA-DR诱导。1集中–小于表皮面积的50％2扩散–大于表皮面积的50％表14：沿真皮的HLA-DR阳性细胞。阴性表达–无染色轻微-沿真皮有较低的阳性细胞细胞浸润水平致密-沿真皮有密集的阳性细胞细胞浸润水平为了表征皮肤中的炎性浸润，我们检查了标志T淋巴细胞的CD8、CD4和IL-17 细胞的表达(图1和表15、16)。发现这些标志物在各种对照组和媒介物组的真皮上部分中及在用FMT治疗的无反应者异种移植中强烈表达，但在用地塞米松治疗的异种移植中或在FMT反应者移植物中弱表达，如果有的话。更确切地说，在用FMT凝胶2％治疗的6/10和7/10反应者异种移植中观察到HLA-DR和CD4 细胞的弱表达或不存在这样的表达(图1和表15、16)。表15：沿真皮的CD8、CD4和IL-17阳性细胞。阴性表达–无染色轻微-沿真皮有较低的阳性细胞细胞浸润水平致密-沿真皮有密集的CD8 、CD4 IL17 阳性细胞细胞浸润水平表16：反应者和无反应者移植物中的HLA-DRCD8、CD4和IL-17阳性细胞。用乳膏2％治疗的异种移植在5/10个移植物中沿上真皮显示出弱的或不存在的CD8 和CD4 细胞并在6/10个移植物中沿上真皮显示出弱的或不存在的IL-17 细胞(图1和表15、16)。如上所述，在所有对照组和媒介物组(未经治疗的对照、媒介物凝胶和媒介物乳膏)中均观察到炎性标志物的表达，这进一步支持了FMT的治疗干预。这些发现表明FMT可能对银屑病的免疫元素产生影响。综上所述，此研究证实了对于凝胶和乳膏制剂两者，FMT在银屑病的人源化小鼠模型中的可能治疗效果。实施例7：非诺多泮局部用组合物的长期稳定性为了评价组合物的长期稳定性，将组合物样品长时间保持在RT条件下、INT条件下或ACC条件下。通过保持组合物的宏观和微观外观(包括参数如颜色、均匀性、无相分离、无晶体、乳液的液滴大小)及特性如pH(在水性组合物中)和触变性(包括例如可铺展性)的一致性来评价物理稳定性。通过使用HPLC技术在这些储存时间段期间测量非诺多泮的水平(测定结果)、已知和未知杂质的水平以及防腐剂水平的一致性来评价化学稳定性。本公开由如表17中所列的无水制剂(凝胶)例示。表17：无水制剂表17：续本公开还由如表18中所列的水包油乳液制剂(乳膏)例示。表18：水包油乳液表18(续)表19A中呈现了在T＝0、2周时对无水制剂1的分析，表19B中呈现了在T＝0、2周、1个月、2个月、3个月和9个月时对无水制剂8的分析：表19A：制剂1-无水凝胶表19B：制剂8无水凝胶表20、表20A和表20B中呈现了在T＝0、2周、1个月和3个月时对制剂11、13和14的分析。表20：制剂11无水凝胶表20A：制剂13无水凝胶表20B：制剂14无水凝胶表21和表22中呈现了在T＝0、2周、1个月、2个月、3个月、6个月和9个月时对来自表18的代表性水包油制剂的分析：表21：来自表18的代表性水包油制剂的稳定性表21：来自表18的代表性水包油制剂的稳定性(续)表22：来自表18的代表性水包油制剂表22：来自表18的代表性水包油制剂(续)稳定性研究表明，包含至少一种聚丙烯酰胺型胶凝剂、至少一种纤维素型胶凝剂和至少一种溶剂的受试无水凝胶以及受试水包油乳液可稳定长达12个月。当前第1页12
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