aeea的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及aeea的制备方法。
背景技术：
[0002]2‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸，简称aeea，结构式如下：
[0003][0004]
aeea是糖尿病药物索玛鲁肽及抗艾滋病药物艾博韦泰的重要中间体。现有技术中，aeea的合成方法主要为以已二甘醇胺为原料，保护二甘醇胺中的氨基，再经c
‑
o偶联，水解得目标产物。例如：
[0005]
合成路线1：
[0006][0007]
合成路线2：
[0008][0009]
合成路线3：
[0010][0011]
合成路线4：
[0012][0013]
但这些合成路线，通常不能以水作为反应溶剂，且在反应过程中需用到氢化钠等强碱，反应条件剧烈，副反应多且易发生安全事故。例如：上述合成路线1在与溴乙酸乙酯的反应中，由于羟基和酰胺均有可能参与反应，因而会产生杂质导致产物收率很低，而且纯度不高，不适宜工业化生产；合成路线2关键问题是脱苄基保护的时候，可能要用到加压氢化，不太方便生产；合成路线3选择性单氯化反应产率很低，不适合工业化生产；合成路线4利用苯甲醛与氨基生成亚胺，亚胺稳定性比较差，容易水解产生杂质。
[0014]
可见，上述合成路线都不太适合工业化生产，为此有必要设计一个新的合成路线，可以高效、方便地实现aeea的工业化生产。
技术实现要素：
[0015]
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供高效、方便的aeea制备方法。
[0016]
本发明提供了aeea的制备方法，其包括：
[0017]
步骤1：二甘醇胺与氯乙酰氯反应，制得化合物1；
[0018]
步骤2：化合物1在nah存在条件下反应，制得化合物2；
[0019]
步骤3：化合物2水解，制得aeea；
[0020][0021]
本发明所述aeea的制备方法的反应路线为：
[0022][0023]
本发明提供的方法中，在二甘醇胺的基础上延长一个乙酸结构的单元部分。将羟基做成氧负离子，和溴乙酸乙酯反应，由于分子中有氨基和羟基，通常都要进行氨基保护，这样会增加反应步骤。为了避免保护氨基这个反应步骤，我们选用氯乙酰氯保护氨基，之后用碱处理进行分子内或者分子间的反应得到aeea前体，用盐酸水解得到aeea。
[0024]
步骤1利用氯乙酰氯保护氨基，该反应步骤以二氯甲烷为溶剂，在碱存在条件下进行反应，研究表明，碱的选择对反应结果产生至关重要的作用。在碳酸氢钠存在条件下进行反应，能够取得更好的效果。
[0025]
本发明中所述步骤1包括：
[0026]
将二甘醇胺溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠和水后，0～4℃，搅拌并滴加氯乙酰氯，室温反应1小时。
[0027]
一些实施例中，所述二甘醇胺与二氯甲烷的质量
‑
体积比为21g：250ml；
[0028]
所述二甘醇胺与碳酸氢钠的质量比为21：20；
[0029]
所述二氯甲烷与水的体积比为250:10。
[0030]
步骤1中，所述室温反应1h后，还包括，在反应产物中加入水，分离有机相后，依次以水、氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物1。
[0031]
在步骤2中，以四氢呋喃为反应溶剂能够获得更好的反应效果，提高收率，在nah存在条件下，化合物1形成九元环。nah的用量对结果影响较大，本发明对此进行了优化。
[0032]
一些实施例中，所述步骤2包括：
[0033]
将化合物1和四氢呋喃混合，0～4℃滴加nah，，室温反应1h。
[0034]
所述化合物1与四氢呋喃的质量体积比为280g：1200ml；
[0035]
所述化合物1与nah的质量比为280:48。
[0036]
步骤2中，所述室温反应1h后，向反应产物中滴加水，经浓缩后，以乙酸乙酯萃取，
有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物2。
[0037]
在步骤3中，将九元环的化合物2在酸性条件下水解，获得aeea。在该步骤中，以2mol/l的盐酸溶液对化合物2进行水解。
[0038]
所述步骤3包括：将化合物2与盐酸溶液混合，加热回流反应2h。
[0039]
所述盐酸溶液的浓度为2mol/l；
[0040]
所述化合物2与盐酸溶液的质量
‑
体积比为145g:500ml。
[0041]
步骤3中，所述反应2h后，经冷却分离有机相，所述有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得aeea。
[0042]
本发明提供的aeea的制备方法，以氯乙酰氯保护二甘醇胺上的氨基，然后在nah存在条件下成环，再经水解获得aeea；该方法减少反应步骤，生产成本低，产品纯度高，杂质少，适合工业化放大生产。
具体实施方式
[0043]
本发明提供了aeea的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0044]
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
[0045]
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0046]
实施例1
[0047][0048]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入碳酸氢钠(20g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1 35g(收率为98.0％，纯度为95.2％)。
[0049]
实施例2
[0050][0051]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物1 20g(收率为35.7％，纯度为50.3％)。
[0052]
实施例3
[0053][0054]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入三乙胺(25g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得副产物12克(收率为35％，纯度为34.0％)。
[0055]
实施例4
[0056][0057]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得副产物6克(收率为17.5％，纯度为21.0％)。
[0058]
实施例5
[0059][0060]
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200ml四氢呋喃，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入nah(48.0g，2.0mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时，滴加水200ml，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 215g(本步骤收率为96％，纯度为97.3％)。
[0061]
实施例6
[0062][0063]
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200ml四氢呋喃，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入nah(24.0g，1.0mol)，滴加完后自然升温至室温反应1小时，滴加水200ml，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 113g(本步骤收率为48.3％，纯度为51.2％)。
[0064]
实施例7
[0065]
[0066]
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200mldmf，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入nah(48.0g，2.0mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时，滴加水2000ml，加入乙酸乙酯(500ml
×
2)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 105g(本步骤收率为46％，纯度为61.0％)。
[0067]
实施例8
[0068][0069]
在一个配有机械搅拌装置的1000毫升的三颈瓶中，加入实施例5制得的化合物2(145克，1.0摩尔)及2mol/lhcl(500ml)，加热回流2小时，冷却至室温。分层，有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得aeea 128g(本步骤收率为92.0％，总收率为86.5％，纯度为98.7％)。
[0070]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
技术领域
1.本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及aeea的制备方法。
背景技术：
[0002]2‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸，简称aeea，结构式如下：
[0003][0004]
aeea是糖尿病药物索玛鲁肽及抗艾滋病药物艾博韦泰的重要中间体。现有技术中，aeea的合成方法主要为以已二甘醇胺为原料，保护二甘醇胺中的氨基，再经c
‑
o偶联，水解得目标产物。例如：
[0005]
合成路线1：
[0006][0007]
合成路线2：
[0008][0009]
合成路线3：
[0010][0011]
合成路线4：
[0012][0013]
但这些合成路线，通常不能以水作为反应溶剂，且在反应过程中需用到氢化钠等强碱，反应条件剧烈，副反应多且易发生安全事故。例如：上述合成路线1在与溴乙酸乙酯的反应中，由于羟基和酰胺均有可能参与反应，因而会产生杂质导致产物收率很低，而且纯度不高，不适宜工业化生产；合成路线2关键问题是脱苄基保护的时候，可能要用到加压氢化，不太方便生产；合成路线3选择性单氯化反应产率很低，不适合工业化生产；合成路线4利用苯甲醛与氨基生成亚胺，亚胺稳定性比较差，容易水解产生杂质。
[0014]
可见，上述合成路线都不太适合工业化生产，为此有必要设计一个新的合成路线，可以高效、方便地实现aeea的工业化生产。
技术实现要素：
[0015]
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供高效、方便的aeea制备方法。
[0016]
本发明提供了aeea的制备方法，其包括：
[0017]
步骤1：二甘醇胺与氯乙酰氯反应，制得化合物1；
[0018]
步骤2：化合物1在nah存在条件下反应，制得化合物2；
[0019]
步骤3：化合物2水解，制得aeea；
[0020][0021]
本发明所述aeea的制备方法的反应路线为：
[0022][0023]
本发明提供的方法中，在二甘醇胺的基础上延长一个乙酸结构的单元部分。将羟基做成氧负离子，和溴乙酸乙酯反应，由于分子中有氨基和羟基，通常都要进行氨基保护，这样会增加反应步骤。为了避免保护氨基这个反应步骤，我们选用氯乙酰氯保护氨基，之后用碱处理进行分子内或者分子间的反应得到aeea前体，用盐酸水解得到aeea。
[0024]
步骤1利用氯乙酰氯保护氨基，该反应步骤以二氯甲烷为溶剂，在碱存在条件下进行反应，研究表明，碱的选择对反应结果产生至关重要的作用。在碳酸氢钠存在条件下进行反应，能够取得更好的效果。
[0025]
本发明中所述步骤1包括：
[0026]
将二甘醇胺溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠和水后，0～4℃，搅拌并滴加氯乙酰氯，室温反应1小时。
[0027]
一些实施例中，所述二甘醇胺与二氯甲烷的质量
‑
体积比为21g：250ml；
[0028]
所述二甘醇胺与碳酸氢钠的质量比为21：20；
[0029]
所述二氯甲烷与水的体积比为250:10。
[0030]
步骤1中，所述室温反应1h后，还包括，在反应产物中加入水，分离有机相后，依次以水、氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物1。
[0031]
在步骤2中，以四氢呋喃为反应溶剂能够获得更好的反应效果，提高收率，在nah存在条件下，化合物1形成九元环。nah的用量对结果影响较大，本发明对此进行了优化。
[0032]
一些实施例中，所述步骤2包括：
[0033]
将化合物1和四氢呋喃混合，0～4℃滴加nah，，室温反应1h。
[0034]
所述化合物1与四氢呋喃的质量体积比为280g：1200ml；
[0035]
所述化合物1与nah的质量比为280:48。
[0036]
步骤2中，所述室温反应1h后，向反应产物中滴加水，经浓缩后，以乙酸乙酯萃取，
有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物2。
[0037]
在步骤3中，将九元环的化合物2在酸性条件下水解，获得aeea。在该步骤中，以2mol/l的盐酸溶液对化合物2进行水解。
[0038]
所述步骤3包括：将化合物2与盐酸溶液混合，加热回流反应2h。
[0039]
所述盐酸溶液的浓度为2mol/l；
[0040]
所述化合物2与盐酸溶液的质量
‑
体积比为145g:500ml。
[0041]
步骤3中，所述反应2h后，经冷却分离有机相，所述有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得aeea。
[0042]
本发明提供的aeea的制备方法，以氯乙酰氯保护二甘醇胺上的氨基，然后在nah存在条件下成环，再经水解获得aeea；该方法减少反应步骤，生产成本低，产品纯度高，杂质少，适合工业化放大生产。
具体实施方式
[0043]
本发明提供了aeea的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0044]
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
[0045]
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0046]
实施例1
[0047][0048]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入碳酸氢钠(20g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1 35g(收率为98.0％，纯度为95.2％)。
[0049]
实施例2
[0050][0051]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物1 20g(收率为35.7％，纯度为50.3％)。
[0052]
实施例3
[0053][0054]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入三乙胺(25g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得副产物12克(收率为35％，纯度为34.0％)。
[0055]
实施例4
[0056][0057]
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得副产物6克(收率为17.5％，纯度为21.0％)。
[0058]
实施例5
[0059][0060]
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200ml四氢呋喃，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入nah(48.0g，2.0mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时，滴加水200ml，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 215g(本步骤收率为96％，纯度为97.3％)。
[0061]
实施例6
[0062][0063]
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200ml四氢呋喃，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入nah(24.0g，1.0mol)，滴加完后自然升温至室温反应1小时，滴加水200ml，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 113g(本步骤收率为48.3％，纯度为51.2％)。
[0064]
实施例7
[0065]
[0066]
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200mldmf，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入nah(48.0g，2.0mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时，滴加水2000ml，加入乙酸乙酯(500ml
×
2)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 105g(本步骤收率为46％，纯度为61.0％)。
[0067]
实施例8
[0068][0069]
在一个配有机械搅拌装置的1000毫升的三颈瓶中，加入实施例5制得的化合物2(145克，1.0摩尔)及2mol/lhcl(500ml)，加热回流2小时，冷却至室温。分层，有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得aeea 128g(本步骤收率为92.0％，总收率为86.5％，纯度为98.7％)。
[0070]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
