安丝菌素P-3衍生物及其在制备治疗胃癌药物中的应用的制作方法

安丝菌素p
‑
3衍生物及其在制备治疗胃癌药物中的应用
技术领域
1.本发明属于胃癌治疗药物技术领域，特别涉及安丝菌素p
‑
3衍生物及其在制备治疗胃癌药物中的应用。


背景技术：

2.胃癌(gastric carcinoma)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。据最新癌症数据显示，2020年全球胃癌的新发病例和死亡人数在所有癌症中排第五位和第四位，分别达到109万和77万。而2020年中国胃癌的新发病例和死亡人数均排到第三位，分别为48万和37万，两项均几乎占到全球的一半。胃癌起源于胃黏膜上皮，绝大多数属于腺癌，早期无明显症状，常与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病症状相似。因此，早期诊断率较低，常常耽误了最佳手术根治时间。相当一部分胃癌根治术后，或晚期胃癌患者均配合适量的化疗治疗。常用的胃癌化疗药有口服药(如替加氟、优福定、氟铁龙等)，静脉化疗药(如氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉素等)，近年来也有紫杉醇、草酸铂等化疗药物用于胃癌治疗。
3.然而，由于上述多种化疗药的药效一般且常伴有耐药发生，往往胃癌的化疗只有有限的短期效果。安丝菌素p
‑
3(ansamitocin
‑
3)为微生物来源的美登醇类大环内酰胺抗生素，能够特征性的抑制真核细胞的有丝分裂而产生较强的抗肿瘤活性。然而，其毒副作用巨大，限制了其在胃癌治疗方面的应用。


技术实现要素：

4.为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：解决安丝菌素p
‑
3存在毒副作用大的问题。
5.为了解决上述技术问题，本发明提供安丝菌素p
‑
3衍生物，由式(a)表示；
6.7.进一步提供安丝菌素p
‑
3衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗胃癌药物中的应用，所述安丝菌素p
‑
3衍生物由式(a)表示；
[0008][0009]
其中，所述药学上可接受的盐为钠盐。
[0010]
其中，所述治疗胃癌药物为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、注射剂或凝胶剂。
[0011]
其中，所述治疗胃癌药物以口服或静脉注射方式进行。
[0012]
其中，所述治疗胃癌药物包括有效量的安丝菌素p
‑
3衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0013]
本发明的有益效果在于：式(a)表示安丝菌素p
‑
3衍生物，基于生物电子等排原理将安丝菌素p
‑
3内杂环中的n元素替换为c元素，以获得安丝菌素p
‑
3 衍生物，其在抗肿瘤活性和合成成本上与安丝菌素p
‑
3相比均没有增加，但是毒副作用却大幅度下降；并且相较于化疗药物紫杉醇(paclitaxel)和细胞毒素小分子秋水仙碱(colchicine)而言，在疗效上分别提高15～30倍和100倍以上，同时，安丝菌素p
‑
3衍生物生产成本较低，与等量的紫杉醇效果相当，在具有更高的抗肿瘤效果的前提下，可以低剂量给患者用药，在一定程度上降低患者的经济负担。
附图说明
[0014]
图1所示为ap
‑
3/ap
‑3‑
d/colchicine/paclitaxel分别在胃癌细胞sgc
‑
7901抗肿瘤药效测定中细胞活性与log(m)的变化曲线；
[0015]
图2所示为ap
‑
3、ap
‑3‑
d以及空白溶剂在小鼠模型(其含有皮下接种的胃癌细胞系sgc
‑
7901)中的抗肿瘤效能，表示为肿瘤体积变化与给药时间的关系；
[0016]
图3所示为ap
‑
3、ap
‑3‑
d以及空白溶剂在小鼠模型(其含有皮下接种的胃癌细胞系sgc
‑
7901)中的抗肿瘤效能，表示为裸鼠体重变化与给药时间的关系。
具体实施方式
[0017]
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
[0018]
安丝菌素p
‑
3衍生物，由式(a)表示；
[0019][0020]
安丝菌素p
‑
3衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗胃癌药物中的应用，所述安丝菌素p
‑
3衍生物由式(a)表示；
[0021][0022]
具体的，式(a)表示的化合物作为安丝菌素p
‑
3衍生物，其在安丝菌素p
‑
3 的原型
之上，基于生物电子等排原理所设计得到。与安丝菌素p
‑
3原型的区别在于：杂环中的一个n元素被替换为c元素，以获得安丝菌素p
‑
3衍生物。经过原子替换所获得的安丝菌素p
‑
3衍生物与安丝菌素p
‑
3原型具有相当的抗肿瘤活性，但是其毒副作用大幅度降低，具有成药潜力。
[0023]
其中，“药学上可接受的盐”，具体指保留式(a)化合物的生物有效性(在本文中尤指抗肿瘤活性)和特性的酸加成盐或碱盐，它们通常不是生物学上或药学上所不希望得到的盐。
[0024]
其中，“毒副作用”，具体指如传统癌症化疗药物替加氟、优福定、氟铁龙、氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉素等，在治疗过程中患者所伴随的消瘦、恶心，呕吐，头发脱落等的副作用。
[0025]
可选的，所述药学上可接受的盐为钠盐。
[0026]
进一步的，所述治疗胃癌药物的制剂形式包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、注射剂或凝胶剂。
[0027]
进一步的，所述治疗胃癌药物以口服或静脉注射方式进行。
[0028]
进一步的，所述治疗胃癌药物包括有效量的安丝菌素p
‑
3衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0029]
其中，“药学上可接受的载体或稀释剂”具体指对有机体不产生显著刺激作用，同时也不破坏给予化合物(为本文中的式(a)表示的化合物)的生物学活性(在本文中指抗肿瘤活性)和性质的载体和稀释剂。
[0030]
需要说明的是，在下文中，安丝菌素p
‑
3衍生物以ap
‑3‑
d表示；安丝菌素 p
‑
3原型以ap
‑
3表示。
[0031]
检测例一
[0032]
在细胞水平上进行ap
‑3‑
d抗肿瘤药效测定。
[0033]
试验方法为：
[0034]
设置四组实验，四组实验分别检测待测物质ap
‑3‑
d、ap
‑
3、秋水仙碱和紫杉醇；每组实验分别做四个平行实验，具体包括实验组、对照组和空白组。
[0035]
其中，所述实验组包括含有细胞的培养基、cck
‑
8和待测物质，记为as；
[0036]
所述对照组包括含有细胞且不含有待测物质的培养基和cck
‑
8，记为ac；
[0037]
所述空白组包括不含细胞且不含待测物质的培养基和cck
‑
8，记为ab。
[0038]
其中，所述细胞选自胃癌细胞(sgc
‑
7901)；
[0039]
所述培养基为1640或dmem等不含有血清的细胞培养基。
[0040]
具体试验方法如下：
[0041]
1、向培养板中加入50μl不同浓度的待测物质，每个浓度做4个复孔。
[0042]
其中，浓度分别为10
‑
13
、10
‑
12
、10
‑
11
、10
‑
10
、10
‑9、10
‑8、10
‑7、10
‑6mol/l；
[0043]
2、在37℃，5％co2浓度下，在96孔板中配置50μl的细胞悬液，细胞数量为8
×
103/孔；
[0044]
3、显微镜观察细胞铺匀程度，确保铺匀后，将96孔培养板放在细胞培养箱中离水最接近的一层中，培养72h；
[0045]
4、72h后，配置培养基和cck
‑
8混合液，按每孔90μl培养基 10μl cck
‑
8 计算，配制
混合液；
[0046]
5、利用真空泵移除旧的培养基，用8联排枪将上述混合液加入96孔板中，每孔100μl混合液；
[0047]
6、将步骤5中96孔板置于培养箱中孵育1～2h；
[0048]
7、用酶标仪在450nm处测试每个孔的吸光度值，获得每个孔的吸光度值数据；
[0049]
8、对吸光度值数据进行处理，处理公式为：细胞存活率(cell viability)＝ [(as
‑
ab)/(ac
‑
ab)]
×
100％，数据处理结果如图1所示。
[0050]
从图1可以看出，ap
‑3‑
d和ap
‑
3在胃癌细胞sgc
‑
7901上的药效ic
50
均在 10
‑
11
m，表明ap
‑3‑
d的抗肿瘤活性与ap
‑
3相当；而秋水仙碱的药效ic
50
在10
‑8m 水平，紫杉醇的药效ic
50
在10
‑
10
m水平，即表明秋水仙碱和紫杉醇在抗胃癌活性上均低于ap
‑3‑
d和ap
‑
3 1～2个数量级。
[0051]
检测例二
[0052]
在动物模型上进行ap
‑3‑
d抗肿瘤药效测定。
[0053]
试验方法为：
[0054]
1、构建雌性裸鼠胃癌模型，具体为：将胃癌细胞sgc
‑
7901以5
×
106个/只皮下注射入雌性裸鼠皮下；
[0055]
2、待肿瘤生长至100mm3左右时对雌性裸鼠进行分组，每组8只；
[0056]
3、对每组的裸鼠模型分别尾静脉给药，剂量0.5mg/kg，1次/周，连续四周；
[0057]
其中，给药具体为ap
‑
3、ap
‑3‑
d以及空白溶剂(control)；
[0058]
其中，所述空白溶剂与溶解ap
‑
3和ap
‑3‑
d的溶剂相同，具体为含10％丙二醇的生理盐水。
[0059]
4、每周两次测量肿瘤大小和裸鼠模型体重，统计结果参见图2和图3。
[0060]
从图2可以看出，ap
‑
3和ap
‑3‑
d对皮下移植胃癌细胞(sgc
‑
7901)的裸鼠模型具有肿瘤生长抑制作用(p＜0.05)。并且停止给药后，ap
‑
3和ap
‑3‑
d 均能够维持肿瘤体积，显示出，ap
‑3‑
d和ap
‑
3具有相当的抗肿瘤活性，并且均具有停止给药一段时间内的肿瘤抑制效应。
[0061]
从图3可以看出，在相同的给药剂量下，与空白溶剂相比，ap
‑
3对裸鼠的体重影响较大，第二次给药后均呈现显著差异性(p＜0.05或p＜0.01)，而ap
‑3‑
d 对裸鼠的重量影响接近，无限制差异性。显示出，ap
‑3‑
d相较于ap
‑
3具有更低的毒副作用。
[0062]
综上所述，本发明提供一种安丝菌素p
‑
3衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗胃癌药物中的应用，以及由该安丝菌素p
‑
3衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂所构成的药物组合。其中，式(a)化合物作为安丝菌素p
‑
3衍生物，基于生物电子等排原理将安丝菌素p
‑
3内杂环中的n元素替换为c元素，以获得安丝菌素p
‑
3衍生物，其在抗肿瘤活性和合成成本上与安丝菌素p
‑
3相比均没有增加，但是毒副作用却大幅度下降；并且相较于化疗药物紫杉醇(paclitaxel)和细胞毒素小分子秋水仙碱(colchicine)而言，在疗效上分别提高15～30倍和100倍以上，同时，安丝菌素p
‑
3衍生物生产成本较低，与等量的紫杉醇效果相当，在具有更高的抗肿瘤效果的前提下，可以低剂量给患者用药，在一定程度上降低患者的经济负担。
[0063]
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发
明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。