基于R-2-苯基乙胺合成手性亚磷酰胺配体的方法与流程

基于r
‑2‑
苯基乙胺合成手性亚磷酰胺配体的方法
技术领域
1.本发明涉及一种基于r
‑2‑
苯基乙胺合成手性亚磷酰胺配体的方法，属于有机合成化学技术领域。


背景技术：

2.金属催化不对称反应的核心问题是如何设计与合成高对映选择性和催化活性的催化剂。手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉，而其中研究最早、最广泛、并已成功用于工业化生产的是手性磷配体。近年来磷配体的骨架结构更加多样化，含n、o、s等杂原子的磷配体的出现更是引起了人们极大的关注。
3.2000年以来，人们合成了一些优秀的手性单磷配体，它们在诸如不对称氢化等诸多反应中取得了很好的效果，有些甚至超过了传统观念中更为优越的双磷配体。为此，手性单磷配体开始重新引起人们的注意，其中单齿亚磷酰胺类配体最具代表性，如联二萘酚骨架类配体和螺环二酚骨架的配体。这类配体因含有p
‑
o键和p
‑
n键而在空气中十分稳定，同时也具有很好的催化性能。
4.其中以r
‑2‑
苯基乙胺为胺源的手性亚磷酰胺配体因为能与ir催化剂形成具有更高活性的ir环化合物，所以其合成方法的探究非常有必要(christoph a.kiener,chutian shu,christopher incarvito,and john f.hartwig.journal of the american chemical society,2003,125,(47),14272
‑
14273)。2016年，benjamin list课题组用不对称还原缩合的方式得到了中等dr值和中等的ee值的胺(v.n.wakchaure,b.list,angew.chem.int.ed.,2016,55,15775.)。


技术实现要素：

5.本发明公开了一种基于r
‑2‑
苯基乙胺合成亚磷酰胺配体的方法。该方法利用无水硫酸镁和4a分子筛协同作用高效合成亚胺中间体，以pd/c作为还原催化剂，还原得到高dr值的胺，最后用三氯化磷在三乙胺的条件下将手性二酚类骨架与胺连接起来，合成常用的手性亚磷酰胺配体。
6.实现本发明目的的技术方案如下：
7.基于r
‑2‑
苯基乙胺合成手性亚磷酰胺配体的方法，合成路线如下：
8.(1)苯乙酮与r
‑2‑
苯基苯乙胺的甲苯溶液在无水硫酸镁和4a分子筛的促进下反应，得到亚胺中间体1，反应式为：
[0009][0010]
(2)亚胺中间体1在pd/c催化剂的还原下得到相应的胺，再用浓盐酸与其反应生成胺的盐酸盐2，反应式为：
[0011][0012]
(3)胺的盐酸盐2在三氯化磷和三乙胺的作用下与手性二酚类骨架结合，得到常用的手性亚磷酰胺配体，反应通式为：
[0013][0014]
其中，
[0015]
本发明所述的基于r
‑2‑
苯基乙胺合成手性亚磷酰胺配体的方法，具体步骤如下：
[0016]
步骤1，在氩气保护氛围下，于室温向苯乙酮的甲苯溶液中加入r
‑2‑
苯基苯乙胺，然后加入无水硫酸镁和4a分子筛，在50
±
2℃下反应2
‑
3天，待tlc监测反应结束后，用硅藻土过滤除去硫酸镁和4a分子筛，取滤液，旋干得到粗产品亚胺中间体1；
[0017]
步骤2，在氢气氛围下，向粗产品亚胺中间体1的甲醇溶液中加入pd/c催化剂，室温反应2
‑
3天后，用硅藻土过滤，收集滤液并旋干，加入浓盐酸，搅拌反应，并旋干溶剂，得到的固体再用丙酮进行重结晶，得到胺的盐酸盐2；
[0018]
步骤3，在氩气保护氛围下，于冰浴下向胺的盐酸盐2的二氯甲烷溶液中依次滴加三乙胺、三氯化磷，并于室温下搅拌3
‑
4h，然后滴加手性二酚类的二氯甲烷溶液，室温下反应过夜，反应结束后体系用饱和氯化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后经过柱层析纯化得到手性亚磷酰胺配体。
[0019]
优选地，步骤1中，所述的r
‑2‑
苯基苯乙胺在甲苯中的浓度为0.5m。
[0020]
优选地，步骤1中，所述的r
‑2‑
苯基苯乙胺、苯乙酮和无水硫酸镁的摩尔比为1:1.5:1。
[0021]
优选地，步骤1中，所述的4a分子筛与r
‑2‑
苯基乙胺的比例为0.1：1，g：mmol。
[0022]
优选地，步骤2中，所述的亚胺中间体1在甲醇中的浓度为0.5m。
[0023]
优选地，步骤2中，所述的pd/c的摩尔量是亚胺中间体1的10％。
[0024]
优选地，步骤3中，所述的胺的盐酸盐2在二氯甲烷中的浓度为0.5m，手性二酚类在二氯甲烷中的浓度为0.5m。
[0025]
优选地，步骤3中，所述的胺的盐酸盐2、三乙胺、三氯化磷以及手性二酚类的摩尔比为1:3.0:1.1:2.0。
[0026]
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0027]
(1)本发明巧妙地利用无水硫酸镁和4a分子筛吸收反应体系中的水，使得步骤1中
的可逆反应正向进行，快速且高效地合成了亚胺中间体；
[0028]
(2)步骤1中产生的含有结晶水的硫酸镁和4a分子筛可通过过滤除去，分离操作简便，且分离出来的粗产品可直接用于步骤2，减少了损失；
[0029]
(3)本反应路径条件温和，产率和对应选择性高，可以多种手性二酚类作为骨架合成相应的手性亚磷酰胺配体。
附图说明
[0030]
图1为实施例制得的手性亚磷酰胺配体的核磁h谱。
[0031]
图2为实施例制得的手性亚磷酰胺配体的核磁c谱。
[0032]
图3为实施例制得的手性亚磷酰胺配体的核磁p谱。
[0033]
图4为实施例制得的手性亚磷酰胺配体的消旋液相色谱图。
[0034]
图5为实施例制得的手性亚磷酰胺配体的手性液相色谱图。
具体实施方式
[0035]
下面通过实施例和附图对本发明做进一步详述。
[0036]
实施例
[0037]
以r
‑
联萘酚为手性骨架，相应的胺作为胺源合成的手性亚磷酰胺配体，其结构为：
[0038][0039]
步骤1，在氩气保护氛围下，于室温向苯乙酮(1.5eq)的甲苯溶液中加入r
‑2‑
苯基乙胺(1.0eq)和无水硫酸镁(1.0eq)和4a分子筛，50
±
2℃下反应2
‑
3天。待tlc监测反应结束后，用硅藻土过滤除去硫酸镁和4a分子筛，取滤液，旋干得到粗产品亚胺中间体1。
[0040]
步骤2，在氢气氛围下，向粗产品亚胺中间体1(1.0eq)的甲醇溶液中加入pd/c(0.1eq)催化剂，室温反应2
‑
3天后，用硅藻土过滤，收集滤液并旋干，向其中加入浓盐酸，搅拌30分钟，并旋干溶剂，得到灰白色固体，再用丙酮进行重结晶，得到胺的盐酸盐2。
[0041]
步骤3，在氩气保护氛围下，于冰浴下向胺的盐酸盐2(1.0eq)的二氯甲烷溶液中依次滴加三乙胺(3.0eq)、三氯化磷(1.1eq)，并于室温下搅拌3
‑
4h，然后向其中滴加r
‑
联萘酚(2.0eq)的二氯甲烷溶液，室温下反应过夜，反应结束后体系用饱和氯化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后再经过柱层析纯化得到手性亚磷酰胺配体，三步总产率为62％，ee值大于99％。
[0042]1h nmr(500mhz,chloroform
‑
d)δ8.07(d,j＝8.7hz,1h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,1h),7.80(d,j＝8.9hz,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.45(dt,j＝24.6,7.9hz,4h),7.36
–
7.16(m,13h),4.49(dq,j＝14.0,7.3hz,2h),1.76(d,j＝7.1hz,6h).
13
c nmr(126mhz,chloroform
‑
d)δ150.61,150.53,149.82,143.15,132.95,132.83,131.43,130.48,130.41,129.63,128.35,128.16,128.07,128.05,127.82,127.29,127.23,126.73,126.09,125.90,124.83,124.39,124.28,124.24
–
124.13(m),122.59,122.46,121.23,
121.22,54.63,54.54,23.15,23.05.
31
p nmr(202mhz,chloroform
‑
d)δ150.52.
[0043]
对比例
[0044]
本对比例与实施例基本相同，唯一不同的是步骤1中仅添加无水硫酸镁，具体步骤为：
[0045]
步骤1，在氩气保护氛围下，于室温向苯乙酮(1.5eq)的甲苯溶液中加入r
‑2‑
苯基乙胺(1.0eq)和无水硫酸镁(1.0eq)，50
±
2℃下反应2
‑
3天。待tlc监测反应结束后，用硅藻土过滤除去硫酸镁，取滤液，旋干得到粗产品亚胺中间体1。
[0046]
步骤2，在氢气氛围下，向粗产品亚胺中间体1(1.0eq)的甲醇溶液中加入pd/c(0.1eq)催化剂，室温反应2
‑
3天后，用硅藻土过滤，收集滤液并旋干，向其中加入浓盐酸，搅拌30分钟，并旋干溶剂，得到灰白色固体，再用丙酮进行重结晶，得到胺的盐酸盐2。
[0047]
步骤3，在氩气保护氛围下，于冰浴下向胺的盐酸盐2(1.0eq)的二氯甲烷溶液中依次滴加三乙胺(3.0eq)、三氯化磷(1.1eq)，并于室温下搅拌3
‑
4h，然后向其中滴加r
‑
联萘酚(2.0eq)的二氯甲烷溶液，室温下反应过夜，反应结束后体系用饱和氯化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后再经过柱层析纯化得到手性亚磷酰胺配体，三步总产率为43％，ee值大于99％。
[0048]
比较对比例和实施例可知，在无水硫酸镁和4a分子筛协同作用下，目标手性亚磷酰胺配体的ee值是不变的，但产率有所提升。