叶黄素酯晶型化合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，尤其涉及叶黄素酯晶型化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.叶黄素酯是叶黄素与长链不饱和脂肪酸所形成的酯，是叶黄素在植物中存在的主要形式。在自然界中分布广泛，万寿菊(tagetes erecta l)中叶黄素酯的含量最为丰富，高达30％
‑
40％，是叶黄素酯的重要工业来源。叶黄素酯是多种酯的混合物，包括单酯、双酯和混合双酯，其中双棕榈酸酯含量最多，叶黄素酯的结构式下：
[0003][0004]
叶黄素酯是一种脂溶性的天然色素，由于两侧没有活泼的羟基，化学性质比叶黄素稳定，不易受到光、热、空气的影响。色泽为橙棕色，不溶于水，难溶于乙醇、甲醇，可溶于油脂、脂肪、乙醚、丙酮、石油醚、正己烷，易溶于乙酸乙酯等有机溶剂。
[0005]
天然叶黄素酯被摄入到人体内后，在人体脂肪酶的作用下，可以水解成游离态的叶黄素。叶黄素酯的生物利用度与叶黄素相当，甚至优于叶黄素。因此叶黄素酯可以在生物体内很好地发挥其生物学功能。另外，叶黄素酯具有多项生物学功能，它具有抗氧化、消除自由基、抗癌、降低心血管病发病率的作用，其中一个重要的功能就是保护视网膜免受紫外线的损伤,可以阻止黄斑受到光引发的氧化反应对视网膜和视网膜上皮色素细胞(rpe)造成的损害。因此，高纯度的叶黄素酯是未来医药健康领域应用具有广阔的前景。


技术实现要素：

[0006]
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种叶黄素酯晶型化合物晶型i。
[0007]
本发明的第二个方面提出了一种叶黄素酯晶型化合物晶型ii。
[0008]
本发明的第三个方面提出了一种叶黄素酯无定形粉末。
[0009]
本发明的第四个方面提出了一种上述叶黄素酯晶型化合物晶型i的制备方法。
[0010]
本发明的第五个方面，提出了一种上述叶黄素酯晶型化合物晶型ii的制备方法。
[0011]
本发明的第六个方面，提出了一种上述叶黄素酯无定形粉末的制备方法。
[0012]
本发明的第七个方面，提出了一种包含上述叶黄素酯化合物晶型i、上述叶黄素酯化合物晶型ii或上述叶黄素酯无定形粉末的至少一种的组合物。
[0013]
本发明的第八个方面，提出了一种上述叶黄素酯化合物晶型i和/或上述叶黄素酯化合物晶型ii和/或上述叶黄素酯无定形粉末的应用。
[0014]
根据本发明的第一个方面，提出了叶黄素酯化合物晶型i，所述叶黄素酯化合物晶型i的x射线粉末衍射图中，以2θ角表示，在8.74
°
、11.23
°
、12.04
°
、12.58
°
、13.35
°
、15.95
°
、
17.10
°
、17.33
°
、18.08
°
、19.70
°
、23.26
°
、25.34
°
、27.23
°
中至少四处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0015]
在本发明的一些实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型i的x射线粉末衍射图中，以2θ角表示，在8.74
°
、11.23
°
、12.04
°
、12.58
°
、13.35
°
、15.95
°
、17.10
°
、17.33
°
、18.08
°
、19.70
°
、23.26
°
、25.34
°
、27.23
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0016]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型i的x射线粉末衍射的2θ角、d
‑
间距及相对强度如表1所示：
[0017]
表1
[0018][0019]
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型i的x射线衍射图如附图1所示。
[0020]
根据本发明的第二个方面，提出了叶黄素酯化合物晶型ii，所述叶黄素酯化合物晶型ii的x射线粉末衍射图中，以2θ角表示，在11.36
°
、13.42
°
、14.66
°
、14.91
°
、15.91
°
、16.75
°
、18.79
°
、20.67
°
、23.07
°
、23.52
°
、24.65
°
、24.94
°
、25.81
°
中至少四处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0021]
在本发明的一些实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型ii的x射线粉末衍射图中，以2θ角表示，在11.36
°
、13.42
°
、14.66
°
、14.91
°
、15.91
°
、16.75
°
、18.79
°
、20.67
°
、23.07
°
、23.52
°
、24.65
°
、24.94
°
、25.81
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0022]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型ii的x射线粉末衍射的2θ角、d
‑
间距及相对强度如表2所示：
[0023]
表2
[0024][0025]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型ii的x射线衍射图如附图2所示。
[0026]
根据本发明的第三个方面，提出了叶黄素酯无定形粉末，所述叶黄素酯无定形粉末具有基本如附图3所示的x射线衍射图。
[0027]
根据本发明的第四个方面，提出了上述叶黄素酯化合物晶型i的制备方法，包括以下步骤：
[0028]
s1：将万寿菊油膏溶解于酯溶剂中，冷却后除去不溶性物质，得滤液i；
[0029]
s2：除去滤液中的酯溶剂，得浓缩物i，加热溶解浓缩物i于丁醇，再缓慢滴加c1～c3醇溶剂，得到叶黄素酯化合物晶型i。
[0030]
在本发明的一些实施方式中，所述万寿菊油膏与所述酯溶剂的质量比为1：(1～8)；进一步优选为1：(3～6)。
[0031]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述酯溶剂为c4～c8的酯溶剂，所述c4～c8的酯溶剂可选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸丙酯中的任意一种。
[0032]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述s1中，在50℃～55℃下，将万寿菊油膏溶解于酯溶剂中。
[0033]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述冷却的温度为15℃～20℃，时间为2h～4h。
[0034]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述加热溶解的温度为30℃～35℃。
[0035]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述浓缩物i与所述丁醇的质量比为1：(1～5)；进一步优选为1：(2～3)。
[0036]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述丁醇为选自正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少一种，进一步优选为正丁醇。
[0037]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述c1～c3醇溶剂的滴加速率为(10～50)ml/min。
[0038]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述c1～c3醇溶剂的质量为所述浓缩物i的5～10倍。
[0039]
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述c1～c3醇溶剂为选自甲醇、乙醇、丁醇中的任意一种。
[0040]
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型i的制备方法还包括对s2所得产物进行纯化，所述纯化采用减压干燥的方式进行；进一步优选的，所述减压干燥的温度为30℃～60℃，压力为0.05mpa～0.2mpa，时间为1h～5h。
[0041]
根据本发明的第五个方面，提出了一种上述叶黄素酯化合物晶型ii的制备方法，包括以下步骤：
[0042]
s1：将万寿菊油膏溶解于酯溶剂中，冷却后除去不溶性物质，得滤液ii；
[0043]
s2：除去滤液中的酯溶剂，得浓缩物ii，加热溶解浓缩物ii于c4～c5醇，再缓慢冷却并搅拌得到叶黄素酯化合物晶型i。
[0044]
在本发明的一些实施方式中，所述万寿菊油膏与所述酯溶剂的质量比为1：(1～8)；进一步优选为1：(3～6)。
[0045]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述酯溶剂为c4～c8的酯溶剂，所述c4～c8的酯溶剂可选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸丙酯中的任意一种。
[0046]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述s1中，在50℃～55℃下，将万寿菊油膏溶解于酯溶剂中。
[0047]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述冷却的温度为15℃～20℃，时间为2h～4h。
[0048]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述加热溶解的温度为30℃～35℃。
[0049]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述浓缩物ii与所述c4～c5醇的质量比为1：(1～5)；进一步优选为1：(2～3)。
[0050]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述c4～c5醇选自丁醇、戊醇中的任意一种；进一步优选的，所述丁醇为选自正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少一种，进一步优选为正丁醇；所述戊醇选自戊醇、异戊醇中的至少一种。
[0051]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述缓慢冷却的冷却速率为(0.5～1)℃/min，进一步优选的，所述缓慢冷却是温度为20℃～25℃，时间为1h～1.5h。
[0052]
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述叶黄素酯化合物晶型ii的制备方法还包括对s2所得产物进行纯化，所述纯化采用减压干燥的方式进行；进一步优选的，所述减压干燥的温度为30℃～60℃，压力为0.05mpa～0.2mpa，时间为1h～5h。
[0053]
根据本发明的第六个方面，提出了一种上述叶黄素酯无定形粉末的制备方法，包括以下步骤：
[0054]
s1：将万寿菊油膏溶解于酯溶剂中，冷却后除去不溶性物质，得滤液iii；
[0055]
s2：除去滤液中的酯溶剂，得浓缩物iii，加热溶解浓缩物iii于c4～c5醇，再快速冷却后得到叶黄素酯无定形粉末。
[0056]
在本发明的一些实施方式中，所述万寿菊油膏与所述酯溶剂的质量比为1：(1～8)；进一步优选为1：(3～6)。
[0057]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述酯溶剂为c4～c8的酯溶剂，所述c4～c8的酯溶剂可选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸丙酯中的任意一种。
[0058]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述s1中，在50℃～55℃下，将万寿菊油膏溶
解于酯溶剂中。
[0059]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述冷却的温度为15℃～20℃，时间为2h～4h。
[0060]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述加热溶解的温度为30℃～35℃。
[0061]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述浓缩物iii与所述c4～c5醇的质量比为1：(1～5)；进一步优选为1：(2～3)。
[0062]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述c4～c5醇选自丁醇、戊醇中的任意一种；进一步优选的，所述丁醇为选自正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少一种，进一步优选为正丁醇；所述戊醇选自戊醇、异戊醇中的至少一种。
[0063]
在本发明的一些优选的实施方式中，所述快速冷却的冷却速率为(5～10)℃/min；进一步优先的，所述快速冷却的温度为15℃～20℃。
[0064]
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述叶黄素酯无定形粉末的制备方法还包括对s2所得产物进行纯化，所述纯化采用减压干燥的方式进行；进一步优选的，所述减压干燥的温度为30℃～60℃，压力为0.05mpa～0.2mpa，时间为1h～5h。
[0065]
根据本发明的七个方面，提出了一种组合物，所述组合物包括选自上述叶黄素酯化合物晶型i、上述叶黄素酯化合物晶型ii或上述叶黄素酯无定形粉末的至少一种。
[0066]
根据本发明的第八个方面，提出了上述叶黄素酯化合物晶型i和/或上述叶黄素酯化合物晶型ii和/或上述叶黄素酯无定形粉末和/或上述组合物在制备治疗眼部疾病药物和/或保健品中的应用。
[0067]
在本发明的一些实施方式中，所述眼部疾病，包括目赤昏花、眼痛、暗适应弱、视力模糊、畏光、眼睛干涩、眨眼、近视或视网膜黄斑变性等。
[0068]
本发明的有益效果为：本发明提供了两种叶黄素酯化合物晶型化合物和一种叶黄素酯无定形粉末，采用不同的制备方法制得不同晶型或无定形粉末的叶黄素酯化合物，其纯度可高达98％以上，对叶黄素酯在医药健康领域的应用有很大的积极促进作用。
[0069]
本发明中的叶黄素酯化合物晶型化合物或无定形粉末的制备方法步骤少，操作简单，收率高。
附图说明
[0070]
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
[0071]
图1为本发明实施例1产物的x射线衍射图。
[0072]
图2为本发明实施例2产物的x射线衍射图。
[0073]
图3为本发明实施例3产物的x射线衍射图。
具体实施方式
[0074]
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
[0075]
实施例1
[0076]
本实施例制备了叶黄素酯化合物晶型i，具体过程为：
[0077]
50g万寿菊油树脂与300ml乙酸乙酯混合，在50℃温度下搅拌30min使其溶解。在20℃水浴中静置2h。抽滤，除去不溶物，获得可溶于乙酸乙酯部分i。之后减压蒸发，获得可溶于乙酸乙酯部分的浓缩物i。浓缩物i与正丁醇混合(1:3m/m)，50℃搅拌30min，使其充分溶解，然后缓慢滴加乙醇450g，乙醇加入时间30min，搅拌1h，控制溶液温度在30℃，经抽滤得到黄红色固体，所得固体经真空干燥除去残留溶剂，最后烘干得到叶黄素酯晶体i。所得晶体的含量为99.2％。
[0078]
将所得叶黄素酯晶体i进行x
‑
射线粉末衍射分析，结果如表1和图1所示。
[0079]
表3
[0080][0081]
实施例2
[0082]
本实施例制备了叶黄素酯化合物晶型ii，具体过程为：
[0083]
100g万寿菊油树脂(30％)与600ml乙酸乙酯混合，在50℃温度下搅拌30min使其溶解。再放入20℃下冷却2h。离心，除去不溶物，之后减压蒸发，获得可溶于乙酸乙酯部分的浓缩物ii。浓缩物ii与正丁醇混合(1:3m/m)，50℃搅拌30min，使其充分溶解，然后搅拌下降温到35℃，维持此温继续搅拌10h后，抽滤得到固体。所得固体经真空干燥除去残留溶剂，最后烘干得到叶黄素酯晶体ii。所得晶体的含量为99.5％。
[0084]
对所得产物叶黄素酯晶体ii进行x
‑
射线粉末衍射分析，结果如表2和图2所示。
[0085]
表4
[0086][0087]
实施例3
[0088]
本实施例制备了一种叶黄素酯无定形粉末，具体过程为：
[0089]
10g万寿菊油树脂(30％)与30ml乙酸乙酯混合，在50℃温度下搅拌30min使其溶解。放入20℃下冷却2h。离心，除去不溶物，之后减压蒸发，获得可溶于乙酸乙酯部分的浓缩物iii。浓缩物iii与正丁醇混合(1:3m/m)，50℃搅拌30min，使其充分溶解，然后3分钟内迅速降温至20℃，经抽滤得到固体。所得固体经真空干燥除去残留溶剂，最后烘干得到叶黄素酯无定形粉末。所得无定形粉末的含量为98.1％。
[0090]
对产物叶黄素酯无定形粉末进行x
‑
射线粉末衍射分析，结果如图3所示。
[0091]
从图3可看出，所制得的产物为无定形结构。
[0092]
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。