一种维格列汀的生产方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种维格列汀的生产方法。


背景技术：

2.维格列汀，vildagliptin，cas号：274901-16-5，其结构式如下，它能够有效降低血糖水平，耐受性良好，适用于治疗2型糖尿病，还可以与盐酸二甲双胍等其他抗糖尿病药物联合使用，临床应用十分广泛，市场需求量很大。
[0003][0004]
目前，制备或合成维格列汀的方法众多，其中常见的路径之一是以(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、3-氨基-1-金刚烷醇为原料，在催化剂的作用下进行反应，来合成维格列汀，如：cn 101037409 a、cn 105523985 a、cn 104744334 a、cn 106966947 a、cn 104945299 a、cn 105153004 a、cn 104326961 a、cn 105367470 a、cn 105085360 a等专利申请，都是使用简便易得、相对便宜的碘化钾作为反应的催化剂来合成维格列汀。然而，cn 103804267 a、cn 105712920 a等研究也表明，使用碘化钾作为合成维格列汀的催化剂，容易造成反应的副产物和/杂质增多，特别是其中的二取代杂质明显增加，这不仅会导致产品的收率降低，而且会因二取代杂质难于分离纯化而大大增加操作和控制的难度，非常不利于产业化的批量生产。
[0005]
为了解决这一问题，人们开始改用四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵等作为催化剂，如：cn 103804267 a、cn 105712920 a、cn 105367470 a、cn 102617434 a、cn 105523985 a等，都是使用这类催化剂。但是，这种方法又带来了新的技术问题，因为四丁基溴化铵这类催化剂的毒性要远大于碘化钾的毒性，在一些原料药的质量标准中甚至有的将其列为基因毒性杂质，需要严格的控制其在原料药和/或药物制剂中的含量水平，如果在控制和/或操作上稍有不当，很容易造成这类催化剂在产品中的残留，存在潜在的毒性风险，严重危害原料药或其药物制剂的产品质量。
[0006]
可见，虽然制备或合成维格列汀的现有方法较多，但其中的一些关键性的技术问题，截止到目前仍然没有得到很好的解决；有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0007]
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种维格列汀的生产方法，该方法反应条件温和，便于操作和控制，产品纯度高，收率高，杂质含量低，成本低，适合产业化生产。
[0008]
本发明提供的技术方案如下：
甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；
[0024]
和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
[0025]
和/或，
[0026]
优选的，按每摩尔的化合物a计，碱性物质的用量为0.8mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的化合物a计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的化合物a计，碱性物质的用量为1.2mol～2.0mol(例如1.65mol)，和/或，按每摩尔的化合物a计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg(例如，1.4kg)。
[0027]
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，所述的催化反应结束后，进行步骤ii，或步骤ii和步骤iii；
[0028]
ii、步骤i完成后，浓缩，加入水，酸化，萃取，取水相，加入有机溶剂，碱化，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
[0029]
iii、步骤ii完成后，加水，酸化，萃取，取水相，加入有机溶剂，碱化，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
[0030]
优选的，步骤ii和/或iii中，酸化调节ph值至4.0～6.0，和/或，碱化调节ph值至8.0～10.0；
[0031]
和/或，
[0032]
优选的，步骤ii和/或iii中，使用无机酸进行酸化，优选为，无机酸选自盐酸、硫酸和硝酸中的一种或两种以上，和/或，使用碱性物质进行碱化，优选为，所述的碱性物质为无机碱和/或碱性无机盐，所述的无机碱和碱性无机盐的定义如前所述，和/或，所述的有机溶剂为烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或两种以上，所述的烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂的定义如前所述，和/或，使用醇类溶剂和/或酯类溶剂进行重结晶，优选为，所述的醇类溶剂和/或所述的酯类溶剂的定义如前所述；
[0033]
和/或，
[0034]
优选的，步骤ii和/或iii中，析出固体的温度为5℃～15℃。
[0035]
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，还包括化合物a的生产方法，其合成步骤如下所示：
[0036][0037]
式中，x的定义如前所述，y为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
[0038]
①
、使用或不使用惰性气体保护，化合物i与化合物c进行反应，得到化合物b；
[0039]
②
、步骤
①
所得的化合物b，经脱水剂脱水，得到化合物a；
[0040]
优选的，
[0041]
步骤
①
中，按每摩尔的化合物i计，化合物c的用量为大于等于0.8mol，进一步优选为大于等于1.02mol，再优选为1.02mol～1.2mol，和/或，反应的温度为低于等于-5℃，进一步优选为低于等于-10℃，再优选为-25℃～-10℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成；
[0042]
和/或，
[0043]
步骤
②
中，所述的脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷和三聚氰氯中的一种或两种以上，和/或，按每摩尔的化合物i计，脱水剂的用量为大于等于0.8mol，进一步优选为大于等于1.02mol，再优选为1.02mol～1.2mol，和/或，反应的温度为低于等于15℃，进一步优选为低于等于0℃，再优选为-20℃～0℃，和/或，薄层色谱或高效液相色谱检测反应完成。
[0044]
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，步骤
①
和/或
②
中，反应是在碱性物质和/或有机溶剂存在的条件下进行；
[0045]
优选的，所述的碱性物质和/或所述的有机溶剂的定义如前所述；
[0046]
和/或，
[0047]
优选的，步骤
①
中，按每摩尔的化合物i计，碱性物质的用量为0.8mol～2.5mol，和/或，按每摩尔的化合物i计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；更优选的，按每摩尔的化合物i计，碱性物质的用量为1.05mol～1.5mol(例如1.2mol)，和/或，按每摩尔的化合物i计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg(例如3.0kg)；
[0048]
和/或，
[0049]
优选的，步骤
②
中，按每摩尔的脱水剂计，碱性物质的用量为1.2mol～5mol，和/或，按每摩尔的脱水剂计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg；优选的，按每摩尔的脱水剂计，碱性物质的用量为1.5mol～2.5mol(例如1.9mol)，和/或，按每摩尔的脱水剂计，有机溶剂的用量为1kg～5.0kg(例如3.0kg)。
[0050]
在上述维格列汀生产方法的任一技术方案中，所述化合物a的合成还可包含步骤
③
：
[0051]
③
、步骤
②
完成后，加入水，萃取，取有机相，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可。
[0052]
优选的，步骤
②
完成后，加入水，萃取，取有机相，水洗，之后用碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液、氯化钠或氯化钾水溶液洗涤，浓缩，重结晶，析出固体，过滤，干燥，即可；
[0053]
和/或，
[0054]
优选的，使用卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂进行重结晶，优选为，所述的卤代烃类溶剂和/或所述的醚类溶剂的定义如前所述；
[0055]
和/或，
[0056]
优选的，析出固体的温度为0℃～10℃；
[0057]
更优选的，碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液的浓度为7wt％
±
2wt％，和/或，氯化钠或氯化钾水溶液的浓度为25wt％
±
5wt％；
[0058]
和/或，
[0059]
更优选的，当使用卤代烃类溶剂和醚类溶剂进行重结晶时，卤代烃类溶剂和醚类溶剂的质量比为1:2～10，进一步优选为1:5～6。
[0060]
本发明还提供了一种化合物a的生产方法，化合物a的生产方法如前所述。
[0061]
本发明还提供了碱金属溴化物在维格列汀或其盐、晶型、氘代物、氚代物、溶剂合物的生产中作为催化剂的应用；优选的，所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠和/或溴化钾中的一种或两种以上；
[0062]
在上述应用的任一技术方案中，催化的反应如下：
[0063][0064]
式中，x为卤素，优选为氟、氯、溴或碘。
[0065]
优选的，在上述应用的任一技术方案中，催化剂的用量如前所述。
[0066]
优选的，在上述应用的任一技术方案中，催化反应的工艺步骤和/或工艺条件如前所述。
[0067]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以通过组合的方式，得到本发明各较佳实例。
[0068]
本发明的有益效果，具体如下：
[0069]
(1)本发明方法所生产的维格列汀，产品的纯度高，杂质含量低，特别是其中的二取代产物杂质含量低，有利于维格列汀原料药和/或药物制剂的产品质量控制；
[0070]
(2)本发明使用溴化钾等溴化物作为反应的催化剂，安全无毒，有利于将维格列汀原料药和/或药物制剂产品中毒性杂质含量控制在很低的水平；
[0071]
(3)本发明方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，很适合产业化生产和推广应用。
[0072]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0073]
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
[0074]
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。
[0075]
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0076]
例如，溶剂的分类和/或解释，可参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工
业出版社)。
[0077]
下面有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
[0078]
一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度、ph等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。
[0079]
实施例1
[0080]
1、维格列汀中间体(化合物iv)的合成
[0081][0082]
维格列汀中间体(化合物iv)的生产方法，包括以下步骤：
[0083]
①
、惰性气体(本实施例为氮气)保护下，化合物i(l-脯氨酰胺，(s)-pyrrolidine-2-carboxamide，纯度≥96％)、化合物ii(氯乙酰氯，chloroacetyl chloride)和碱性物质(用来中和反应过程中生成的氯化氢，可以是无机碱、碱性无机盐和有机胺中的一种或两种以上，本实施例选用三乙胺)在有机溶剂(本实施例选用二氯甲烷)中，于-25℃～-10℃的温度下进行反应，薄层色谱检测反应基本完全(化合物i的剩余量≤5％，本实施例将其控制在≤2％)后，直接用于下一步反应；
[0084]
其中，化合物i与化合物ii的摩尔比为1:0.8～1.5(例如，1:1.05)，化合物i与碱性物质的摩尔比为1:0.8～2.0(例如，1:1.2)，有机溶剂的用量可以根据实际情况进行适当调整，例如，按每摩尔的化合物i计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg(例如，3.0kg)；本实施例的该步骤中，化合物i、化合物ii和碱性物质(三乙胺)的用量，分别为1.31mol、1.38mol、1.58mol，有机溶剂(二氯甲烷)的用量为3.98kg；
[0085]
②
、继续在惰性气体(本实施例为氮气)保护下，向上一步所得的反应液中加入脱水剂(例如，三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氧化二磷、三聚氰氯等，本实施例选用三氯氧磷)、碱性物质(本实施例选用n,n-二甲基甲酰胺)的有机溶剂(本实施例选用二氯甲烷)溶液，于-20℃～0℃的温度下进行反应，薄层色谱检测反应基本完全(化合物iii的剩余量≤5％，本实施例将其控制在≤2％)后，进行下一步后处理；
[0086]
其中，化合物i与脱水剂的摩尔比为1:0.8～1.5(例如，1:1.05)，脱水剂与碱性物质的摩尔比为1:1.5～2.5(例如，1:1.9)，补充有机溶剂的用量可以根据实际情况进行适当调整，例如，按每摩尔的脱水剂计，补充有机溶剂的用量为0.1kg～1.0kg(例如，0.2kg)；本实施例的该步骤中，脱水剂(三氯氧磷)的用量为1.38mol，碱性物质(n,n-二甲基甲酰胺)的用量为2.63mol，补充有机溶剂(二氯甲烷)的用量为0.28kg；
[0087]
③
、向上一步所得的反应液中，加入适量的纯化水(本实施例选用0.45kg)，搅拌，静置，分液，取有机相，水相用二氯甲烷(0.4kg)萃取，合并有机相，水洗3次，然后依次用7wt％碳酸氢钠水溶液、25wt％氯化钠水溶液(用量分别为0.5kg～0.6kg)洗涤，取有机相，
减压蒸馏(真空度≤-0.08mpa，控制温度在10℃～40℃，例如，20℃、25℃、30℃等，本实施例为25℃)至无馏分，加入0.12kg二氯甲烷和0.67kg甲基叔丁基醚，加热至40℃～60℃(本实施例为50℃)，搅拌溶解完全，然后缓慢冷却至0℃～10℃(例如，1℃、2℃、5℃等，本实施例为5℃)，析出固体，过滤，干燥，得到0.136kg化合物iv(中文名称：(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，英文名称：(s)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile，cas号：207557-35-5)，淡黄色至棕黄色固体，以化合物i为计算基准，收率为60.1％，经hplc检测，纯度为98.6％。
[0088]
2、维格列汀(化合物vi)产品的生产
[0089][0090]
维格列汀(化合物vi)产品的生产方法，包括以下步骤：
[0091]
i、惰性气体(本实施例为氮气)保护下，化合物iv、化合物v(3-氨基-1-金刚烷醇，(3r,5r,7s)-3-aminoadamantan-1-ol，纯度≥98％)、催化剂(本实施例选用溴化钾)和碱性物质(用来中和反应过程中生成的氯化氢，可以是无机碱、碱性无机盐和有机胺中的一种或两种以上，本实施例选用碳酸钾、n,n-二甲基甲酰胺)在有机溶剂中，于50℃～55℃的温度下进行反应，薄层色谱或高效液相色谱(hplc)检测反应基本完全(化合物iv的剩余量≤5％，本实施例将其控制在≤2％)后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到滤液；
[0092]
其中，化合物iv与化合物v的摩尔比为1:1.05～1.22(例如，1:1.2)，化合物iv与碱性物质的摩尔比为1:0.8～2.0(例如，1:1.65)，催化剂的用量为催化量，例如，按每摩尔的化合物iv计，催化剂的用量为0.01mol～0.5mol，有机溶剂的用量可以根据实际情况进行适当调整，例如，按每摩尔的化合物iv计，有机溶剂的用量为0.5kg～5.0kg(例如，1.36kg)；
[0093]
具体的，将0.58mol化合物iv、0.7mol化合物v、0.06mol催化剂(溴化钾)与碱性物质(0.7mol碳酸钾和0.26mol n,n-二甲基甲酰胺)、有机溶剂(0.79kg乙腈)混合均匀，进行反应；
[0094]
ii、对上一步所得的滤液，减压蒸馏(真空度≤-0.08mpa，控制温度在30℃～50℃，例如，35℃、40℃等，本实施例选用40℃)至不产生馏出物，然后冷却至10℃～25℃，加入0.45kg纯化水，用稀盐酸调节ph值至4.0～6.0(例如，4.5、4.7、5.0、5.5等，控制温度在10℃～25℃，本实施例调节ph至5.0)，之后加入0.53kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，再加入0.53kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，然后加入0.93kg二氯甲烷，用碳酸钠调节ph值至8.0～10.0(例如，8.2、8.5、9.0、9.5等，控制温度在10℃～25℃，本实施例调节ph至9.0)，搅拌，静置，分液，取下层有机相，上层水相用二氯甲烷(0.26kg
×
2)萃取，合并有机相，加入0.13kg无水硫酸钠，过滤，滤饼用二氯甲烷(0.26kg)洗涤，滤液进行减压蒸馏(真空度≤-0.08mpa，控制温度在10℃～40℃，例如，20℃、25℃、30℃等，本实施例选用25℃)至不产生馏出物，之后加入0.18kg乙酸乙酯，继续减压蒸馏至不产生馏出物，之后再加
入0.90kg乙酸乙酯，惰性气体(本实施例选用氮气)保护，加热至40℃～60℃，搅拌1.0h～3.0h至完全溶解，然后缓慢冷却至5℃～15℃，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.15kg维格列汀粗品(化合物vi)，白色粉末状固体，以化合物iv为计算基准，收率为85.2％，经hplc检测，二取代产物(杂质)的含量为0.55％，总的杂质含量≤2.0％；
[0095]
iii、按照质量比1:1～10的比例(本实施例选用维格列汀粗品0.1kg，纯化水0.3kg)，将维格列汀粗品与纯化水混匀，用稀盐酸调节ph值至4.0～6.0(控制温度在10℃～25℃，本实施例选用ph为5.0)，之后加入0.4kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，再加入0.4kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取上层水相，然后加入0.53kg二氯甲烷，用碳酸钠调节ph值至8.0～10.0(控制温度在10℃～25℃，本实施例选用ph为9.0)，搅拌，静置，分液，取下层有机相，上层水相用二氯甲烷(0.2kg
×
2)萃取，合并有机相，加入0.085kg无水硫酸钠，过滤，滤饼用二氯甲烷(0.2kg)洗涤，滤液进行减压蒸馏(真空度≤-0.08mpa，控制温度在10℃～40℃)至剩余少量液体(约300ml)，之后加入0.4kg异丙醇，并加热至40℃～50℃，使其完全溶解，减压蒸馏至剩余少量液体(约300ml)，再加入0.4kg异丙醇，重复一次上述步骤之后，减压蒸馏至剩余少量液体(约300ml)，然后加入0.32kg乙酸乙酯，搅拌溶解，减压蒸馏至剩余少量液体(约300ml)，接着加入0.32kg乙酸乙酯，重复一次上述步骤之后，减压蒸馏至剩余少量液体(约300ml)，再加入0.32kg乙酸乙酯，惰性气体(本实施例选用氮气)保护，加热至40℃～50℃，搅拌1.0h～3.0h至完全溶解，然后缓慢冷却至5℃～15℃，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥(真空度≤-0.08mpa，控制温度在45℃～55℃)，得到0.095kg维格列汀产品，收率为95％，白色粉末状固体，经红外光谱ir确认以及hplc检测，产品纯度为99.53％，二取代产物(杂质)的含量＜0.02％(未检出)，总的杂质含量≤0.5％。
[0096]
实施例2～4
[0097]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
①
中，分别按照化合物i与化合物ii的摩尔比为1:1.0、1:1.1、1:1.2，改变化合物ii的加入量；试验结果表明，当化合物ii是化合物i摩尔量的1.02倍以上时，反应比较完全，生产效果好，维格列汀产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
[0098]
实施例5和6
[0099]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
①
中，分别将反应温度改为-80℃～-25℃、-8℃～-5℃；结果表明，当反应温度为-80℃～-25℃时，维格列汀产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求，而当反应温度为-8℃～-5℃时，维格列汀产品中总的杂质含量增加，为2.26％。
[0100]
实施例7和8
[0101]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
②
中，分别将反应温度改为-80℃～-20℃、0.5℃～15℃；结果表明，当反应温度为-80℃～-20℃时，维格列汀产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求，而当反应温度为0.5℃～15℃时，维格列汀产品中总的杂质含量增加，为2.65％。
[0102]
实施例9～11
[0103]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤
③
中，分别将重结晶溶剂(0.12kg二氯甲烷和0.67kg甲基叔丁基醚)改为异丁醇/正庚烷，用量不变，改变质量比例分别为1:0.5、1:4.5、1:15；结果表明，对维格列汀产品的收率和纯度影响不大，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
[0104]
实施例12
[0105]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，将催化剂(溴化钾)改为碘化钾；试验结果表明，维格列汀产品收率显著下降，仅为原先的64.5％，同时产品中二取代产物(杂质)的含量升高，达到1.95％以上。
[0106]
实施例13～16
[0107]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别按照化合物iv与化合物v的摩尔比为1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.35，改变化合物v的加入量；试验结果表明，当摩尔比为1:1.35时，产品中二取代产物(杂质)的含量升高，达到3.54％以上，而其他比例时与实施例1产品的收率和纯度接近，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
[0108]
实施例17和18
[0109]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别将反应温度改为60℃、65℃；结果表明，与实施例1产品的收率和纯度与实施例1基本相当，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求。
[0110]
实施例19
[0111]
按照实施例1或其他优化实施例相同的配比和工艺条件，进行放大生产，例如，放大5倍、10倍、20倍等；结果表明，与实施例1的产品质量接近，二取代产物(杂质)和总的杂质含量低，满足质量标准(二取代产物杂质的含量≤0.15％，总的杂质含量≤1.0％)的要求，生产稳定性高。
[0112]
以上结果表明，本发明维格列汀的生产方法，反应条件温和，便于操作和/或控制，产品纯度高，杂质含量低，有利于维格列汀原料药和/或药物制剂的产品质量控制，而且收率也高，能耗小，成本低，非常适合产业化生产和推广应用。