一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法与流程

一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法
技术领域
1.本发明涉及医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法。


背景技术：

[0002]1‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯化合物是非常重要的医药中间体，是药物研发中使用频率非常高的关键核心结构。目前其合成方法有以下两种：
[0003]
(1)以1,3
‑
二氯
‑5‑
甲氧基苯为原料，先与金属镁反应形成格式试剂，然后再与硫酸二甲酯反应得到1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯，反应方程式如下所示；此种方法首先与金属镁反应生成格式试剂这一步反应非常危险，不易控制，一旦反应失控，很容易发生燃烧爆炸，并且，还使用剧毒的甲基化试剂硫酸二甲酯，所以此路线危险性太高，尤其不适合工业化大生产使用；
[0004][0005]
(2)以2,6
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯胺为原料，通过重氮化脱氨基的方法得到1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯，反应方程式如下所示；此反应由于需要用到重氮化反应，反应不易控制，生成的重氮盐有潜在的爆炸风险。另外，反应溶剂为盐酸溶液，还需要使用亚硝酸钠，反应产生的大量酸溶液，造成极大的环境污染和处置费用，过量的亚硝酸钠在酸液中生成亚硝酸，继而会产生剧毒的二氧化氮气体；此方法原料昂贵，污染严重，不能用于工业化大生产；
[0006][0007]
针对现有1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯合成存在的以上问题，因此有必要开发新的合成方法，以替代以上现有的合成工艺，这对实现1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的绿色高效生产具有重要意义。


技术实现要素：

[0008]
本发明主要解决的技术问题是提供一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，该方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全的优点。
[0009]
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，所述合成方法的反应方程式为：
[0010][0011]
其中，x为f、cl或br；
[0012]
所述合成方法包括步骤：以1
‑
氯
‑3‑
卤代甲苯为原料，将所述原料与甲醇钠混合，之后加热反应，制备得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。
[0013]
作为本发明一种优选的实施方案，所述原料与甲醇钠混合时还添加有溶剂，所述溶剂为甲醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种的混合。
[0014]
作为本发明一种优选的实施方案，所述合成方法包括步骤：将所述原料溶解在所述溶剂中，制成原料溶液；之后向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或者甲醇钠溶液，之后加热反应；所述甲醇钠溶液为甲醇钠与所述溶剂混合形成的溶液。
[0015]
作为本发明一种优选的实施方案，将所述原料溶液加热至40～60℃，之后再向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或甲醇钠溶液，然后加热反应。
[0016]
作为本发明一种优选的实施方案，所述溶剂为甲醇或二甲基亚砜(dmso)，优选二甲基亚砜(dmso)。
[0017]
作为本发明一种优选的实施方案，所述加热反应的反应温度为70～150℃，进一步优选为90～110℃。
[0018]
作为本发明一种优选的实施方案，所述以下通式中，x为cl，
[0019][0020]
作为本发明一种优选的实施方案，所述原料与所述甲醇钠的反应摩尔当量比为1:(2～10)。
[0021]
进一步优选地，所述原料与所述甲醇钠的反应当量比为1:(5～9)，更优选为1:(7～9)。
[0022]
本发明还提供了由本发明所述合成方法制备得到的1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。
[0023]
本发明提供了一种新的1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，采用便宜易得的1
‑
氯
‑3‑
卤代甲苯为原料，甲醇钠通过取代反应得到1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。本发明方法具有原料便宜易得，反应条件温和，生产操作方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
[0024]
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
[0025]
实施例1
[0026]
本实施例提供了一种合成1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法，反应方程式为：
[0027][0028]
合成过程如下：
[0029]
将1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g，124.2mmol)溶解在300毫升的二甲基亚砜中，然后升温到50度，此时分批加入甲醇钠(33.5g，621mmol)固体。之后搅拌下将反应液升温到95度，保温反应15小时。将反应完毕的反应液倒入1000毫升的冰水混合液中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥，旋干，然后过柱纯化，得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯13g，收率67％。
[0030]
实施例2
[0031]
本实施例提供了一种合成1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法，反应方程式为：
[0032][0033]
合成过程如下：
[0034]
将1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g，124.2mmol)溶解在300毫升的二甲基亚砜(dmso)中，然后升温到50度，此时滴加甲醇钠(53.7g，993.6mmol)的dmso溶液。滴加完毕后，在搅拌下将反应液升温到100度，保温反应12小时。之后将反应液倒入1000毫升的冰水混合液中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥，旋干，然后过柱纯化，得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯18g，收率92.3％。
[0035]
实施例3
[0036]
本实施例提供了一种合成1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法，反应方程式为：
[0037][0038]
合成过程如下：
[0039]
将1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(2kg，12.42mol)溶解在30升的二甲基亚砜中，然后升温到50度，此时分批加入甲醇钠(5.37kg，99.36mol)固体。加料完毕后在搅拌下将反应液升温到100度，保温反应15小时。之后将反应液倒入100升的冰水混合液中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥，旋干，然后减压蒸馏得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯1.58kg，收率81.0％。
[0040]
实施例4
[0041]
本实施例提供了一种合成1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法，反应方程式为：
[0042][0043]
合成过程如下：
[0044]
将1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g，124.2mmol)溶解在300毫升的甲醇中，然后升温到40度，此时滴加甲醇钠(53.7g，993.6mmol)的甲醇溶液。滴加完毕后，在搅拌下将反应液升温到90度，保温反应15小时。之后将反应液倒入1000毫升的冰水混合液中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥，旋干，然后过柱得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯8.2g，收率42.1％。
[0045]
制备得到的产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的核磁分析数据为：1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)：6.76(s，1h)；6.70(t，1h)；6.59(s，1h)；3.77(s，3h)；2.29(s，3h)。
[0046]
通过以上实施例可知，本发明的合成方法在克级和千克级均能顺利制备得到目标产物。
[0047]
其中，反应体系采用的溶剂以二甲基亚砜(dmso)为佳。
[0048]
反应中，原料1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯与甲醇钠的摩尔比优选1:(7～8)。
[0049]
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。