一种1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的合成方法。
背景技术：
[0002]1‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶是合成多种药物的重要中间体，可用于制备抗疟疾药物以及调节新陈代谢和治疗心血管疾病的药物，同时还是发光二极管以及手性制备柱的原材料之一，具有良好的药学价值和市场前景。
[0003]
文献european journal of medicinal chemistry,2018,150,2018,698～718报道了如下合成路线：
[0004][0005]
该路线以1
‑
boc
‑4‑
哌啶甲醛为起始原料，经甲磺酸酯和叠氮化钠亲核之后，通过还原反应得到目标产物。上述路线使用了叠氮化物，反应中受热容易引起爆炸，所以危险系数高，难以应用于工业生产。
[0006]
国际专利wo2004002483a1公布了一种合成1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的路线，以1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶为起始原料，在乙醚或四氢呋喃溶剂中通过四氢铝锂进行还原反应得到最终产物，收率47.7％。
[0007]1‑
boc
‑4‑
氰基哌啶便宜易得，是合成1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的理想原料，但四氢铝锂价格昂贵，并且遇到潮湿空气容易发生火灾，难以控制，不利于规模化生产。找到安全系数高、成本低的氢源与1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶进行还原反应，同时提高反应收率，是目前需要解决的技术问题。
技术实现要素：
[0008]
本发明旨在克服上述现有技术存在的不足，提供一种1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的合成方法，该方法路线短，反应温和，能有效提高反应收率，适合工业生产。
[0009]
本发明通过以下技术手段实现：
[0010]
一种1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的合成方法，包括如下步骤：
[0011]
(a)以化合物i为原料，在甲苯或四氢呋喃溶剂中，加入路易斯酸；
[0012]
(b)将反应液加热升温，滴加含氢硅油，进行还原反应；
[0013]
(c)向反应液中滴加柠檬酸溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭；
[0014]
(d)减压蒸馏得到1
‑
boc
‑4‑
氨甲基哌啶的纯品。
[0015]
用反应式表示如下：
[0016][0017]
化合物i与所述的甲苯或四氢呋喃的体积比为1:5
‑
1:8。
[0018]
所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋中的任意一种。
[0019]
化合物i与路易斯酸的摩尔比为1:1
‑
1:2.2，滴加路易斯酸时的温度为20
‑
30℃。
[0020]
滴加含氢硅油前加热升温至60
‑
70℃。
[0021]
所述的含氢硅油选自聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3
‑
四甲基二硅氧烷。
[0022]
化合物i与含氢硅油的摩尔比为1:2
‑
1:3。
[0023]
化合物i与所述的柠檬酸或氢氧化钾的摩尔比为1:3
‑
1:5。
[0024]
所述的减压蒸馏温度为120
‑
130℃，压强为20
‑
70pa。
[0025]
有益效果：本技术的原材料1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶市场供应充足，以聚甲基氢硅氧烷等含氢硅油作为加氢反应的氢源对1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶进行还原，过程温和，可以在高温下进行反应，进而提高反应速率；通过加入路易斯酸如三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋提高了反应活性。本技术安全易于把控，成本低廉，收率可达80％，能够实现规模化生产。
具体实施方式
[0026]
为便于对申请的技术方案进行，以下首先在对本技术所涉及到的一些概念进行说明。
[0027]
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0028]
实施例1
[0029]
在1000毫升四口瓶中，加入320g甲苯，加入1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氟化硼乙醚49.4g(0.348mol，1.2eq)，滴加完毕后在25℃下搅拌20分钟，然后升温至70℃，滴加聚甲基氢硅氧烷40g(0.620mol，2.2eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
[0030]
滴加饱和柠檬酸水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为130℃，压强50pa，得到产品49g，收率80.13％。
[0031]
实施例2
[0032]
在1000毫升四口瓶中，加入420g四氢呋喃，加入1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶66g(0.31mol，1.0eq)，控制温度为30℃，滴加钛酸四异丙酯136.4g(0.480mol，1.5eq)，滴加完毕后在30℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加聚甲基氢硅氧烷48g(0.744mol，2.4eq)，滴加结束后
继续搅拌8h。
[0033]
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入180毫升甲苯萃取，合并有机相，加入180毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强70pa，得到产品52g，收率77.31％。
[0034]
实施例3
[0035]
在1000毫升四口瓶中，加入250g四氢呋喃，加入1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氯化铋91.4g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至60℃，滴加1,1,3,3
‑
四甲基二硅氧烷78g(0.581mol，2.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
[0036]
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为125℃，压强20pa，得到产品46g，收率75.22％。
[0037]
实施例4
[0038]
在1000毫升四口瓶中，加入390g甲苯，加入1
‑
boc
‑4‑
氰基哌啶52g(0.25mol，1.0eq)，控制温度为25℃，滴加三氟化硼乙醚88.7g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加1,1,3,3
‑
四甲基二硅氧烷100g(0.744mol，3.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
[0039]
滴加饱和氢氧化钾水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强50pa，得到产品39g，收率73.59％。
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boc
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氨甲基哌啶的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1
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氨甲基哌啶的合成方法。
背景技术：
[0002]1‑
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‑4‑
氨甲基哌啶是合成多种药物的重要中间体，可用于制备抗疟疾药物以及调节新陈代谢和治疗心血管疾病的药物，同时还是发光二极管以及手性制备柱的原材料之一，具有良好的药学价值和市场前景。
[0003]
文献european journal of medicinal chemistry,2018,150,2018,698～718报道了如下合成路线：
[0004][0005]
该路线以1
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‑4‑
哌啶甲醛为起始原料，经甲磺酸酯和叠氮化钠亲核之后，通过还原反应得到目标产物。上述路线使用了叠氮化物，反应中受热容易引起爆炸，所以危险系数高，难以应用于工业生产。
[0006]
国际专利wo2004002483a1公布了一种合成1
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氨甲基哌啶的路线，以1
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氰基哌啶为起始原料，在乙醚或四氢呋喃溶剂中通过四氢铝锂进行还原反应得到最终产物，收率47.7％。
[0007]1‑
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氰基哌啶便宜易得，是合成1
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‑4‑
氨甲基哌啶的理想原料，但四氢铝锂价格昂贵，并且遇到潮湿空气容易发生火灾，难以控制，不利于规模化生产。找到安全系数高、成本低的氢源与1
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‑4‑
氰基哌啶进行还原反应，同时提高反应收率，是目前需要解决的技术问题。
技术实现要素：
[0008]
本发明旨在克服上述现有技术存在的不足，提供一种1
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‑4‑
氨甲基哌啶的合成方法，该方法路线短，反应温和，能有效提高反应收率，适合工业生产。
[0009]
本发明通过以下技术手段实现：
[0010]
一种1
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‑4‑
氨甲基哌啶的合成方法，包括如下步骤：
[0011]
(a)以化合物i为原料，在甲苯或四氢呋喃溶剂中，加入路易斯酸；
[0012]
(b)将反应液加热升温，滴加含氢硅油，进行还原反应；
[0013]
(c)向反应液中滴加柠檬酸溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭；
[0014]
(d)减压蒸馏得到1
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氨甲基哌啶的纯品。
[0015]
用反应式表示如下：
[0016][0017]
化合物i与所述的甲苯或四氢呋喃的体积比为1:5
‑
1:8。
[0018]
所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋中的任意一种。
[0019]
化合物i与路易斯酸的摩尔比为1:1
‑
1:2.2，滴加路易斯酸时的温度为20
‑
30℃。
[0020]
滴加含氢硅油前加热升温至60
‑
70℃。
[0021]
所述的含氢硅油选自聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3
‑
四甲基二硅氧烷。
[0022]
化合物i与含氢硅油的摩尔比为1:2
‑
1:3。
[0023]
化合物i与所述的柠檬酸或氢氧化钾的摩尔比为1:3
‑
1:5。
[0024]
所述的减压蒸馏温度为120
‑
130℃，压强为20
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70pa。
[0025]
有益效果：本技术的原材料1
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氰基哌啶市场供应充足，以聚甲基氢硅氧烷等含氢硅油作为加氢反应的氢源对1
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‑4‑
氰基哌啶进行还原，过程温和，可以在高温下进行反应，进而提高反应速率；通过加入路易斯酸如三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋提高了反应活性。本技术安全易于把控，成本低廉，收率可达80％，能够实现规模化生产。
具体实施方式
[0026]
为便于对申请的技术方案进行，以下首先在对本技术所涉及到的一些概念进行说明。
[0027]
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0028]
实施例1
[0029]
在1000毫升四口瓶中，加入320g甲苯，加入1
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氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氟化硼乙醚49.4g(0.348mol，1.2eq)，滴加完毕后在25℃下搅拌20分钟，然后升温至70℃，滴加聚甲基氢硅氧烷40g(0.620mol，2.2eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
[0030]
滴加饱和柠檬酸水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为130℃，压强50pa，得到产品49g，收率80.13％。
[0031]
实施例2
[0032]
在1000毫升四口瓶中，加入420g四氢呋喃，加入1
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氰基哌啶66g(0.31mol，1.0eq)，控制温度为30℃，滴加钛酸四异丙酯136.4g(0.480mol，1.5eq)，滴加完毕后在30℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加聚甲基氢硅氧烷48g(0.744mol，2.4eq)，滴加结束后
继续搅拌8h。
[0033]
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入180毫升甲苯萃取，合并有机相，加入180毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强70pa，得到产品52g，收率77.31％。
[0034]
实施例3
[0035]
在1000毫升四口瓶中，加入250g四氢呋喃，加入1
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氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氯化铋91.4g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至60℃，滴加1,1,3,3
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四甲基二硅氧烷78g(0.581mol，2.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
[0036]
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为125℃，压强20pa，得到产品46g，收率75.22％。
[0037]
实施例4
[0038]
在1000毫升四口瓶中，加入390g甲苯，加入1
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氰基哌啶52g(0.25mol，1.0eq)，控制温度为25℃，滴加三氟化硼乙醚88.7g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加1,1,3,3
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四甲基二硅氧烷100g(0.744mol，3.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
[0039]
滴加饱和氢氧化钾水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强50pa，得到产品39g，收率73.59％。
再多了解一些
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