组成型活性嵌合细胞因子受体的制作方法

技术特征：
1.一种由两个单体组成的组成型活性嵌合细胞因子受体(caccr)，每个单体包括：a.跨膜结构域；b.janus激酶(jak)
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结合结构域；以及c.募集结构域，其中所述单体是组成型二聚化的。2.根据权利要求1所述的caccr，其中所述jak
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结合结构域包括jak1
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结合结构域。3.根据权利要求1所述的caccr，其中所述jak
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结合结构域包括jak2
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结合结构域。4.根据权利要求1所述的caccr，其中所述jak
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结合结构域包括jak3
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结合结构域。5.根据权利要求1所述的caccr，其中所述jak
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结合结构域包括tyk2
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结合结构域。6.根据权利要求1到5中任一项所述的caccr，其中所述jak
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结合结构域包括表1b中呈现的跨膜氨基酸序列之一。7.根据权利要求1到6中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括选自来自至少一种受体的stat
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1、stat
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2、stat
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3、stat
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4、stat
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5、stat
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6或stat
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募集结构域的stat
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募集结构域。8.根据权利要求1到7中任一项所述的caccr，其中所述跨膜结构域和/或所述jak
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结合结构域衍生自epor、gp130、prlr、ghr、gcsfr或tpor/mplr受体。9.根据权利要求1到7中任一项所述的caccr，其中所述跨膜结构域和/或所述jak
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结合结构域衍生自所述tpor/mplr受体。10.根据权利要求9所述的caccr，其中所述跨膜结构域和/或所述jak
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结合结构域衍生自所述tpor/mplr受体，并且所述tpor/mplr受体包括seq id no:6的天然存在的tpor/mplr受体的氨基酸478
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582。11.根据权利要求10所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体在seq id no:6的h499、s505、w515和g509处包括一个或多个氨基酸取代。12.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括选自h499l、s505n、w515k和g509n的氨基酸取代中的一个或多个氨基酸取代。13.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代h499l。14.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代s505n。15.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代w515k。16.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代g509n。17.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代h499l和s505n。18.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代h499l和w515k。19.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代s505n和w515k。20.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代h499l和g509n。21.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代h499l和s505n。
22.根据权利要求11所述的caccr，其中所述tpor/mplr受体包括氨基酸取代h499l、s505n和w515k。23.根据权利要求1到22中任一项所述的caccr，其中所述单体相同。24.根据权利要求1到22中任一项所述的caccr，其中所述单体不同。25.根据权利要求1到24中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自细胞因子受体的stat
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募集结构域。26.根据权利要求1到24中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自受体的stat
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募集结构域，所述受体选自表2a中呈现的受体。27.根据权利要求1到24中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括表2b中呈现的一个或多个受体序列的氨基酸序列。28.根据权利要求1到27中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自il7ra的所述stat
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募集结构域。29.根据权利要求28所述的caccr，其中所述il7ra是il7ra(316
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459)。30.根据权利要求1到27中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自il2rb的所述stat
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募集结构域。31.根据权利要求30所述的caccr，其中所述il2rb包括所述募集结构域包括来自il7ra的所述stat
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募集结构域。32.根据权利要求1到27中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自il12rb2的所述stat
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募集结构域。33.根据权利要求32所述的caccr，其中所述il12rb2包括il12rb2(714
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862)或il12rb2(775
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825)。34.根据权利要求1到33中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自两种受体的所述stat
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募集结构域。35.根据权利要求1到34中任一项所述的caccr，其中所述募集结构域包括来自两种细胞因子受体的所述stat
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募集结构域。36.根据权利要求35所述的caccr，其中所述两种细胞因子受体选自由il7ra、il2rb和il12rb2组成的组。37.一种多核苷酸，其编码根据权利要求1到36中任一项所述的caccr中的任何一种。38.一种表达载体，其包括根据权利要求37所述的多核苷酸。39.根据权利要求37所述的表达载体，其包括根据权利要求37所述的多核苷酸和表达嵌合抗原受体(car)的多核苷酸。40.根据权利要求39所述的表达载体，其中所述car结合bcma、egfrviii、flt
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3、wt
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1、cd20、cd23、cd30、cd38、cd70、cd33、cd133、ley、nkg2d、cs1、cd44v6、ror1、cd19、claudin
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18.2(claudin
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18a2或claudin18同种型2)、dll3(delta样蛋白3、果蝇delta同源物3、delta3)、muc17(mucin17、muc3、muc3)、fapα(成纤维细胞激活蛋白α)、ly6g6d(淋巴细胞抗原6复合位点蛋白g6d、c6orf23、g6d、megt1、ng25)和/或rnf43(e3泛素蛋白连接酶rnf43、ring指蛋白43)。41.根据权利要求38到40中任一项所述的表达载体，其中所述载体是慢病毒载体。42.一种工程化免疫细胞，其包括根据权利要求38到41中任一项所述的表达载体。
43.根据权利要求42所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞是t细胞。44.一种工程化免疫细胞，其包括嵌合抗原受体(car)和至少一个根据权利要求1到36中任一项所述的caccr。45.根据权利要求44所述的工程化免疫细胞，其中所述car和所述caccr以化学计量上相等的量表达。46.根据权利要求42到45中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞是t细胞。47.根据权利要求42到46中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述car结合bcma、egfrviii、flt
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3、wt
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1、cd20、cd23、cd30、cd38、cd70、cd33、cd133、ley、nkg2d、cs1、cd44v6、ror1、cd19、claudin
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18.2(claudin
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18a2或claudin18同种型2)、dll3(delta样蛋白3、果蝇delta同源物3、delta3)、muc17(mucin17、muc3、muc3)、fapα(成纤维细胞激活蛋白α)、ly6g6d(淋巴细胞抗原6复合位点蛋白g6d、c6orf23、g6d、megt1、ng25)和/或rnf43(e3泛素蛋白连接酶rnf43、ring指蛋白43)。48.根据权利要求42到47中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述细胞是同种异体免疫细胞。49.根据权利要求42到47中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述细胞是自体免疫细胞。50.根据权利要求42到49中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞选自由以下组成的组：t细胞、树突状细胞、杀伤树突状细胞、肥大细胞、nk细胞、巨噬细胞、单核细胞、b细胞和衍生自干细胞的免疫细胞。51.一种制备工程化免疫细胞的方法，所述方法包括将根据权利要求37所述的多核苷酸或根据权利要求38到41中任一项所述的表达载体引入免疫细胞中。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述免疫细胞选自由以下组成的组：t细胞、树突状细胞、杀伤树突状细胞、肥大细胞、nk细胞、巨噬细胞、单核细胞、b细胞和衍生自干细胞的免疫细胞。53.一种药物组合物，其包括根据权利要求42到50中任一项所述的工程化免疫细胞。54.一种试剂盒，其包括根据权利要求42到50中任一项所述的工程化免疫细胞或根据权利要求53所述的药物组合物。55.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求42到50中任一项所述的工程化免疫细胞或根据权利要求53所述的药物组合物。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。57.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症包括液体肿瘤。

技术总结
本文提供了组成型活性嵌合细胞因子受体(CACCR)。当存在于携带嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞上时，此类CACCR允许增加免疫细胞激活、增殖、持久性和/或效力。还提供了制造和使用本文所述的CACCR的方法。文所述的CACCR的方法。文所述的CACCR的方法。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：艾洛基治疗公司
技术研发日：2020.02.28
技术公布日：2021/10/15