作为抗衰老剂、尤其用于治疗不孕症的烟酰胺单核苷酸的无机盐的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]
n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数，前提条件是m1不为na。2.如权利要求1所述的盐，其中m1为选自由以下组成的组的阳离子：li

、k

、rb

、cs

、be
2
、mg
2
、ca
2
、sr
2
、zn
2
和ba
2
。3.如权利要求1至2中任一项所述的盐，其中m1为k

。4.如权利要求1至2中任一项所述的盐，其中m1为li

。5.如权利要求1至2中任一项所述的盐，其中m1为rb

。6.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中r1为h。7.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中r1为c1‑
c3烷基。8.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中r2为h。9.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中r2为c1‑
c3烷基。10.如权利要求1所述的盐，其选自由以下组成的组：
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的盐和药学上可接受的载剂。12.一种治疗或预防年龄相关不孕症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式i的盐：
或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。13.一种治疗或预防不孕症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式i的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5
元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。14.一种改善卵母细胞或囊胚质量和成熟的方法，所述方法包括在植入需要治疗年龄相关不孕症的受试者之前，使所述卵母细胞或囊胚与有效量的式i的盐接触：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。15.一种改善卵母细胞或囊胚质量和成熟的方法，所述方法包括在植入需要治疗年龄相关不孕症的受试者之前，使所述卵母细胞或囊胚与有效量的下式的盐接触：
或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述卵母细胞或囊胚在含有所述盐的ivf培养基中培养。17.式i的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗年龄相关病症的药物中的用途，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c
(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。18.式i的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗不孕症的药物中的用途，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。19.式i的盐：
或其对映异构体、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗年龄相关不孕症的药物中的用途，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。20.一种用于制备式i的盐的方法：所述方法包括使式ii的化合物
在有效产生式i的产物盐的条件下与碱金属氢氧化物接触。21.如权利要求20所述的方法，其中将所述碱金属氢氧化物逐滴添加到所述式ii的化合物的溶液中。22.一种用于体外授精的细胞培养基，所述细胞培养基包含：式i的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数；和培养剂。23.如权利要求22所述的细胞培养基，其中所述培养剂为无机盐、能量基质、氨基酸、螯合剂、ph指示剂、抗生素、血清、维生素、生长因子或其任何组合。24.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述无机盐为氯化钙、氯化镁、硫酸镁、氯化钾、碳酸氢钠、氯化钠、磷酸一钠、磷酸二钠或其任何组合。
25.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述能量基质为葡萄糖、丙酮酸、乳酸、丙酮酸或其任何组合。26.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述氨基酸为必需氨基酸。27.如权利要求26所述的细胞培养基，其中所述必需氨基酸为精氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其任何组合。28.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述氨基酸为非必需氨基酸。29.如权利要求28所述的细胞培养基，其中所述非必需氨基酸为丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸或其任何组合。30.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述螯合剂为笼型螯合物、乙酰丙酮、氨基多羧酸、atmp、bapta、bdth2、柠檬酸、穴醚、地拉罗司、2，3
‑
二氢苯甲酸、2，3
‑
二巯基
‑1‑
丙烷磺酸、二巯基琥珀酸、dota、dtpmp、eddha、edds、edtmp、依替膦酸、fura
‑
2、葡萄糖酸、高柠檬酸、亚氨基二乙酸、indo
‑
1、腈三乙酸、喷替酸(dtpa)、膦酸盐、植物螯合肽、聚天冬氨酸、聚天冬氨酸钠、柠檬酸三钠、转铁蛋白、edta、egta或其任何组合。31.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述ph指示剂为酚红、溴百里酚蓝、茜素红、9
‑
氨基吖啶或其任何组合。32.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述抗生素为放线菌素d、氨苄青霉素、羧苄青霉素、头孢噻肟、膦胺霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、青霉素、多粘菌素b、链霉素或其任何组合。33.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述血清为人血清白蛋白、牛血清白蛋白、胎牛血清、合成血清或其任何组合。34.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述维生素为抗坏血酸、生物素、甲萘醌亚硫酸氢钠、丝裂霉素c、二盐酸吡哆胺、乙酸视黄酯、(
‑
)
‑
核黄素、( )
‑
l
‑
抗坏血酸钠、( )
‑
α
‑
生育酚、维生素b
12
、盐酸硫胺素、肌醇、盐酸吡哆醛、烟酰胺、叶酸、d
‑
泛酸钙、氯化胆碱或其任何组合。35.如权利要求23所述的细胞培养基，其中所述生长因子为肾上腺髓质素、血管生成素、骨形态发生蛋白、巨噬细胞集落刺激因子(m
‑
csf)、粒细胞集落刺激因子(g
‑
csf)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm
‑
csf)、表皮生长因子、肝配蛋白、促红细胞生成素、成纤维细胞生长因子、生长分化因子
‑
9、肝细胞生长因子、胰岛素、类胰岛素生长因子、白细胞介素、角质形成细胞生长因子、迁移刺激因子、巨噬细胞刺激蛋白、肌生长抑制素、神经营养因子、t细胞生长因子、血小板生成素、转化生长因子、肿瘤坏死因子
‑
α、血管内皮生长因子或其任何组合。36.如权利要求22所述的细胞培养基，其中所述细胞培养基还包含卵母细胞、受精卵、囊胚或其任何组合。37.一种式i的盐：
或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中a为nr
a
r
b
；m1为无机阳离子；r1和r2独立为h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6卤代烷基、(c0‑
c3亚烷基)c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)or
a
、
‑
c(o)nr
a
r
b
或
‑
[ch2‑
ch2‑
o]n
‑
r
a
，或r1和r2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：c1‑
c6烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6炔基、(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地为h或c1‑
c6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(c0‑
c3亚烷基)c3‑
c8环烷基、(c0‑
c3亚烷基)杂环烷基、(c0‑
c3亚烷基)c6‑
c
14
芳基和(c0‑
c3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数，所述盐是通过如权利要求20所述的方法制备的。38.如权利要求37所述的盐，其中所述盐是

技术总结
本发明涉及式(I)的烟酰胺单核苷酸的无机盐及组合物，其可用于治疗与NAD


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：生命生物科学股份有限公司
技术研发日：2019.05.15
技术公布日：2021/10/15