一种过渡金属催化的c
‑
h活化/环合反应构建氨基异喹啉类衍生物的方法
技术领域
1.本发明涉及一种以苯甲脒为底物，碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物，过渡金属催化的c
‑
h活化/环合反应高效构建氨基异喹啉类衍生物的合成新方法，属于有机合成领域。
背景技术：
2.氨基异喹啉类化合物是许多药物分子中的重要结构单元，具有广泛的生物活性1‑3，如抗疟疾4、抗肿瘤5等，因此开发快速高效经济地合成1
‑
氨基异喹啉类衍生物的策略是一项具有重要意义的研究。目前，已经开发了许多合成1
‑
氨基异喹啉衍生物的有效策略。这些常用的制备方法包括：异喹啉与苯硼酸6、胺类7‑8化合物的偶联反应，异喹啉氮氧化物与胺9‑
10
、异硫氰酸酯
11
的胺化反应。
3.近年来，c
‑
h活化反应，因其合成步骤少、原子经济性高、区域选择性高等优点，受到了众多研究者的青睐。因此有机合成化学家常采用过渡金属催化的c
‑
h活化/环化反应构建各种具有生物活性的杂环衍生物，如异喹啉、喹唑啉、萘酮、萘酚等。苯甲脒中的亚胺基团在c
‑
h活化反应通常作为一种有效的导向基团，与一系列c2合成子（重氮
12
‑
14
、炔烃
15
、烯烃
16
、硫叶立德
17
‑
18
等）发生环化反应，合成氨基异喹啉产物。然而在反应过程中通常避免不了引入了其他的官能团，因此氨基异喹啉的c3或c4位通常被不同的官能团取代。碳酸亚乙烯酯
19
‑
22
最近作为一种新的c2合成子被相继报道，它能够通过脱去一分子的碳酸根阴离子，作为乙炔替代物，在过渡金属的催化下通过[4 2]环合方式构建芳杂环化合物，却不引入新的取代基。与乙炔相比，具有较高的安全性和稳定性，易保存等优点。本发明提供一种以苯甲脒类化合物为起始原料，碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物，通过过渡金属催化，简捷高效地合成氨基异喹啉类衍生物的合成新方法。
技术实现要素：
[0004]
本发明实现了以苯甲脒为底物、碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物、过渡金属催化的c
‑
h活化/环合反应。该反应以室温下呈液体状的碳酸亚乙烯酯代替了乙炔，更加安全稳定且易保存。该方法原子步骤经济，底物的适用性良好，产率优良，为合成具有潜在应用价值的氨基异喹啉类衍生物提供了新的合成策略。
[0005]
本发明的技术路线以苯甲脒类化合物为底物，以碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物，直接一步偶联，其化学反应式如下所示：a环为苯基、噻吩基、萘基等芳杂环中的一种；
5.9 hz, 1h), 7.68 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.64 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.55 (t, j = 7.5 hz, 1h), 7.43 (t, j = 7.7 hz, 1h), 6.88 (d, j = 5.8 hz, 1h), 5.14 (s, 1h), 1.59 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.4, 141.2, 137.0, 129.2, 127.2, 125.6, 121.3, 118.5, 110.1, 51.7, 29.2. hrms (esi): m/z计算值c
13
h
16
n2h
:201.1386，实测值: 201.1383。
[0015]
实施实例2：化合物2的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基对甲基苯甲脒（38.0 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、二乙酸（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（6.6 mg, 0.01 mmol）、硫酸银（12.4 mg, 0.04 mmol）、碳酸钾（5.5 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色固体，收率67%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 7.94 (d, j = 5.8 hz, 1h), 7.57 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.41 (s, 1h), 7.24 (d, j = 7.9 hz, 1h), 6.80 (d, j = 5.8 hz, 1h), 5.07 (s, 1h), 2.47 (s, 3h), 1.58 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.5, 141.2, 139.2, 137.2, 127.5, 126.4, 121.2, 116.7, 109.8, 51.6, 29.2, 21.6. hrms (esi): m/z 计算值c
14
h
18
n2h
:215.1543, 实测值: 215.1540。
[0016]
实施实例3：化合物3的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基对氯苯甲脒（42.0 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（6.2 mg, 0.01 mmol）、三氟甲烷磺酸银（10.3 mg, 0.04 mmol）、六氟磷酸钾（7.4 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色蜡状半固体，收率67%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 7.99 (d, j = 5.8 hz, 1h), 7.61 (d, j = 2.4 hz, 1h), 7.60 (d, j = 4.2 hz, 1h), 7.36
ꢀ–ꢀ
7.32 (m, 1h), 6.78 (d, j = 5.8 hz, 1h), 5.09 (s, 1h), 1.58 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.4, 142.5, 138.1, 135.2, 126.0, 126.0, 123.2, 116.6, 109.2, 51.9, 29.1. hrms (esi): m/z计算值 c
13
h
15
cln2h
:235.0997, 实测值: 235.0999。
[0017]
实施实例4：化合物4的合成
在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基
‑3‑
噻吩甲脒（36.4 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(iii))（8.3 mg, 0.01 mmol）、三氟甲烷磺酸银（10.3 mg, 0.04 mmol）、醋酸钠（3.3 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色油状物，收率90%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 8.02 (d, j = 5.6 hz, 1h), 7.46 (d, j = 5.3 hz, 1h), 7.24 (d, j = 5.3 hz, 1h), 7.02 (d, j = 5.5 hz, 1h), 4.22 (s, 1h), 1.57 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 152.8, 145.4, 141.7, 127.7, 124.6, 121.4, 108.0, 52.1, 29.5. hrms (esi): m/z 计算值c
11
h
14
n2s
:207.0950, 实测值: 207.0951。
[0018]
实施实例5：化合物5的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基
‑2‑
萘甲脒（45.2 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、双环辛烯氯化铑二聚体（4.9 mg, 0.01 mmol）、双三氟甲烷磺酰亚胺银（15.5 mg, 0.04 mmol）、特戊酸钾（5.6 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得棕色固体，收率58%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 8.24 (s, 1h), 8.14 (s, 1h), 7.97 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.91 (t, j = 6.8 hz, 2h), 7.55
ꢀ–ꢀ
7.42 (m, 2h), 6.99 (d, j = 6.1 hz, 1h), 5.45 (s, 1h), 1.65 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.5, 139.5, 133.7, 133.6, 131.3, 128.7, 127.5, 126.9, 125.3, 124.9, 120.8, 118.8, 109.6, 52.0, 29.1. hrms (esi): m/z 计算值c
14
h
18
n2h
:251.1543, 实测值: 251.1545。
[0019]
实施实例6：化合物6的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
异丙基苯甲脒（32.4 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、二乙酸（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（6.6 mg, 0.01 mmol）、三氟甲烷磺酸银（10.3 mg, 0.04 mmol）、特戊酸钾（5.6 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除
(esi):m/z计算值c
16
h
14
n2h
:235.1230,实测值:235.1231。
[0022]
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catalyzedn
‑
arylationof2
‑
amino
‑
n
‑
heterocycleswithboronicacidsinair.rscadvances2013,3,11472.7.lee,b.k.;biscoe,m.r.;buchwald,s.l.,simple,efficientprotocolsforthepd
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catalyzedcross
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190.9.chen,x.;li,x.;qu,z.;ke,d.;qu,l.;duan,l.;mai,w.;yuan,j.;chen,j.;zhao,y.,h
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phosphonate
‑
mediatedaminationofquinolinen
‑
oxideswithtertiaryamines:amildandmetal
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freesynthesisof2
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y.;peng,s.;jiang,l.
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l.;peng,x.;xia,w.;yu,x.;wang,x.
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x.;cao,z.;he,w.
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m.,agbf4
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catalyzeddeoxygenativec2
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aminationofquinolinen
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oxideswithisothiocyanates.organicchemistryfrontiers2019,6,167
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171.12.li,j.;tang,m.;zang,l.;zhang,x.;zhang,z.;ackermann,l.,amidinesforversatilecobalt(iii)
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catalyzedsynthesisofisoquinolinesthroughc
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hfunctionalizationwithdiazocompounds.orglett2016,18,2742
‑
2745.13.yang,q.;wu,c.;zhou,j.;he,g.;liu,h.;zhou,y.,highlyselectivec
–
hbondactivationofn
‑
arylbenzimidamideanddivergentcouplingswithdiazophosphonatecompounds:acatalyst
‑
controlledselectivesyntheticstrategyfor3
‑
phosphorylindolesand4
‑
phosphorylisoquinolines.organicchemistryfrontiers2019,6,393
‑
398.14.zuo,y.;he,x.;ning,y.;wu,y.;shang,y.,selectivesynthesisofaminoisoquinolinesviarh(iii)
‑
catalyzedc
‑
h/n
‑
hbondfunctionalizationofn
‑
arylamidineswithcyclic2
‑
diazo
‑
1,3
‑
diketones.jorgchem2018,83,13463
‑
13472.15.li,j.;john,m.;ackermann,l.,amidinesforversatileruthenium(ii)
‑
catalyzedoxidativec
‑
hactivationswithinternalalkynesandacrylates.chemeurj2014,20,5403
‑
5408.16.li,c.;xu,h.
‑
b.;zhang,j.;liu,m.;dong,l.,synthesisofrhodium(iii)
‑
catalyzedisoquinolinederivativesfromallylcarbonatesandbenzimidateswithhydrogenevolution.organic&biomolecularchemistry2020,18,1412
‑
1416.17.zheng,g.;tian,m.;xu,y.;chen,x.;li,x.,rhodium(iii)
‑
catalyzedannulativecouplingbetweenarenesandsulfoxoniumylidesviac
‑
hactivation.orgchemfront2018,5,998
‑
1002.18.wu,c.;zhou,j.;he,g.;li,h.;yang,q.;wang,r.;zhou,y.;liu,h.,ruthenium(ii)
‑
catalyzedselectivec
‑
hbondactivationofimidamidesandcouplingwithsulfoxoniumylides:anefficientapproachforthesynthesisofhighlyfunctional3
‑
ketoindoles.orgchemfront2019,6,1183
‑
1188.19.li,x.;huang,t.;song,y.;qi,y.;li,l.;li,y.;xiao,q.;zhang,y.,co(iii)
‑
catalyzedannulativevinylenetransferviac
‑
hactivation:three
‑
steptotalsynthesisof8
‑
oxopseudopalmatineandoxopalmatine.orglett2020,22,5925
‑
5930.20.mihara,g.;ghosh,k.;nishii,y.;miura,m.,concisesynthesisofisocoumarinsthroughrh
‑
catalyzeddirectvinyleneannulation:scopeand
mechanisticinsight.orglett2020,22,5706
‑
5711.21.ghosh,k.;nishii,y.;miura,m.,oxidativec
‑
h/c
‑
hannulationofimidazopyridinesandindazolesthroughrhodium
‑
catalyzedvinylenetransfer.orglett2020,22,3547
‑
3550.22.ghosh,k.;nishii,y.;miura,m.,rhodium
‑
catalyzedannulativecouplingusingvinylenecarbonateasanoxidizingacetylenesurrogate.acscatalysis2019,9,11455
‑
11460.
‑
h活化/环合反应构建氨基异喹啉类衍生物的方法
技术领域
1.本发明涉及一种以苯甲脒为底物，碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物，过渡金属催化的c
‑
h活化/环合反应高效构建氨基异喹啉类衍生物的合成新方法，属于有机合成领域。
背景技术：
2.氨基异喹啉类化合物是许多药物分子中的重要结构单元，具有广泛的生物活性1‑3，如抗疟疾4、抗肿瘤5等，因此开发快速高效经济地合成1
‑
氨基异喹啉类衍生物的策略是一项具有重要意义的研究。目前，已经开发了许多合成1
‑
氨基异喹啉衍生物的有效策略。这些常用的制备方法包括：异喹啉与苯硼酸6、胺类7‑8化合物的偶联反应，异喹啉氮氧化物与胺9‑
10
、异硫氰酸酯
11
的胺化反应。
3.近年来，c
‑
h活化反应，因其合成步骤少、原子经济性高、区域选择性高等优点，受到了众多研究者的青睐。因此有机合成化学家常采用过渡金属催化的c
‑
h活化/环化反应构建各种具有生物活性的杂环衍生物，如异喹啉、喹唑啉、萘酮、萘酚等。苯甲脒中的亚胺基团在c
‑
h活化反应通常作为一种有效的导向基团，与一系列c2合成子（重氮
12
‑
14
、炔烃
15
、烯烃
16
、硫叶立德
17
‑
18
等）发生环化反应，合成氨基异喹啉产物。然而在反应过程中通常避免不了引入了其他的官能团，因此氨基异喹啉的c3或c4位通常被不同的官能团取代。碳酸亚乙烯酯
19
‑
22
最近作为一种新的c2合成子被相继报道，它能够通过脱去一分子的碳酸根阴离子，作为乙炔替代物，在过渡金属的催化下通过[4 2]环合方式构建芳杂环化合物，却不引入新的取代基。与乙炔相比，具有较高的安全性和稳定性，易保存等优点。本发明提供一种以苯甲脒类化合物为起始原料，碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物，通过过渡金属催化，简捷高效地合成氨基异喹啉类衍生物的合成新方法。
技术实现要素：
[0004]
本发明实现了以苯甲脒为底物、碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物、过渡金属催化的c
‑
h活化/环合反应。该反应以室温下呈液体状的碳酸亚乙烯酯代替了乙炔，更加安全稳定且易保存。该方法原子步骤经济，底物的适用性良好，产率优良，为合成具有潜在应用价值的氨基异喹啉类衍生物提供了新的合成策略。
[0005]
本发明的技术路线以苯甲脒类化合物为底物，以碳酸亚乙烯酯为乙炔替代物，直接一步偶联，其化学反应式如下所示：a环为苯基、噻吩基、萘基等芳杂环中的一种；
5.9 hz, 1h), 7.68 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.64 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.55 (t, j = 7.5 hz, 1h), 7.43 (t, j = 7.7 hz, 1h), 6.88 (d, j = 5.8 hz, 1h), 5.14 (s, 1h), 1.59 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.4, 141.2, 137.0, 129.2, 127.2, 125.6, 121.3, 118.5, 110.1, 51.7, 29.2. hrms (esi): m/z计算值c
13
h
16
n2h
:201.1386，实测值: 201.1383。
[0015]
实施实例2：化合物2的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基对甲基苯甲脒（38.0 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、二乙酸（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（6.6 mg, 0.01 mmol）、硫酸银（12.4 mg, 0.04 mmol）、碳酸钾（5.5 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色固体，收率67%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 7.94 (d, j = 5.8 hz, 1h), 7.57 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.41 (s, 1h), 7.24 (d, j = 7.9 hz, 1h), 6.80 (d, j = 5.8 hz, 1h), 5.07 (s, 1h), 2.47 (s, 3h), 1.58 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.5, 141.2, 139.2, 137.2, 127.5, 126.4, 121.2, 116.7, 109.8, 51.6, 29.2, 21.6. hrms (esi): m/z 计算值c
14
h
18
n2h
:215.1543, 实测值: 215.1540。
[0016]
实施实例3：化合物3的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基对氯苯甲脒（42.0 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（6.2 mg, 0.01 mmol）、三氟甲烷磺酸银（10.3 mg, 0.04 mmol）、六氟磷酸钾（7.4 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色蜡状半固体，收率67%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 7.99 (d, j = 5.8 hz, 1h), 7.61 (d, j = 2.4 hz, 1h), 7.60 (d, j = 4.2 hz, 1h), 7.36
ꢀ–ꢀ
7.32 (m, 1h), 6.78 (d, j = 5.8 hz, 1h), 5.09 (s, 1h), 1.58 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.4, 142.5, 138.1, 135.2, 126.0, 126.0, 123.2, 116.6, 109.2, 51.9, 29.1. hrms (esi): m/z计算值 c
13
h
15
cln2h
:235.0997, 实测值: 235.0999。
[0017]
实施实例4：化合物4的合成
在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基
‑3‑
噻吩甲脒（36.4 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(iii))（8.3 mg, 0.01 mmol）、三氟甲烷磺酸银（10.3 mg, 0.04 mmol）、醋酸钠（3.3 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得黄色油状物，收率90%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 8.02 (d, j = 5.6 hz, 1h), 7.46 (d, j = 5.3 hz, 1h), 7.24 (d, j = 5.3 hz, 1h), 7.02 (d, j = 5.5 hz, 1h), 4.22 (s, 1h), 1.57 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 152.8, 145.4, 141.7, 127.7, 124.6, 121.4, 108.0, 52.1, 29.5. hrms (esi): m/z 计算值c
11
h
14
n2s
:207.0950, 实测值: 207.0951。
[0018]
实施实例5：化合物5的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
叔丁基
‑2‑
萘甲脒（45.2 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、双环辛烯氯化铑二聚体（4.9 mg, 0.01 mmol）、双三氟甲烷磺酰亚胺银（15.5 mg, 0.04 mmol）、特戊酸钾（5.6 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得棕色固体，收率58%。1h nmr (400 mhz, chloroform
‑
d) δ 8.24 (s, 1h), 8.14 (s, 1h), 7.97 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.91 (t, j = 6.8 hz, 2h), 7.55
ꢀ–ꢀ
7.42 (m, 2h), 6.99 (d, j = 6.1 hz, 1h), 5.45 (s, 1h), 1.65 (s, 9h); 13
c nmr (100 mhz, chloroform
‑
d) δ 154.5, 139.5, 133.7, 133.6, 131.3, 128.7, 127.5, 126.9, 125.3, 124.9, 120.8, 118.8, 109.6, 52.0, 29.1. hrms (esi): m/z 计算值c
14
h
18
n2h
:251.1543, 实测值: 251.1545。
[0019]
实施实例6：化合物6的合成在洁净的反应器中依次加入n
‑
异丙基苯甲脒（32.4 mg, 0.2 mmol）、碳酸亚乙烯酯（34.4 mg, 0.4 mmol）、二乙酸（五甲基环戊二烯基）合铑（iii）二聚体（6.6 mg, 0.01 mmol）、三氟甲烷磺酸银（10.3 mg, 0.04 mmol）、特戊酸钾（5.6 mg, 0.04 mmol）和甲苯(1.5 ml)，放入100 ℃油浴锅里在氩气环境下搅拌24 h。反应结束后，收集反应液，减压除
(esi):m/z计算值c
16
h
14
n2h
:235.1230,实测值:235.1231。
[0022]
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11460.
再多了解一些
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