一种医用可降解高分子材料微球高效喷射方法及装置与流程

1.本发明涉及生物制造与静电喷射技术领域，具体涉及一种医用可降解高分子材料微球高效喷射方法及装置。


背景技术：

2.可降解高分子材料微球是由生物可降解或可再吸收的高分子聚合物制成的球体，其直径通常在微米或纳米范围内。可降解高分子材料微球可以包覆小分子药物、生物活性大分子(如蛋白质、酶、dna)甚至活细胞等，在药物递送、基因工程和组织工程等领域具有广泛的应用价值。
3.当前可降解高分子材料微球的制备方法有乳化法、喷雾干燥法、微流控法、加热分散法和静电喷射法；其中，静电喷射法具有工艺简单、材料普适性好、制备的微球纯度高等优势，而被广泛用于纯粉末微球和核壳结构微球的制造。然而市面上现有的单喷头静电喷射制备微球的产率低，难以满足大规模应用的要求。
4.目前基于多喷头的静电喷射系统存在以下缺点：
5.现有的多喷头排布方案没有系统性地研究喷头排布密度最大化的问题，存在空间利用率不高的局限；
6.现有的多喷头排布方案多采用线性排布、矩形阵列、六边形阵列等方式，其中心喷头电场强度低，外围喷头电场强度高，存在内外喷头电场强度差异大导致内外喷头喷射状态不同进而引起微球形貌和尺寸偏差大的问题；
7.现有多喷头静电喷射多采用注射泵及多分支流道进行供液，制造与装配误差容易导致各喷头之间流速不均，导致制备的微球形貌与尺寸差异大；
8.目前市面上缺乏针对静电喷射微球的自动化分离收集装置，人工收集会增加引入杂质、污染的风险。


技术实现要素：

9.为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供了一种医用可降解高分子材料微球高效喷射方法及装置，解决了阵列针头在加高压时不同区域的针尖电场强度差异大的难题，以及喷射液滴范围大难以收集的问题，不仅能够实现医用可降解高分子材料微球的高效制备，还能实现微球自动化的分离、干燥与收集，极大的拓展了该技术应用能力。
10.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
11.一种医用可降解高分子材料微球高效喷射装置，包括工作平台1，工作平台1内设有一对防尘电机4，在防尘电机4的滑台3上安装阵列式多喷头2；阵列式多喷头2正下方布置有环状电极6，环状电极6通过环状电极支架5、环状电极升降导轨29固定在工作平台1上；环状电极6的正下方设有收集器9；阵列式多喷头2、环状电极6、收集器9分别与高压静电发生器26的通道一、通道二、接地端相连；收集器9下方出口处安装电磁直通阀10和扁嘴喷头11，扁嘴喷头11下方贴近不锈钢过滤网带12，不锈钢过滤网带12由步进电机17驱动；不锈钢过
滤网带12下方设有收集液回收斗14，收集液回收斗14的出口与重力沉降池13的入口相连，重力沉降池13的出口与回流泵16入口相连，回流泵16出口接冲刷喷头7，冲刷喷头7设置在收集器9边缘；
12.在扁嘴喷头11的一侧安装加热腔15，不锈钢过滤网带12穿过加热腔15，加热腔15的一端紧贴拂粉辊20，拂粉辊20和不锈钢过滤网带12配合，拂粉辊20紧贴收集导管21入口，收集导管21出口与旋风分离器25的入口相连，旋风分离器25通过分离器支架23上固定在工作平台1内，旋风分离器25排烟口与引风机相连，旋风分离器25的出料口与集粉罐22相连，集粉罐22放置在工作平台1内；拂粉辊20和驱动电机18连接；
13.工作平台1的外壳上安装ffu风机过滤机组30与出风口高效过滤器24，ffu风机过滤机组30、防尘电机4、高压静电发生器26、气压控制器27、步进电机17、回流泵16均与工控机相连。
14.所述的阵列式多喷头2包括针筒201，针筒201安装在针筒保持架202上，针筒保持架202下方两侧通过多喷头支架203固定在工作平台1上；针筒201的下部连接在可调节层间针筒高度差的针筒托架204上，针筒托架204和针筒保持架202之间通过承重螺栓206连接，承重螺栓206外侧套有限位套207；针筒201底部连接有不锈钢喷头205。
15.所述的不锈钢喷头205按同心圆周阵列层级排布，沿中心不锈钢喷头205到任意不锈钢喷头205连线对称；根据不锈钢喷头205密度最大化原理，得到每层不锈钢喷头205排布数量。
16.所述的可调节层间针筒高度差的针筒托架204包括多层针筒托板，以及用于调节相邻层针筒托板之间高度差的调节螺栓；阵列式多喷头2中不锈钢喷头205针尖处距接收器的距离调整到10
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50cm，调节各层调节螺栓，使施加同一高压下各层级不锈钢喷头205针尖处电场强度保持一致，以达到各层级不锈钢喷头205协同稳定喷射的作用。
17.所述的环形电极6相对于收集器9的可调范围为0
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50cm，选用铜电极、铝电极、钢电极、复合导电材料任意一种或几种材料，其内径范围随阵列式多喷头2最外层尺寸变化，上接电压随阵列式多喷头2喷射电压变化，以约束阵列式多喷头2喷射出的微球的散布范围。
18.采用精密注射泵、回吸式电动螺杆装置、含有精密挤出装置的料筒或采用气泵
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气压控制器
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分气排
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料筒的气压供液装置为阵列式多喷头2供料。
19.所述的收集器9整体外形呈漏斗状，内盛有收集液用于对高速飞射而下的微球进行缓冲，收集器9上端开口直径随微球散布范围变化，收集器9下端开口为标准的管螺纹接口，收集液在电磁直通阀10开启时能裹挟着微球自动从下端开口流出。
20.所述的加热腔15由铝合金制成，由温控加热器控制加热腔15温度保持恒定，温度调节范围为25
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210摄氏度。
21.所述的高压静电发生器26可调电压幅值为0
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50kv。
22.利用一种医用可降解高分子材料微球高效喷射方法及装置的方法，包括以下步骤：
23.1)配置用于静电喷射的可降解聚合物溶液；
24.2)将可降解聚合物溶液分装至阵列式多喷头2的各个针筒201中；
25.3)运行ffu风机过滤机组30，运行防尘步进电机4，调节阵列式多喷头2距收集器9的高度，调节环形电极6距收集器9的高度，根据需求调节施加在阵列式多喷头2上的电压，
施加在环形电极6上的电压，实现不锈钢喷头205协同稳定喷射与微球的可控沉积；
26.4)运行控制程序，控制电磁二通阀10将收集器9中的可降解聚合物微球经扁嘴喷头11送到下方的不锈钢滤网12上，收集液经过滤后流经收集液回收斗14进入重力沉降池13中，实现可降解聚合物微球与收集液的自动化分离；控制回流泵16使收集液由回流泵16加压输送到冲刷喷头7处，冲刷收集器9的底部，防止可降解聚合物微球相互粘连；控制步进电机17使不锈钢滤网12带动可降解聚合物微球匀速经过加热腔15，将可降解聚合物微球表面残余的收集液蒸发，实现可降解聚合物微球自动化干燥；控制拂粉辊20将不锈钢滤网12上完全干燥的可降解聚合物微球刷下，由旋风分离器25将可降解聚合物微球收集到集粉罐22中，实现可降解聚合物微球的自动化收集。
27.所述的可降解聚合物溶液为水凝类前驱体溶液，或聚酯类聚合物溶于易蒸发、无残留的有机溶剂中，溶液浓度范围在0.5
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20w/v％之间可调；水凝类前驱体为聚乙烯醇共聚物、胶原、明胶、海藻酸钠或光固化水凝胶；聚酯类聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚丙烯或聚乳酸
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羟基乙酸共聚物，有机溶剂为乙酸、二氯甲烷或六氟异丙醇。
28.根据可降解聚合物材料的属性，确定可降解聚合物微球固化的方式；当可降解聚合物溶液为水凝类前驱体溶液时，根据交联方法的不同，通过控制工作空间的温度或在收集液中加入引发交联的离子或通过加入光引发剂
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安装光固化模块的方法将水凝胶类前驱体溶液固化得到水凝胶类前驱体微球；当可降解聚合物溶液为聚酯类聚合物溶液时，通过吹入新风或施加负压或升高温度的方法加快溶剂的蒸发，得到固态的聚酯类聚合物微球。
29.当可降解聚合物微球为水凝胶类前驱体微球时，运行控制程序，控制电磁二通阀10开度或周期性通断，利用重力、振动、泵送或冲刷及收集液搬运作用，将收集器9中的收集液和水凝胶类前驱体微球直接输送到重力沉降池13中实现水凝胶类前驱体微球的自动化收集。
30.当可降解聚合物微球为聚酯类聚合物微球时，运行控制程序，控制电磁二通阀10开度或周期性通断，利用重力、振动、泵送或冲刷及收集液搬运作用，将收集器9中的收集液和聚酯类聚合物微球送到下方的不锈钢滤网12上，收集液经过滤后进入重力沉降池13中，聚酯类聚合物微球保留在不锈钢滤网12上，实现聚酯类聚合物微球与收集液的自动化分离；控制回流泵16周期性工作，收集液由回流泵16加压输送回流到收集器9中，收集液冲刷收集器9的底部，防止聚酯类聚合物微球相互粘连；控制步进电机17带动不锈钢滤网12匀速转动，带动聚酯类聚合物微球匀速经过加热腔15，聚酯类聚合物微球表面残余的收集液得到彻底去除，实现可降解聚合物微球自动化干燥；控制拂粉辊的驱动电机18匀速转动，将不锈钢滤网12上完全干燥的聚酯类聚合物微球刷下，由旋风分离器25将可降解聚合物微球收集到集粉罐22中，实现聚酯类聚合物微球的自动化收集。
31.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
32.1)本发明装置不锈钢喷头205密度最大化，实现了多喷头排布效率最大化。
33.2)本发明装置阵列式多喷头采用可调节层间针筒高度差的针筒托架204，代替传统单一高度的多喷头排布，实现了在同一个电压下多个不锈钢喷头205针尖处电场强度基本一致。
34.3)本发明采用气压供液代替传统注射泵供液，有效控制各个不锈钢喷头205的流速基本一致，实现了多个不锈钢喷头205同时协同稳定喷射。
35.4)本发明装置实现了可降解聚合物微球自动化分离、干燥与收集，同时保证医用可降解聚合物微球的制备
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分离
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干燥
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收集全过程处于洁净环境；对医用可降解聚合物微球在生物制造与生物医疗领域的大规模应用具有非常重要的意义。
附图说明
36.图1本发明装置的结构示意图。
37.图2本发明实施例阵列式多喷头的仰视图。
38.图3本发明实施例阵列式多喷头的正视图。
39.图4本发明实施例阵列式针筒托架结构示意图。
40.图5本发明实施例阵列式多喷头与传统阵列式多喷头电场强度有限元分析结果对比。
41.图6本发明实施例应用环形电极对可降解聚合物微球进行电场束缚的有限元分析结果。
42.图7本发明实施例制备的可降解聚合物微球显微镜图。
具体实施方式
43.以下结合实施例和附图对本发明作进一步的详细描述，应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
44.需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制本发明。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。在不冲突的情况下，本实施例及实施例中的特征可以相互组合。
45.如图1所示，一种医用可降解高分子材料微球高效喷射装置，包括工作平台1，工作平台1内设有一对防尘电机4，在防尘电机4的滑台3上安装阵列式多喷头2，阵列式多喷头2能够依托防尘电机4上下移动；阵列式多喷头2通过气管依次与分气排28、气压控制器27连接，分气排28、气压控制器27固定在工作平台1上；阵列式多喷头2正下方布置有环状电极6，环状电极6通过环状电极支架5安装在环状电极升降导轨29上，环状电极升降导轨29固定在工作平台1上，环状电极6能够上下调整高度；环状电极6的正下方设有收集器9，收集器9固定在工作平台1内；阵列式多喷头2、环状电极6、收集器9分别与高压静电发生器26的通道一、通道二、接地端相连；收集器9下方出口处安装电磁直通阀10和扁嘴喷头11，扁嘴喷头11下方贴近不锈钢过滤网带12，不锈钢过滤网带12随皮带轮上的同步带同步运动，皮带轮和步进电机17连接；不锈钢过滤网带12下方设有收集液回收斗14，收集液回收斗14的出口与重力沉降池13的入口相连，重力沉降池13的出口与回流泵16入口相连，回流泵16出口接冲刷喷头7，冲刷喷头7设置在收集器9边缘；
46.在扁嘴喷头11的左侧安装加热腔15，不锈钢过滤网带12穿过加热腔15，加热腔15的左端紧贴拂粉辊20，拂粉辊20通过过滤网安装板19固定在工作平台1上，拂粉辊20和不锈钢过滤网带12配合，拂粉辊20左侧紧贴收集导管21入口，收集导管21出口与旋风分离器25
的入口相连，旋风分离器25通过分离器支架23上固定在工作平台1内，旋风分离器25排烟口与引风机相连，旋风分离器25的出料口与集粉罐22相连，集粉罐22放置在工作平台1内；拂粉辊20和驱动电机18连接；
47.工作平台1的外壳上安装ffu风机过滤机组30与出风口高效过滤器24，ffu风机过滤机组30、防尘电机4、高压静电发生器26、气压控制器27、步进电机17、回流泵16均与工控机相连。
48.参照图2和图3，所述的阵列式多喷头2包括针筒201，针筒201安装在针筒保持架202上，针筒保持架202下方两侧通过绝缘垫片208、多喷头支架203固定在工作平台1上；针筒201的下部连接在可调节层间针筒高度差的针筒托架204上，针筒托架204和针筒保持架202之间通过承重螺栓206连接，承重螺栓206外侧套有限位套207；针筒201底部连接有不锈钢喷头205；
49.不锈钢喷头205按同心圆周阵列层级排布，沿中心不锈钢喷头205到任意不锈钢喷头205连线对称；本实施例中采用的不锈钢喷头205尺寸为32mm，任意不锈钢喷头205与相邻不锈钢喷头205之间最小间距l应＞32mm，即min{l1，l2，l3}≥32时，根据不锈钢喷头205密度(单位面积内不锈钢喷头205的数量：个/mm2)最大化原理，得到每层不锈钢喷头205排布数量为1
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24(以五层为例)，此时最外圈不锈钢喷头205的分布直径取整为245mm。
50.参照图4，所述的可调节层间针筒高度差的针筒托架204(以五层为例)包括一层针筒托板204
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1、二层针筒托板204
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2、三层针筒托板204
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3、四层针筒托板204
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4、五层针筒托板204
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5，以及用于调节四层针筒托板204
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4和五层针筒托板204
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5之间高度差的第一调节螺栓204
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6，用于调节三层针筒托板204
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3和四层针筒托板204
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4之间高度差的第二调节螺栓204
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7，用于调节二层针筒托板204
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2和三层针筒托板204
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3之间高度差的第三调节螺栓204
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8，用于调节一层针筒托板204
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1和二层针筒托板204
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2之间高度差的第四调节螺栓204
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9；阵列式多喷头2中最低不锈钢喷头205的针尖处距接收器的距离调整到20cm，调节各层调节螺栓，使施加同一高压下各层级不锈钢喷头205针尖处电场强度保持基本一致(如图5所示)，以达到各层级不锈钢喷头205协同稳定喷射的作用，而等高的传统喷头排布方式则表现出明显的外围电场强度大于内层电场强度的问题。
51.如图6所示，所述的环形电极6位于阵列式多喷头2的正下方，相对于收集器9的高度调整至20cm，环形电极6内径为30cm，选用铜电极、铝电极、钢电极、复合导电材料任意一种或几种材料；上接电压随多喷头喷射电27kv，和不加环形电极6相比，环形电极6的存在将粉末散步范围从1.07e5 mm2显著降低到8.5e4 mm2,以约束阵列式多喷头2喷射出的微球的散布范围，减少原材料浪费。
52.采用精密注射泵、回吸式电动螺杆装置、含有精密挤出装置的料筒或采用气泵
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气压控制器
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分气排
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料筒的气压供液装置为阵列式多喷头2供料，优先选用气压供液装置以避免注射泵分液式难以避免的不均匀的难题，实现喷射液量均匀。
53.所述的收集器9位于阵列式多喷头2与环形电极6的正下方，整体外形呈漏斗状，内盛有一定液量的收集液用于对高速飞射而下的微球进行缓冲，收集器9上端开口直径随微球散布范围变化，收集器9下端开口为标准的管螺纹接口1/2英寸英制螺纹，管口内径取18mm，收集器9锥度为10:1，收集液在电磁直通阀10开启时能裹挟着微球自动从下端开口流出。
54.所述的加热腔15由导热性能较好的铝合金制成，由温控加热器控制加热腔15温度保持恒定，本实施例为制备聚己内酯微球(熔点60摄氏度)，故温度调节至40摄氏度，防止微球熔化或变形，不锈钢滤网12从加热腔15中穿过，微球中残余的收集液蒸发，得到干燥的微球。
55.所述的高压静电发生器26可调电压幅值为0
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50kv。
56.利用一种医用可降解高分子材料微球高效喷射装置的方法，通过高压静电驱动的可降解聚合物溶液在阵列式多喷头处形成泰勒锥喷射，喷射而出的带电液滴受到的静电斥力大于表面张力，进而破碎成更小的带电微滴，包括以下步骤：
57.1)配置可降解聚合物溶液，可降解聚合物溶液为浓度8w/v％的可降解聚己内酯溶液，溶剂为二氯甲烷；
58.2)将可降解聚合物溶液分装至阵列式多喷头2的各个针筒201中；
59.3)运行ffu风机过滤机组30，运行防尘步进电机4，调节阵列式多喷头2距收集器9的高度为20cm，调节环形电极6距收集器9的高度为20cm，根据需求调节施加在阵列式多喷头2上的电压为40kv，施加在环形电极6上的电压为28kv，实现55个不锈钢喷头205协同稳定喷射与可降解聚合物微球的可控沉积；
60.4)运行控制程序，控制电磁二通阀10每隔15秒钟开启15秒钟，利用重力和收集液搬运作用，将收集器9中的可降解聚合物微球经扁嘴喷头11送到下方的不锈钢滤网12上，收集液经过滤后流经收集液回收斗14进入重力沉降池13中，实现可降解聚合物微球与收集液的自动化分离；控制回流泵16每隔25秒钟工作5秒钟，收集液由回流泵16加压输送到冲刷喷头7处，高压的收集液冲刷收集器9的底部，防止可降解聚合物微球相互粘连；控制驱动皮带轮的步进电机17以10r/min匀速转动，不锈钢滤网12随同步带同步运动，带动可降解聚合物微球匀速经过加热腔15，控制加热腔15温度为50℃恒定，将可降解聚合物微球表面残余的收集液蒸发，实现可降解聚合物微球自动化干燥；控制拂粉辊20的驱动电机18以120r/min的速度匀速转动，将不锈钢滤网12上完全干燥的可降解聚合物微球刷下，由旋风分离器25将可降解聚合物微球收集到集粉罐22中，实现可降解聚合物微球的自动化收集，可降解聚合物微球参照图7。