一种改善高原高尿酸血症的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种改善高原高尿酸血症的药物组合物及其制备方法，属于生物化学医药技术领域与食品保健领域。


背景技术：

2.高尿酸血症(hua)是一种非传染性疾病，严重可威胁人类健康，近年高尿酸血症患病率逐步增加，且男性患病率远高于女生。高尿酸血症是由于尿酸排泄减少和/或尿酸生成增多，最终导致血清尿酸水平升高，发生高尿酸血症和相关代谢综合征，如痛风、肾病、心血管疾病等相关发病率随着血尿酸的升高而升高，现代医学认为高原尿酸血症的发生受地域、民族、年龄、饮食习惯等诸多因素有关，但是病因及发病机制尚不清楚。目前研究发现，血清尿酸水平与胰岛素抵抗显著相关，与体重指数、腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与高度质蛋白胆固醇呈负相关，但在高原发生的高尿酸血症却与上述的临床其他指标并无明显关联性，而是随着海拔的增高，高尿酸血症发病率显著升高，而且高原男性的高尿酸发病率显著高于女性群体。
3.高原缺氧环境下，高尿酸血症的发生绝大部分是尿酸排泄障碍引起的，因为人体尿酸在肾脏的排泄约占总排泄量的2/3，另外1/3经肠道排出体外，肾脏排泄减少可能原因包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、尿酸盐结晶沉积等，所以如何重启肾脏的排泄通路是改善高原高尿酸血症的主要方法。中医观点认为高尿酸血症属于中医“痛风”、“风痹”、“历节”等病的前期阶段，但是目前临床上应用于改善高原高尿酸血症往往是单一的用于治疗普通的降尿酸西药成分，没有针对高原环境下机体抗氧化能力与尿酸代谢能力间的性别差异，治疗方法也只是单纯通过促进尿酸排泄或抑制尿酸生成，往往增加肝肾功能损伤，并没有系统地从地理环境与神经
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性激素
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内分泌轴下的角度来分析高原高尿酸血症的成因与干预路径。
4.所以提供一种主要针对高原高尿酸血症的药物组合物对于高原高尿酸血症治疗具有重要的意义。


技术实现要素：

5.为了解决上述技术问题，针对高原高尿酸血症患者的症状，本发明将鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精氨酸、雄蚕蛾肽和谷氨酰胺作为药物组合物的主要成分，有效解决了高海拔暴露人群发生的胃功能紊乱、肾功能损伤的问题，可以达到有效改善高原高尿酸血症的目的。
6.为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
7.本发明提供了一种组合物，原料按质量百分比，包括以下组分：0.1％
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10％的鹅肌肽、0.1％
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10％的牛磺酸、1％
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30％的黑枸杞肽、1％
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20％的生麦芽提取物、1％
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10％的佛手提取物、0.1％
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5％的精氨酸、1％
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30％的雄蚕蛾肽、0.1％
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10％的谷氨酰胺，余量为辅料成分。
8.进一步地，原料按质量百分比，包括以下组分：3％
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8％的鹅肌肽、0.1％
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5％的牛磺酸、15％
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30％的黑枸杞肽、10％
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20％的生麦芽提取物、5％
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10％的佛手提取物、1％
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4％的精氨酸、15％
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30％的雄蚕蛾肽、2％
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5％的谷氨酰胺，余量为辅料成分。
9.进一步地，原料按质量百分比，包括以下组分：5％的鹅肌肽、1％的牛磺酸、20％的黑枸杞肽、15％的生麦芽提取物、6％的佛手提取物、2％的精氨酸、20％的雄蚕蛾肽、3％的谷氨酰胺，余量为辅料成分。
10.进一步地，所述辅料成分包括矫味剂和增稠剂中的至少一种。
11.进一步地，所述矫味剂包括甜菊苷、罗汉果苷、木糖醇、阿斯巴坦、柠檬酸、草莓香精、菠萝香精、甜橙香精和水蜜桃香精中的一种或多种，均选自食品可接受的辅料，尤其是国家规定可用于食品的添加剂。
12.进一步地，所述矫味剂优选木糖醇、甜菊苷和甜橙香精中的一种或多种。
13.进一步地，所述增稠剂包括果胶、瓜尔豆胶、卡拉胶、抗性淀粉、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸盐和槐豆胶中的一种或多种，增稠剂具有稳定、乳化或悬浊状态作用，能形成凝胶或提高食品粘度。
14.进一步地，所述增稠剂优选抗性淀粉、阿拉伯胶、果胶中的至少一种，抗性淀粉、阿拉伯胶、果胶的质量比为3
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30mg：10
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50mg：50
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500mg。
15.本发明还提供了一种所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：
16.按所述质量百分比称取鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料，将各物料分别粉碎并过100目筛，将各粉碎后的物料混合均匀，在搅状态下向该混合物料中喷入水，造粒即得组合物。
17.进一步地，所述组合物的剂型包括片剂和颗粒剂。
18.本发明还提供了上述的组合物在制备改善高原高尿酸血症和免疫提升药物中的应用。
19.本发明还提供了上述的组合物在保健食品或者饮品中的应用。
20.随着海拔的升高，包括急进高原或者常驻在不同海拔地区的人群，血尿素、肌酐、尿酸以及malb水平均有所升高，所以高海拔对人群的肾功能会造成较大的影响，高原缺氧是导致肾功能改变的重要因素，缺氧6小时即可引起肾小管间质细胞增殖，骨桥蛋白表达，巨噬细胞渗入，从而导致肾脏皮质以及外髓的炎性反应增生，同时高海拔暴露人群易发生腹泻、腹痛、食欲减退等胃功能紊乱，所以在降尿酸思路上，应该从补肾健脾益肠角度进行综合调理，而不是单纯以降尿酸药物降低尿酸的生成。
21.本发明药物组合物中各组分的作用机制如下：
22.鹅肌肽(98％纯度)：
23.来自于深海金枪鱼的成分，具有平衡尿酸和抗疲劳的作用：a.抑制尿酸过度生成：鹅肽肌可以增加hprt(次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶)的数量，让嘌呤在分解后成尿酸之前，再次回到嘌呤状态，达到抑制尿酸过度生成的效果；b.帮助尿酸排出体外，降低尿酸值：鹅肌肽可以增加代谢乳酸的ldh(乳酸脱氢酵素)数量，透过促进体内乳酸的代谢，减小对肾小管排泄尿酸的竞争性抑制作用，达到将尿酸排出体外的效果；c.也适合训练后的体能恢复。
24.牛磺酸(99％纯度)：
25.有利于改善心脏机能，抗疲劳，保肝，减轻肝脏因缺氧后的肝功能异常，胆红素水
平异常，降低中风的发病率，降血脂，降低恶心、呕吐等消化道症状，改变肌肉的新城代谢，降低促炎机制的炎症。
26.黑枸杞肽(98％纯度)：
27.黑枸杞，茄科，枸杞属，主要分布在青海、新疆、宁夏等地。有助于改善睡眠，更好地适应高原缺氧引起的睡眠障碍，美容养颜，富含花青素，具有显著的抗氧化、预防皮肤衰老保护视力，使得更好的适应高海拔的紫外暴露和眼睛干涩，眼压偏高。改善循环，减轻疼痛、浮肿、夜间痉挛等症状。抗疲劳、保肝、保护心血管功能。
28.生麦芽提取物(乙醇与水按照质量比30：1提取得到)：
29.健胃消食，提高因高原缺氧引起的纳差，胃胀。疏肝解郁，可用于治疗肝气郁滞或肝胃不和,胸胁、脘腹疼痛，可改善高原缺氧引起的肝功能异常及肝胃不合。另外具有抗菌作用,麦芽提取物中所含的大麦碱类a和b对菌类活性有一定的抑制作用，减轻因缺氧引起的肠粘膜通透性增加，进而改善免疫力，纠正消化不良，食欲不振。
30.佛手提取物(乙醇与水按照质量比30：1提取得到)：
31.促进消化液的分泌，提高食欲，缓解因高原缺氧引起的胃胀、腹胀和食欲减退。对心血管能增加冠脉血流量，提高耐缺氧能力，降低血压，减缓心率。对呼吸系统具有一定的祛痰和抗过敏活性。有助于睡眠，镇静和抗焦虑作用，另外具有抗炎，对流感病毒、小疱性口炎病毒有抗病毒活性，可预防冻伤与止血的作用，更能适应高原缺氧后的机体炎症反应。
32.精氨酸(99％纯度)：
33.改善男性性功能,扩张全身血管,促进血液循环和呼吸系统的畅通,预防心脑血管疾病和肺部疾病，并具有一定的补肾作用。恢复体力，降低心脏负荷，降低心绞痛的发生率。
34.雄蚕蛾肽(98％纯度)：
35.补阴壮阳，增强免疫力，延缓衰老，调节血糖，预防心血管疾病，干山前列腺炎，解毒消肿，补充丰富的维生素，如硫胺素、核黄素、视黄醇、维生素e，维生素c，前列腺素，蚕蛾素等，能够在高原缺氧环境下，提高肾功能的代谢，有助于尿酸的排泄。
36.谷氨酰胺(99％纯度)：
37.有效增肌，提高缺氧耐力，保护肠道黏膜屏障(胃肠道管腔细胞的基本能量来源)，作为免疫系统的重要燃料，可增强免疫系统的功能，改善脑机能，保肝排毒，阻止高原缺氧后的体重降低和肌肉蛋白的分解。
38.综上所述，本发明的药物组合物能够围绕高原特殊环境下，尿酸异常代谢以及肾功能低下引起的机体代谢性累积性疾病，具有更好的系统性提高高原适应的能力，包括降尿酸、抗疲劳、改善肝胃不和、提高胃肠免疫力，纠正尿酸异常等代谢性疾病，适应高海拔作训与体能锻炼。
具体实施方式
39.现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
40.应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中
间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
41.除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
42.在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
43.关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
44.本发明所用鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、精氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料等食品及其添加剂均购自阿里巴巴电商平台，均提供产品的coa号和msds号，生麦芽提取物、佛手提取物均是按照乙醇与原料的质量比为30:1进行醇提得到的。
45.以下通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
46.高原高尿酸血症药物组合物的制备
47.实施例1
48.称取5g的鹅肌肽、1g的牛磺酸、20g的黑枸杞肽、15g的生麦芽提取物、6g的佛手提取物、2g的精氨酸、20g的雄蚕蛾肽、3g的谷氨酰胺以及28g辅料成分(其中增稠剂包含抗性淀粉8g、阿拉伯胶10g、果胶2g；矫味剂包括甜菊苷1g、木糖醇1.5g、阿斯巴甜1g、甘露醇3.5g、甜橙香精2g)备用，将上述原料按照以下方法制备：
49.按所述质量百分比称取鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料，将各物料分别粉碎并过100目筛，将各粉碎后的物料混合均匀，在搅状态下向该混合物料中喷入水，造粒即得片剂药物组合物。
50.实施例2
51.称取10g的鹅肌肽、5g的牛磺酸、15g的黑枸杞肽、15g的生麦芽提取物、5g的佛手提取物、1.5g的精氨酸、25g的雄蚕蛾肽、5g的谷氨酰胺以及44.5g辅料成分(其中增稠剂包含抗性淀粉15g、阿拉伯胶15g、果胶3g；矫味剂包括甜菊苷1g、木糖醇1.5g、阿斯巴甜2g、甘露醇4g、甜橙香精3g)备用，将上述原料按照以下方法制备：
52.按所述质量百分比称取鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料，将各物料分别粉碎并过100目筛，将各粉碎后的物料混合均匀，在搅状态下向该混合物料中喷入水，造粒即得颗粒剂药物组合物。
53.实施例3
54.称取0.5g的鹅肌肽、0.2g的牛磺酸、18g的黑枸杞肽、12g的生麦芽提取物、8g的佛手提取物、4g的精氨酸、20g的雄蚕蛾肽、2g的谷氨酰胺以及35.3g辅料成分(其中增稠剂包含抗性淀粉6g、阿拉伯胶12g、果胶5g；矫味剂包括甜菊苷1g、木糖醇2.3g、阿斯巴甜2g、甘露醇6g、甜橙香精1g)备用，将上述原料按照以下方法制备：
55.按所述质量百分比称取鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精
氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料，将各物料分别粉碎并过100目筛，将各粉碎后的物料混合均匀，在搅状态下向该混合物料中喷入水，造粒即得片剂药物组合物。
56.实施例4
57.称取4g的鹅肌肽、4g的牛磺酸、25g的黑枸杞肽、20g的生麦芽提取物、5g的佛手提取物、4g的精氨酸、15g的雄蚕蛾肽、5g的谷氨酰胺以及18g辅料成分(其中增稠剂包含抗性淀粉4g、阿拉伯胶6g、果胶3g；矫味剂包括甜菊苷1g、木糖醇1g、阿斯巴甜1g、甘露醇1g、甜橙香精1g)备用，将上述原料按照以下方法制备：
58.按所述质量百分比称取鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料，将各物料分别粉碎并过100目筛，将各粉碎后的物料混合均匀，在搅状态下向该混合物料中喷入水，造粒即得片剂药物组合物。
59.实施例5
60.称取3g的鹅肌肽、0.5g的牛磺酸、30g的黑枸杞肽、10g的生麦芽提取物、10g的佛手提取物、1g的精氨酸、15g的雄蚕蛾肽、2g的谷氨酰胺以及28.5g辅料成分(其中增稠剂包含抗性淀粉7g、阿拉伯胶10g、果胶3g、矫味剂包括甜菊苷1g、木糖醇2.5g、阿斯巴甜1g、甘露醇2g、甜橙香精2g)备用，将上述原料按照以下方法制备：
61.按所述质量百分比称取鹅肌肽、牛磺酸、黑枸杞肽、生麦芽提取物、佛手提取物、精氨酸、雄蚕蛾肽、谷氨酰胺及辅料，将各物料分别粉碎并过100目筛，将各粉碎后的物料混合均匀，在搅状态下向该混合物料中喷入水，造粒即得颗粒剂药物组合物。动物实验
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降血尿酸水平测试
62.低氧小鼠模型：选用6周龄的雄性balb/c小鼠16只，体质量(20.0
±
2.0)g，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司，其实验动物生产许可证：北京百善scxk(京)2016
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0006，实验动物使用许可证：北京syxk(京)2017
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0033。尿酸干预评估(低压氧舱，模拟海拔6000米)连续暴露7天，每天降舱3000米干预灌胃。
63.常氧小鼠模型：清洁级balb/c小鼠16只，体质量(20.0
±
2.0)g，雄性，由北京军事医学科学院药物安全性评价中心提供，许可证号scxk(京)2018
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003。小鼠于屏障环境动物室内标准条件下饲养，小鼠适应环境1周后开始试验。
64.将低氧模型下的小鼠随机分为2组，每组8只，常氧模型下的小鼠随时分为2组，每组8只，将各组小鼠置于高原环境模拟舱内持续低压氧舱(模拟6000米海拔暴露6天，以40m/s的速度分别急速升至相当于6000m海拔高度，气压稳定在(354
±
3)mmhg，并不间断的以5.5l/min的速度注入新鲜空气，中间灌药降舱到3000米处理完动物后升舱。实验组小鼠灌胃给予本发明实施例1制备的药物组合物，对照组给与生理盐水，每天1次，给药体积均为200ul，连续7d，于进舱前眼眦静脉采血200ul，用痕量法检测血尿酸，实验组与对照组处理前后血尿酸变化见表1，常氧组中两组小鼠从常氧进入低氧状态一周前后血常规变化见表2。
65.表1不同组别处理前后的血尿酸(sua)变化
66.67.表2常氧组中两组小鼠从常氧进入低氧状态一周前后血常规变化
[0068][0069][0070]
由表1可以看到，经本发明实施例1制备的药物组合物的干预，可以在显著缺氧的状态下降低小鼠的血尿酸水平；表2结果显示，当长期暴露于低氧环境下，均可升高血红蛋白含量，增加红细胞数。但比较两组干预后，发现实验组能稳定白细胞数量(p<0.001)，提示具有免疫保护和体力维持的作用，对照组小鼠萎靡不振，实验组小鼠活动度良好。实验组红细胞的携氧能力较对照组显著增加，在低氧状态下实验组的血小板数量也明显高于对照组(p<0.001)。
[0071]
实施例3高原官兵治疗案例(由于本发明的组合物均为对身体有益的天然提取物，且经过动物实验发现并无任何毒性，因此对人体不会造成伤害，其类似于保健品，本次志愿者使用高原官兵是经过自愿报名后选拔的)
[0072]
从海拔4500米、驻训3个月的驻训官兵中随机选取60人，将其随机分为2组，每组30人，其中一组服用本发明实施例1制备得到的药物组合物，每天2次，早晚各20g，各组均用指尖血进行血尿酸采集检测，检测结果见表3，其中
*
p<0.05，并在药物干预6周后在参加驻训早操后测量两组心率变化，见表4。
[0073]
表3各组尿酸值变化
[0074]
[0075][0076]
由表3可知，随着药物干预时间的延长，干预组尿酸水平较不干预组得到明显改善，尿酸相关的通风症状人群也显著减少。
[0077]
表4心率变化
[0078][0079]
由表4可知，经过6周的药物干预，能使高原同等负荷跑操(海拔4500米，慢步跑1km)降尿酸组训练后运动后机能恢复较快，心率大为缓解，携氧能力增加，说明本发明制备得到的药物组合物可以有助于体能的快速补充。
[0080]
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。